Melia (Melia azedarach L. y Melia toosendan Sieb. et Zucc.): Una Referencia Integral
1. Identidad y Clasificación Botánica
Entre las plantas ampliamente utilizadas en la medicina tradicional se encuentra Melia azedarach, comúnmente conocida como melia, chinaberry o cinamomo. Melia azedarach L., una especie de la familia de la caoba (Meliaceae), se ha utilizado durante mucho tiempo como medicina popular para diversas enfermedades. El género Melia está estrechamente asociado con dos especies medicinales principales: Melia azedarach L. (chinaberry común, lila persa o Ku Lian Zi) y Melia toosendan Sieb. et Zucc. (chinaberry de Sichuan, o Chuan Lian Zi). Melia toosendan Sieb. et Zucc. es una variedad del chinaberry (Melia azedarach). En la literatura científica y de medicina tradicional contemporánea, el nombre "Melia" como suplemento o ingrediente herbal se refiere a preparaciones de una o ambas de estas especies estrechamente relacionadas, predominantemente su fruto, corteza, hojas, semillas o corteza de raíz.
1.1 Nombres Botánicos y Comunes Aceptados
- Nombres científicos: Melia azedarach L.; Melia toosendan Sieb. et Zucc.
- Familia: Meliaceae (la familia de la caoba)
- Nombres comunes (inglés): Chinaberry, Persian lilac, China tree, China berry tree, bitter chinaberry tree, Chinese neem tree, paradise tree, bead tree, white cedar
- Nombres chinos: Melia azedarach (Ku-lian) también se conoce como China tree, China berry tree, bitter China berry tree o Chinese neem tree.
- Nombres en MTC (Pinyin): Chuan Lian Zi (川楝子; fruto de M. toosendan); Ku Lian Zi (苦楝子; fruto de M. azedarach)
- Nombre ayurvédico: Maha Nimba (Melia azedarach), comúnmente conocida como lila persa, es un árbol medicinal importante descrito en los textos ayurvédicos.
- Otros nombres regionales: Azad derakht (persa/iraní), Ghoda Neem (Bangladés), Mahanimba (sánscrito)
1.2 Descripción Morfológica
Físicamente, es un árbol caducifolio de tamaño mediano que alcanza entre 7 y 12 metros de altura, con corteza de color gris-marrón y una copa extendida de hojas pinnadas finamente divididas. En primavera florece con flores fragantes de color lila en panículas sueltas. Sus frutos son drupas amarillentas (de 1 a 2 cm de diámetro), que maduran a finales del verano. Las flores se disponen en grandes panículas axilares y tienen una fragancia intensa similar a la lila. El fruto consiste en una vaina o drupa pequeña, de forma redonda a ovoide, de aproximadamente 1,5 cm de diámetro, inicialmente verde y lisa, que luego se vuelve de color amarillo pálido.
El chinaberry es originario de Persia, India y China, pero se ha establecido bien en todo el mundo y se ha naturalizado en las regiones templadas de América del Norte y en áreas costeras como Hawái y Bermudas. M. azedarach es originaria de África, Asia y el norte de Australia, y se emplea convencionalmente como agente antiparasitario y antifúngico con una importante actividad captadora de radicales libres.
1.3 Distinción Entre las Dos Especies Medicinales Principales
'Chuan Lian Zi' se refiere al fruto del árbol Chuan Lian (Melia toosendan Sieb. et Zucc.), mientras que 'Ku Lian Zi' es el fruto del árbol Chinaberry (Melia azedarach L.). Estas dos especies a veces se confunden o se usan indistintamente, pero difieren en composición fitoquímica y potencia. Las dos no son intercambiables: Ku Lian Zi tiene mayor toxicidad y un menor contenido de toosendanina (aproximadamente 0,48 mg/g frente a 0,84 mg/g para Chuan Lian Zi). Diferencias clave de identificación: Ku Lian Zi es más pequeño (1–2 cm de diámetro frente a 2–3,2 cm para Chuan Lian Zi), elíptico en lugar de esférico, con una superficie de color marrón rojizo o gris-marrón más arrugada.
1.4 Preparaciones Comunes y Formas de Dosificación
Las hojas, la corteza y el fruto se utilizan típicamente en formulaciones ayurvédicas tradicionales. En invierno, la gente recolecta los frutos maduros de Melia toosendan Sieb. et Zucc., elimina las impurezas, los seca, los tritura para usarlos directamente, o los corta en rebanadas gruesas o los tritura, los sofríe y los convierte en medicamentos herbales chinos. Se cosecha en invierno y se seca al sol. Generalmente se rompe antes de usarlo y se emplea en forma cruda o después de sofreírlo con salvado.
