Hepática: Una Referencia Integral
1. Identidad y Clasificación Botánica
1.1 Posición Taxonómica y Filo
Las hepáticas (Marchantiophyta) se encuentran entre los linajes que divergieron más tempranamente entre las plantas terrestres existentes. Constituyen uno de los tres grandes grupos de plantas terrestres no vasculares, junto con los musgos (Bryophyta) y los antoceros (Anthocerotophyta). Las hepáticas son un grupo de plantas no vasculares que poseen un metabolismo único no encontrado en otras plantas.
Marchantia polymorpha L., también conocida como hepática común o hepática paraguas, es una planta formadora de esporas perteneciente a la familia Marchantiaceae. Esta hepática talosa ha ganado importancia como planta modelo, principalmente debido a su distribución global y a su cultivo in vitro fácil y rápido.
El término "hepática" tal como se utiliza en el contexto de los suplementos dietéticos y la medicina tradicional abarca varios géneros y especies distintos. Los más estudiados farmacológicamente incluyen:
- Marchantia polymorpha L. — la hepática común o paraguas, la especie más documentada tanto en la etnofarmacia histórica europea como en la investigación farmacológica moderna.
- Marchantia paleacea Bertol. — utilizada en la etnomedicina en partes de Asia, con investigación documentada sobre propiedades hepatoprotectoras.
- Radula marginata Taylor ex Gottsch. — una hepática subtropical endémica de Nueva Zelanda y Tasmania, notable por contener perrotetineno, un compuesto de tipo cannabinoide. Radula marginata Taylor es una hepática subtropical, endémica de la isla Norte de Nueva Zelanda en la región del Pacífico.
- Radula perrottetii Gottsche ex Steph. y Radula laxiramea Steph. — otros miembros del género Radula de los cuales se han aislado bibencilos de tipo cannabinoide.
- Conocephalum conicum (L.) Underw. — documentada en la farmacia italiana y la etnomedicina europea.
1.2 Morfología y Hábitat
Todas las especies son terrestres y de distribución cosmopolita. El hábitat de la especie son lugares húmedos y sombreados como bosques abiertos húmedos, orillas de arroyos, rocas boscosas o rocas sombreadas; se observa con frecuencia que la planta crece mejor sobre suelo quemado después de un incendio forestal.
Entre sus características únicas, la mayoría de las hepáticas contienen cuerpos oleosos delimitados por membrana, orgánulos que acumulan diversos metabolitos secundarios, especialmente terpenoides. Las hepáticas pertenecientes a los órdenes Marchantiales y Jungermanniales poseen cuerpos oleosos. En Marchantia polymorpha L., los cuerpos oleosos se limitan a células idioblásticas dispersas productoras de cuerpos oleosos.
1.3 Formas Comunes y Preparaciones
La hepática se encuentra en varias formas comerciales y tradicionales:
- Hierba cruda seca: El talo completo (cuerpo vegetativo) secado y pulverizado, utilizado en preparaciones tradicionales.
- Extractos acuosos / infusiones / decocciones: Preparados hirviendo o dejando en remojo el material vegetal fresco o seco en agua.
- Extractos etanólicos (metanólicos): La preparación más comúnmente utilizada en la investigación farmacológica de laboratorio. El análisis por LC-MS y GC-MS del extracto metanólico reveló la presencia de numerosos fitoquímicos responsables de su potencial antibacteriano y antiinflamatorio.
- Extractos de acetato de etilo y hexano: Utilizados en estudios de aislamiento para obtener clases específicas de metabolitos secundarios.
- Material vegetal seco recolectado en estado silvestre: En el caso de Radula marginata, la R. marginata seca recolectada en estado silvestre se vende actualmente en internet como una droga legal ("legal high"), haciendo referencia a que el cis-PET es estructuralmente similar al THC.