Las preparaciones reportadas en contextos tradicionales y de investigación incluyen:
- Fruto seco crudo, administrado vía oral
- Decocciones de corteza y corteza de raíz
- Extractos de hojas (acuosos, etanólicos, metanólicos, fracciones de acetato de etilo) utilizados en entornos de investigación
- Extractos de núcleo de semilla estudiados por sus actividades antimicrobianas y citotóxicas
- Cataplasmas tópicas de preparaciones de hojas o frutos
- Actualmente, se cosecha en invierno, se seca y se procesa en formas como rebanadas o polvos.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Tradición Ayurvédica (India)
Maha Nimba (Melia azedarach), comúnmente conocida como lila persa, es un árbol medicinal importante descrito en los textos ayurvédicos por sus potentes propiedades pacificadoras de Pitta-Kapha. Tradicionalmente se utiliza en el manejo de trastornos de la piel (Kushta), picazón (Kandu), heridas (Vrana), fiebre (Jwara) e infestaciones parasitarias. La corteza, las hojas, los frutos y las semillas poseen acciones desintoxicantes, lo que hace que la hierba sea eficaz en condiciones inflamatorias e infecciosas.
Melia azedarach se utiliza como medicina ayurvédica y unani en India y las naciones árabes, respectivamente, por sus propiedades antiinflamatorias, analgésicas, insecticidas, rodenticidas, antidiarreicas, desobstructivas, diuréticas, antidiabéticas, catárticas, eméticas, antirreumáticas y antihipertensivas. Melia azedarach Linn, también conocida como mahanimba, es un gran árbol de hoja perenne que se encuentra en toda India, utilizado por sus propiedades antihelmínticas, antilíticas, diuréticas, emenagogas, astringentes y estomáquicas.
2.2 Medicina Tradicional China (MTC)
Históricamente, ha sido un elemento básico desde los tiempos del Clásico de Materia Médica de Shennong (alrededor del año 200 a.C.), donde fue elogiado por tratar la fiebre, la locura y "tres bichos" (probablemente parásitos). En el marco de la MTC, es de sabor amargo y de naturaleza fría, además de ser ligeramente tóxica. Su función principal es promover la circulación del Qi. Además, puede ayudar a eliminar parásitos y tratar la tiña. Clínicamente, Chuan Lian Zi se utiliza para el estancamiento del Qi del Hígado o el ataque del Qi del Hígado al Estómago que causa dolor en el pecho/costillas, dolor de estómago, dolor y distensión abdominal.
Canales que ingresa según la clasificación de la MTC: Hígado, Estómago, Intestino Delgado, Vejiga. Es una de las pocas hierbas que mueven el Qi que es fría en lugar de cálida, lo que la hace especialmente adecuada para personas con dolor acompañado de signos de calor, como irritabilidad, sabor amargo en la boca o lengua enrojecida. Según los registros de la medicina tradicional china, ambos frutos (M. toosendan y M. azedarach) tienen efectos como expulsar lombrices, tratar el dolor abdominal y tratar la tiña de la cabeza.
Tradicionalmente, el Chuan Lian Zi producido en Sichuan se considera un material medicinal Daodi — un concepto de la MTC que indica el producto de mayor calidad proveniente de un origen geográfico específico e históricamente reconocido.
Una fórmula clásica de la MTC que incorpora Fructus Meliae Toosendan es Jinlingzi San (金铃子散), compuesta de partes iguales del fruto y Rhizoma Corydalis, tradicionalmente utilizada para aliviar el dolor asociado con el estancamiento del Qi y el calor.
2.3 Medicina Tradicional Iraní y del Medio Oriente
Melia azedarach L. es una planta medicinal importante que se utiliza para diversas afecciones en la medicina tradicional iraní. Melia azedarach L. (Meliaceae), comúnmente conocida como lila persa o chinaberry, ha sido reconocida durante mucho tiempo en Irán como una planta medicinal con una variedad de efectos medicinales y se menciona en la literatura médica antigua como "Azad derakht".
2.4 Uso Popular Transcultural y Global
Con el tiempo, los colonos europeos introdujeron Melia azedarach en las Américas y África; para el siglo XIX, los colonos estadounidenses la utilizaban en decocciones contra los parásitos intestinales, llamándola "chinaberry del sur". A finales del siglo XIX, surgieron dudas en los compendios herbales europeos sobre su seguridad debido a informes de toxicidad en el ganado; por ello, muchas tradiciones modernas prefieren los extractos de hojas para evitar los riesgos de las semillas. A pesar de esto, las comunidades rurales de Brasil y México continúan usando dosis controladas del fruto internamente para la disentería y tópicamente como cataplasmas en picaduras de insectos.
En la medicina tradicional china, Melia azedarach (Ku-lian) se utiliza vía oral y tópica como agente antiparasitario y antifúngico. Melia azedarach L. se ha utilizado ampliamente en prescripciones tradicionales chinas y ayurvédicas para controlar diversas infecciones.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
Se ha aislado una amplia gama de compuestos orgánicos de esta especie, como triterpenoides, limonoides, limonoides degradados, esteroides, lignanos, flavonoides y compuestos fenólicos. La fitoquímica de Melia está dominada por una clase estructuralmente compleja de tetranortriterpenoides conocidos como limonoides, responsables de la mayoría de sus actividades farmacológicas documentadas.
3.1 Limonoides
Los limonoides son la clase de compuestos farmacológicamente más significativa y minuciosamente estudiada del género Melia. Estos compuestos se pueden clasificar en dos categorías: el grupo de anillo intacto y el grupo de anillo-C-seco. Gracias al desarrollo de la tecnología de separación y análisis, se han aislado e identificado más de 200 limonoides de este género. Existe evidencia creciente de que los limonoides del género Melia poseen diversas actividades farmacológicas, especialmente efectos anticancerígenos, actividades insecticidas y efectos antibotulismo.
Los limonoides clave identificados a partir de Melia azedarach y Melia toosendan incluyen:
- Toosendanina (TSN): La toosendanina, como compuesto característico de la clase de las trichilinas, se ha confirmado como un componente bioactivo potencial en el ámbito antitumoral, insecticida y antibotulismo. Notablemente, la toosendanina solo puede aislarse de dos especies vegetales, M. toosendan y M. azedarach. El primer aislamiento e identificación de la toosendanina se remonta a 1975. En 1980, investigadores chinos corrigieron su estructura química debido a la aparición de dos tautómeros hallados mediante cromatografía en papel y el método de placa de gel de sílice.
- Meliatoxinas A1, A2, B1, B2: Los tetranortriterpenos como la meliatoxina A1, A2, B1 y B2 son los compuestos tóxicos más relevantes identificados en los frutos de esta planta.
- Meliacarpininas y derivados: El contenido fitoquímico de una fracción activa incluyó esteroides y saponina triterpénica, limonoide (toosendanina, meliarachina, salannina, salannal, 12-hidroxiamoorastatina, meliacarpinina y sus derivados) y flavonoides (glucósido de quercetina).
- Azedarachinas (A, B, C): Miembros de la clase de las trichilinas identificados tanto en hojas como en frutos, con propiedades antialimentarias e insecticidas documentadas.
- Limonoides adicionales: Chuan Lian Zi contiene toosendanal, 2-O-metilvolkensina, meliatoxina B1, trichilina H, toosendanina, meliasenina I–R, kulonato de metilo, kulinona, toosendansinas E–I, meliatoosenininas E–S, y otros.
3.2 Flavonoides y Ácidos Fenólicos
La investigación ha revelado la presencia de ácidos fenólicos y flavonoides como el ácido gálico, el ácido clorogénico, el ácido cafeico, el hiperósido, la isoquercetina, la quercetina y la isorhamnetina tanto en muestras de hojas argelinas como tunecinas, con una mayor abundancia de ácidos fenólicos en comparación con los flavonoides. Los flavonoles son abundantes en las hojas de M. azedarach y estos compuestos parecen ser responsables de muchos de los efectos medicinales explotados en los usos tradicionales.
Otros compuestos fenólicos identificados incluyen rutina, morina, homoeriodictiol, daidzeína, kaempferol, clematina, quercetina e isoquercitrina.
3.3 Triterpenoides
Se aisló un nuevo triterpenoide tirucalano, el 3-α-tigloilmelianol, junto con tres tirucalanos conocidos, a partir de la fracción soluble en diclorometano del extracto metanólico obtenido de los frutos de Melia azedarach. El 21-β-acetoximelianona, el 3-α-tigoilmelianol y el melianona fueron citotóxicos, mientras que el 21-β-acetoximelianona y el 3-α-tigloilmelianol mostraron un efecto antiproliferativo moderado adicional contra la línea celular de adenocarcinoma pulmonar humano A549.
3.4 Esteroides y Lignanos
Una revisión exhaustiva encontró 147 compuestos fenólicos de 17 géneros dentro de la familia Meliaceae. Los lignanos son la clase predominante de compuestos fenólicos, representando el 46,3% del total de aislados. Los esteroides identificados incluyen β-sitosterol, estigmasterol y daucosterol. Los presentes hallazgos mostraron la presencia de fitoquímicos como esteroides, alcaloides, fenoles, flavonoides, saponinas, taninos, antraquinonas y aminoácidos en extractos de M. azedarach.
3.5 Ácidos Grasos y Otros Metabolitos
Las hojas de M. azedarach son ricas en ácidos grasos importantes y oleamida. El déficit hídrico aumenta la capacidad captadora de radicales, el fenol total, los flavonoides y los conjuntos de catecol, y la acumulación de β-sitosterol, mio-inositol, ácido succínico, sacarosa, d-glucosa y derivados, y los ácidos grasos esteárico, α-linolénico, linoleico y palmítico.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Mecanismos Insecticidas y Antialimentarios
Se cree que la toosendanina y sus derivados se forman por la pérdida de cuatro carbonos de la cadena lateral del esqueleto de euphano (20R) o tirucalano (20S), que luego se ciclan para formar el anillo de 17β-furano. La toosendanina y sus derivados demuestran una alta actividad insecticida y son moléculas insecticidas importantes derivadas de plantas. Los compuestos principales objetivo, los limonoides (terpenos), tienen mayor solubilidad en disolventes polares y alcohol.
4.2 Mecanismos Anticancerígenos
La TSN (toosendanina) ejerce un efecto anticancerígeno a través de mecanismos que incluyen la inhibición de la proliferación, la inducción de la apoptosis, la supresión de la migración y la inhibición de la angiogénesis. Para dilucidar el mecanismo subyacente a los efectos anticancerígenos del extracto de hojas de M. azedarach (MLE, por sus siglas en inglés), se observaron células MKN1 tratadas con MLE mediante microscopio electrónico; el tratamiento con MLE indujo autofagia.
Las vías de señalización clave analizadas mediante transcriptómica celular muestran que la vía MAPK fue identificada como la vía central involucrada en la terapia mediada por isotoosendanina (ITSN) contra el carcinoma hepatocelular (CHC). Tras los hallazgos de que la fracción de acetato de etilo era la fracción citotóxica más activa contra las células T47D, los investigadores buscaron aislar los compuestos citotóxicos y dilucidar aún más sus mecanismos apoptóticos.
4.3 Mecanismos Antibacterianos
Se evaluó la eficacia antibacteriana y los mecanismos de acción contra microorganismos patógenos grampositivos y gramnegativos; los hallazgos revelaron la presencia de ácidos fenólicos y flavonoides como el ácido gálico, el ácido clorogénico, el ácido cafeico, el hiperósido, la isoquercetina, la quercetina y la isorhamnetina, con una mayor abundancia de ácidos fenólicos en comparación con los flavonoides. Se ha establecido que los ácidos fenólicos alteran las membranas celulares bacterianas e inhiben la biosíntesis de la pared celular.
4.4 Mecanismos Antidiabéticos
Se examinaron los efectos sobre la estimulación de la captación de glucosa por la línea celular cultivada C2C12, el efecto inhibitorio sobre la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) recombinante humana y la actividad hipoglucemiante de los extractos en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina (STZ). Esto probablemente se debe a su impacto estimulante en la producción de insulina, mejorando la expresión génica dependiente de la insulina, el perfil lipídico, el estrés oxidativo y los sistemas de defensa antioxidante.
4.5 Mecanismos Antiinflamatorios
Los limonoides de Melia toosendan han demostrado efectos inhibitorios sobre las vías de activación de macrófagos. Todos los nuevos compuestos tipo meliacarpinina se evaluaron por su actividad inhibitoria sobre macrófagos RAW 264.7 activados con LPS; los limonoides 2 y 3 mostraron efectos inhibitorios moderados con valores de IC50 de 21,3 ± 1,5 μM y 20,7 ± 2,3 μM, respectivamente.
4.6 Mecanismos Hepatotóxicos (Toosendanina)
Las gotas de lípidos disminuyeron significativamente, acompañadas de una disminución del transportador de ácidos grasos CD36 y de enzimas cruciales en la lipogénesis, incluyendo ACC y FAS, tras el tratamiento con TSN. Se sugirió que la TSN causó un trastorno del metabolismo lipídico en los hepatocitos. El metabolismo de la TSN puede producir metabolitos reactivos, que pueden interactuar con proteínas para inducir la formación de aductos de proteína-metabolitos reactivos de la TSN, causando así daño hepático. Varios estudios han explorado los posibles mecanismos subyacentes a la hepatotoxicidad inducida por la TSN, incluyendo el estrés oxidativo, la alteración autofágica y el metabolismo lipídico deteriorado.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Actividad Antimicrobiana
Nivel de evidencia: Solo preclínico (in vitro). No se identificaron ensayos controlados en humanos.
Los extractos metanólicos de hojas de M. azedarach estudiados exhiben un amplio espectro de actividades antibacterianas, con valores de CIM que oscilan entre 31,25 mg/mL y 125 mg/mL contra bacterias patógenas grampositivas y gramnegativas. En un método de dilución en serie en agar, los extractos hexánicos y etanólicos de frutos, núcleos de semillas y hojas senescentes mostraron actividad fungistática contra Aspergillus flavus, Diaporthe phaseolorum var. meridionales, Fusarium oxysporum, Fusarium solani, Fusarium verticillioides y Sclerotinia sclerotiorum. Tanto el extracto hexánico de hojas senescentes como el extracto etanólico de núcleo de semilla fueron altamente eficaces contra todos los hongos probados, con valores de CIM que oscilaron entre 0,5 y 25 mg/mL y entre 0,5 y 5 mg/mL, respectivamente. Todos los extractos mostraron actividad fungicida sobre estos hongos, siendo el extracto etanólico de núcleo de semilla el más activo.
Los compuestos antifúngicos activos aislados del extracto etanólico de núcleo de semilla se caracterizaron como vainillina, 4-hidroxi-3-metoxicinamaldehído y (+/−)-pinoresinol, con CIM de 0,6, 0,4 y 1,0 mg/mL, respectivamente. Estos compuestos también mostraron un efecto sinérgico cuando se combinaron en diferentes concentraciones, necesitando cuatro veces menos concentración para alcanzar la inhibición completa del crecimiento de F. verticillioides.
Todos los hallazgos antimicrobianos hasta la fecha provienen de ensayos de cultivo celular o difusión en agar. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados ni estudios clínicos prospectivos en humanos que hayan establecido eficacia clínica para ninguna aplicación antimicrobiana.
5.2 Actividad Antiviral
Nivel de evidencia: Solo in vitro. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.
Al evaluar las actividades antivirales in vitro de ambos extractos totales de hojas contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2), se encontró que A. indica L. y M. azedarach L. tienen actividades antivirales robustas contra el SARS-CoV-2 con concentraciones inhibitorias medias máximas (IC50) bajas de 8,451 y 6,922 μg/mL, respectivamente. Estos resultados son preliminares y se limitan a modelos de líneas celulares. No existen datos en humanos sobre la eficacia antiviral de los extractos de Melia.
5.3 Actividad Anticancerígena
Nivel de evidencia: Modelos in vitro y animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.
Al realizar una selección inicial de varias plantas subtropicales, un estudio evaluó las actividades anticancerígenas de Melia azedarach L. El extracto de hojas de M. azedarach L. (MLE) mostró altos efectos citotóxicos en células cancerosas y en modelos tumorales de ratón y perro in vivo. Durante la selección inicial, el MLE mostró una fuerte actividad antiproliferativa contra células de cáncer de colon HT-29, cáncer de pulmón A549 y cáncer gástrico MKN1. En pruebas posteriores, utilizando 39 líneas celulares tumorales humanas, se confirmaron las potentes actividades anticancerígenas del MLE.
La actividad anticancerígena del MLE también se confirmó in vivo. El MLE inhibió marcadamente el crecimiento de xenoinjertos de cáncer gástrico MKN1 trasplantados en ratones.
Se aislaron cinco compuestos nuevos, incluyendo dos limonoides, un triterpenoide, un esteroide y un sesquiterpenoide, junto con nueve limonoides conocidos, de la corteza de Melia azedarach. Los compuestos aislados fueron evaluados por sus citotoxicidades contra cinco líneas celulares tumorales humanas (HL-60, SMMC-7721, A-549, MCF-7 y SW480) mediante un ensayo MTT. Siete limonoides mostraron actividades inhibitorias significativas contra las líneas celulares probadas, con valores de IC50 que oscilaron entre 0,003 y 0,555 µM.
Tres limonoides, incluyendo trichilinina B, 3-deacetil-4′-demetil-28-oxosalannina y 23-hidroxiohchininolida, fueron citotóxicos para la línea celular de cáncer gástrico AZ521, con valores de IC50 de 58,2, 3,2 y 78,5 µM, respectivamente. En otro estudio, se aislaron e identificaron 31 limonoides de los frutos de M. azedarach; entre ellos, el 12-dehidroneoazedarachin D mostró la citotoxicidad más potente, con un valor de IC50 de 11,8 µM.
Se aislaron siete limonoides de la corteza de Melia azedarach, incluyendo dos compuestos nuevos; los compuestos 1–7 exhibieron diversos grados de efectos inhibitorios sobre las células Hep3B. Entre estos, la isotoosendanina (ITSN) mostró la actividad más potente, con un valor de IC50 de 15,06 μg/mL. Los estudios de mecanismo han mostrado que la ITSN inhibe la proliferación celular y promueve la apoptosis en las células Hep3B.
Para las líneas celulares de cáncer de mama específicamente, la fracción de EtOAc de las hojas de Melia azedarach L. y los esteroides 5-pregneno-16-ona aislados fueron identificados como reactivos prometedores para el tratamiento del cáncer de mama al inducir apoptosis en las células tumorales. Todos los hallazgos siguen siendo preclínicos. No se han realizado ensayos oncológicos en humanos.
5.4 Actividad Antidiabética
Nivel de evidencia: Estudios in vitro y en modelos animales. No se identificaron ensayos clínicos robustos en humanos.
En un estudio que investigaba el efecto antidiabético de plantas medicinales del Himalaya, se examinaron los efectos sobre la estimulación de la captación de glucosa por la línea celular cultivada C2C12, el efecto inhibitorio sobre la PTP-1B recombinante humana, y la actividad hipoglucemiante de los extractos en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina. Se observó una disminución significativa en el nivel de glucosa en sangre en el grupo tratado con extracto etanólico de Melia azedarach. Este estudio demostró que estas plantas tienen un valor terapéutico significativo en la diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones relacionadas, respaldando así sus usos tradicionales en el sistema de medicina tradicional india.
Se ha encontrado que el extracto metanólico del fruto de Melia azedarach (MEMA) tiene una acción antidiabética más fuerte que su extracto acuoso (AEMA). Esto probablemente se debe a su impacto estimulante en la producción de insulina, mejorando la expresión génica dependiente de la insulina, el perfil lipídico, el estrés oxidativo y los sistemas de defensa antioxidante. Todos los resultados provienen de modelos preclínicos; no se han publicado ensayos clínicos en humanos que hayan evaluado los extractos de Melia para el manejo de la diabetes.
5.5 Actividad Antiinflamatoria y Analgésica
Nivel de evidencia: Estudios in vitro y en animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.
Los estudios en animales revelan que las preparaciones de raíz y corteza reducen el dolor y la inflamación, corroborando el uso tradicional en condiciones inflamatorias y dolorosas. Mecánicamente, se ha demostrado en cultivo celular la inhibición de las vías inflamatorias de macrófagos activados por LPS mediante limonoides tipo meliacarpinina, como se señaló en la Sección 4.5 anterior.
5.6 Actividad Insecticida y Antiparasitaria
Nivel de evidencia: Bien establecido en contextos de laboratorio y agrícolas; el uso antiparasitario tradicional en humanos está respaldado por la identificación de compuestos bioactivos.
El bioensayo de repelencia indicó que los extractos de Melia azedarach exhibieron el mayor porcentaje de repelencia contra S. frugiperda (95%) y P. xylostella (90%). El bioensayo de disuasión alimentaria mostró que los extractos de M. azedarach y Trichilia dregeana exhibieron una excelente actividad antialimentaria contra S. frugiperda. Las concentraciones inhibitorias mínimas que reflejan la actividad antialimentaria de los limonoides tipo trichilina contra diferentes insectos oscilaron entre 200 y 400 μg/mL contra S. exigua en 6–24 h.
En la década de 1950, científicos chinos aislaron la toosendanina (TSN), que, al igual que la azadiractina, es también un compuesto triterpenoide. La toosendanina se ha desarrollado posteriormente como agente antiparasitario en China. La toosendanina extraída de Melia toosendan y Melia azedarach se ha desarrollado en un repelente de áscaris en China.
5.7 Actividad Hepatoprotectora
Nivel de evidencia: Solo estudios en animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.
Se investigaron los efectos hepatoprotectores de Melia azedarach contra la lesión hepática inducida por tetracloruro de carbono (CCl4). Los investigadores midieron parámetros como ALP, SGPT, SGOT y bilirrubina sérica, y realizaron evaluaciones patológicas. Encontraron que los marcadores bioquímicos mejoraron después del tratamiento, y que los cambios histológicos, como los cambios en las células hepáticas grasas y la fibrosis en el grupo tratado con CCl4, volvieron a niveles normales. Esta investigación está en curso para identificar los compuestos específicos responsables de los efectos hepatoprotectores.
Es importante señalar que estos hallazgos hepatoprotectores están en tensión con la hepatotoxicidad bien documentada de la toosendanina (véase la Sección 6.2). El efecto neto sobre el hígado puede depender de la dosis, el tipo de extracto, la parte de la planta utilizada y la especie.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con Melia
- Sistema digestivo/gastrointestinal: Utilizado tradicionalmente para el dolor abdominal, la disentería, los parásitos digestivos y las molestias gástricas relacionadas con el estancamiento del Qi.
- Sistema tegumentario (piel): Utilizado tradicionalmente en el manejo de trastornos de la piel (Kushta), picazón (Kandu) y heridas (Vrana).
- Inmunológico/enfermedades infecciosas: Aplicado tradicionalmente a la fiebre, las infestaciones parasitarias y las infecciones fúngicas.
- Endocrino (metabólico): Actividad antidiabética demostrada en modelos preclínicos mediante la inhibición de PTP-1B y la estimulación de la captación de glucosa.
- Hepático (hígado): Se han reportado tanto efectos hepatoprotectores (en modelos animales con CCl4) como hepatotóxicos (mediante toosendanina a dosis más altas).
- Oncología: Citotoxicidad in vitro de amplio espectro contra múltiples líneas celulares de cáncer humano (colon, pulmón, gástrico, mama, hígado); eficacia demostrada en modelos animales in vivo para el cáncer gástrico.
- Musculoesquelético/neurológico: Los datos en animales sugieren efectos analgésicos y antiinflamatorios; la toosendanina tiene efectos neurotóxicos documentados a dosis tóxicas.
- Reproductivo: No usar durante el embarazo o la lactancia — una precaución señalada en la literatura de uso tradicional, que refleja las propiedades emenagogas históricamente atribuidas a la planta.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
No existe una dosis estandarizada y clínicamente validada para ninguna preparación de Melia en contextos regulatorios u occidentales. Las dosis a continuación son las reportadas en sistemas de uso tradicional y/o en la literatura de investigación.
- Contenido de toosendanina como marcador de calidad: La toosendanina (TSN) ha sido identificada como el principal ingrediente tóxico en el Fructus Meliae Toosendan y se designa como marcador de control de calidad según la Farmacopea China (edición 2020).
- Umbrales de envenenamiento en humanos (literatura farmacopéica china): En la literatura médica china, se dice que el envenenamiento humano por M. azedarach ocurre si se consumen seis a nueve frutos, 30–40 semillas, o 400 g de corteza.
- Concentraciones de extracto en estudios antibacterianos: Los extractos metanólicos de hojas exhibieron actividades antibacterianas con valores de CIM que oscilaron entre 31,25 mg/mL y 125 mg/mL.
- Dosis de investigación antidiabética (in vitro): Se evaluaron extractos de semilla de petróleo, benceno, acetato de etilo, metanol y acuosos en cinco concentraciones diferentes (1, 2, 5, 10 y 15 mg/mL).
- Valores de IC50 de limonoides citotóxicos: Siete limonoides mostraron actividades inhibitorias significativas contra las líneas celulares tumorales humanas probadas, con valores de IC50 que oscilaron entre 0,003 y 0,555 µM.
- DL50 oral de toosendanina (ratones): La DL50 de la toosendanina varía entre animales y vías; en ratones, la DL50 oral oscila entre 250 y 500 mg/kg.
- Comparación del contenido de toosendanina: Ku Lian Zi (M. azedarach) tiene un menor contenido de toosendanina (aproximadamente 0,48 mg/g frente a 0,84 mg/g para Chuan Lian Zi de M. toosendan).
8. Consideraciones de Seguridad y Toxicología
8.1 Toxicidad del Fruto en Humanos
El fruto de M. azedarach es altamente tóxico para los animales de sangre caliente; el consumo de 6–8 frutos puede causar náuseas, espasmos y, en niños, incluso la muerte. Según la literatura médica china, el envenenamiento humano puede ocurrir si se consumen 6–9 frutos, 30–40 semillas, o 400 gramos de corteza. Las toxinas incluyen neurotoxinas y resinas no identificadas, que se encuentran principalmente en los frutos. Los primeros síntomas de envenenamiento aparecen algunas horas después de la ingestión. Pueden incluir pérdida de apetito, vómitos, constipación o diarrea, heces sanguinolentas, dolor estomacal, congestión pulmonar, paro cardíaco, rigidez, falta de coordinación y debilidad general. La muerte puede ocurrir después de aproximadamente 24 horas.
8.2 Serie de Casos Clínicos de Envenenamiento en Humanos
La aparición de síntomas típicamente ocurre dentro de 4–6 horas, pero se ha documentado que puede ser tan corta como 0,5 horas. En pacientes revisados en el Centro Nacional de Toxicología de Taiwán, el inicio del envenenamiento por M. azedarach fue variable, oscilando desde unas pocas horas hasta 3 semanas después del consumo de la hierba. Los síntomas neurológicos fueron la manifestación principal en cuatro casos: debilidad, mialgia, entumecimiento y ptosis. El tratamiento fue sintomático y de soporte; todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. El envenenamiento por M. azedarach puede resultar en efectos gastrointestinales, cardiovasculares, respiratorios o neurológicos, y en casos graves, la muerte.
8.3 Principios Tóxicos Identificados
Los tetranortriterpenos como la meliatoxina A1, A2, B1 y B2 son los compuestos tóxicos más relevantes identificados en los frutos de esta planta. Se han aislado múltiples limonoides tetranortriterpénicos de varias partes de esta planta. Los limonoides bien caracterizados incluyen la toosendanina de la corteza y la meliatoxina del fruto. Los tetranortriterpenoides constituyen un principio tóxico importante, como en especies relacionadas.
Sin embargo, todavía no se sabe qué limonoides específicos son responsables de las toxicidades en humanos.
8.4 Hepatotoxicidad de la Toosendanina
La TSN ejerce un efecto anticancerígeno a través de mecanismos que incluyen la inhibición de la proliferación, la inducción de la apoptosis, la supresión de la migración y la inhibición de la angiogénesis. Sin embargo, la toxicidad de la TSN, particularmente su hepatotoxicidad, limita significativamente su aplicación terapéutica. Como componente bioactivo principal en el Fructus Toosendan, la toosendanina (TSN) podría causar daño hepático al inducir un trastorno del metabolismo energético de los hepatocitos y al deteriorar las respuestas al daño del ADN y la autofagia.
8.5 Interacciones Hierba-Hierba y Farmacocinética
Fructus Meliae Toosendan (CLZ)–Fructus Foeniculi (XHX) es un par típico de hierbas tradicionales chinas que disminuye la toxicidad y aumenta la eficacia de las hierbas. El Fructus Meliae Toosendan tiene una toxicidad hepática significativa. Sin embargo, se ha utilizado ampliamente en combinación con Fructus Foeniculi (XHX, de naturaleza cálida) durante miles de años en la MTC, en cuya forma no muestra hepatotoxicidad, lo que indica que el uso combinado de XHX y CLZ puede reducir la hepatotoxicidad del CLZ. Los resultados farmacocinéticos indican que el XHX puede disminuir significativamente la absorción y la biodisponibilidad, y acelerar el proceso de eliminación de la toosendanina en el CLZ. El XHX podría disminuir el riesgo de acumulación in vivo del constituyente tóxico del CLZ, la toosendanina, disminuyendo así su toxicidad.
8.6 Hallazgos de Toxicología Animal
En estudios con animales, la toosendanina causó distensión abdominal, anorexia y depresión respiratoria en ratas; vómitos graves y shock en perros; y transaminitis y debilidad muscular en monos. En ratones, gatos, perros y monos, también se observaron debilidad muscular, depresión respiratoria y convulsiones.
8.7 Variabilidad en la Toxicidad de la Planta
Aunque solo la corteza de M. azedarach se enumera como la parte medicinal en algunas fuentes, las hojas u otras partes pueden usarse y causar toxicidad. Parece posible que toda la planta sea tóxica. Investigaciones previas han sugerido además que la toxicidad de esta planta puede variar según las condiciones de crecimiento. Los tetranortriterpenos conocidos como meliatoxinas han sido reportados como los principios tóxicos del fruto. En contraste con la limitación en el consumo del fruto, las hojas de la planta se han prescrito para una variedad de indicaciones.
8.8 Contraindicaciones Señaladas en Sistemas Tradicionales
Según la Farmacopea China, la naturaleza medicinal del Chuan Lian Zi es relativamente fría, con ligera toxicidad, y un sabor amargo. Esta hierba tiene una toxicidad leve y solo debe usarse bajo orientación profesional. Los sistemas tradicionales de la MTC no recomiendan su uso durante el embarazo, y las acciones emenagogas históricamente atribuidas a la planta respaldan esta precaución.
9. Vacíos de Investigación Actuales y Evaluación de la Evidencia
Se recomiendan más investigaciones farmacológicas y clínicas para validar la eficacia y seguridad de los compuestos derivados de Meliaceae. La literatura científica sobre Melia se caracteriza por un cuerpo de datos in vitro y de modelos animales grande y creciente, sin transición a ensayos clínicos controlados en humanos. Los principales vacíos de investigación incluyen:
- No se han publicado ensayos controlados aleatorizados en humanos para ninguna aplicación terapéutica de las preparaciones de Melia
- No existe una dosis terapéutica segura y eficaz establecida para uso oral en humanos
- No se sabe qué limonoides son responsables de la toxicidad en humanos.
- Falta de extractos estandarizados o especificaciones de calidad definidas en las preparaciones de investigación
- El carácter dual hepatoprotector/hepatotóxico de las diferentes preparaciones requiere una mayor dilucidación
- Se ha reportado previamente una actividad citotóxica similar para los extractos de la corteza, raíces y semillas de M. azedarach L.; sin embargo, su mecanismo de actividad subyacente sigue siendo elusivo.
Los investigadores han investigado la incorporación de la TSN en nuevas estrategias terapéuticas, como la tecnología de quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) y los sistemas de administración de fármacos (DDS) basados en nanotecnología, que mejoran la eficacia del tratamiento mientras mitigan la toxicidad. Estos enfoques son de carácter investigativo y aún no han dado lugar a aplicaciones terapéuticas aprobadas.
Referencias
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