- Cápsulas y tinturas de suplementos: Extractos estandarizados disponibles comercialmente, aunque actualmente ninguna monografía farmacopéica regulatoria (EP, USP, OMS) regula los productos suplementarios estandarizados de hepática.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Etnofarmacia Europea
El uso medicinal de las briófitas se remonta a la antigüedad, pero siempre ha sido marginal debido a su pequeño tamaño, difícil identificación, ausencia de órganos llamativos que atraigan la atención (flores, frutos) y al sabor insípido de la hierba. Los primeros testimonios de su uso médico provienen del siglo XVI.
Una revisión de 2021 en la revista Plants (Drobnik y Stebel) examinó sistemáticamente fuentes históricas europeas. Se consultaron fuentes impresas históricas de 1616 a 1889. Las especies de briófitas encontradas fueron identificadas taxonómicamente y presentadas en el contexto de sus propiedades confirmadas y su ecología. El estudio se complementó con datos etnomedicinales históricos frente a modernos. En 26 publicaciones, se identificaron 28 especies. El uso moderno era conocido para 10 de ellas. Se confirmaron las propiedades medicinales de 16 especies.
El mayor número de informes bioquímicos y farmacológicos sobre las briófitas europeas se refiere a Marchantia polymorpha. La primera referencia farmacéutica proviene de la Materia Medica de Tournefort de 1708. Se pueden encontrar referencias a la hepática en las páginas del Modern Herbal de Maude Grieve de 1931 y en el Physician's Desk Reference for Herbal Medicine.
Un factor central del uso histórico europeo fue la Doctrina de las Signaturas: históricamente, debido a la "Doctrina de las Signaturas", se asumió que la forma de hígado de ciertas hepáticas talosas implicaba un efecto beneficioso sobre la salud hepática. Así, la "hepática" se integró ocasionalmente en el saber herbolario europeo antiguo para afecciones hepáticas o de la vesícula biliar.
La hepática ha sido clasificada como una hierba astringente y suave, adecuada para aplicaciones tópicas en la curación de heridas y afecciones biliares, desde cálculos biliares hasta ictericia. Grieve consideraba a la hepática como un expectorante útil en afecciones bronquiales. La hepática también se ha utilizado como agente diurético en países europeos.
Especies de amplio rango de distribución geográfica se usaron (o se siguen usando) en medicinas populares locales. Los usos etnobiológicos y etnofarmacéuticos históricos de estas especies a veces convergen con sus propiedades confirmadas, principalmente de uso externo (como remedios antimicrobianos o citotóxicos).
El interés en las briófitas medicinales disminuyó considerablemente en la década de 1880, excepto para Sphagnum spp., que se convirtió en fuente de material de curación. La segunda mitad del siglo XX vio el resurgimiento del estudio de la química de las briófitas.
2.2 Medicina Tradicional China y del Este Asiático
Marchantia polymorpha L. es una briófita representativa utilizada como hierba medicinal tradicional china para escaldaduras y neumonía. Marchantia polymorpha, conocida como una hierba medicinal tradicional china, se utilizó en el tratamiento de cortes, fracturas, mordeduras de serpiente, quemaduras, escaldaduras y heridas abiertas. Los chinos también la usaban para tratar la ictericia y la inflamación.
En China, las hepáticas se han utilizado para una variedad de dolencias, incluyendo cortes, quemaduras y contusiones, tuberculosis pulmonar, convulsiones y neurastenia.
2.3 Usos Etnobotánicos e Indígenas Globales
Esta planta se ha utilizado tradicionalmente para tratar forúnculos, fracturas, mordeduras de serpientes venenosas, abscesos, heridas y trastornos hepáticos.
Los estudios etnobotánicos indican un uso generalizado en distintas culturas. La hepática ha sido utilizada como sustancia curativa por culturas tribales durante siglos para tratar trastornos hepáticos, enfermedades de la piel, combatir fiebres, apoyar la salud cardíaca y curar heridas. Su larga historia como etnomedicina, utilizada de manera única por diferentes pueblos tribales de todo el mundo, desde África hasta Sudamérica, Australia, China, Nepal e India, indica los poderosos atributos curativos físicos y espirituales de la planta.
Marchantia polymorpha y Conocephalum conicum, por ejemplo, se utilizan para curar trastornos hepáticos ya que sus estructuras se asemejan a los lóbulos del hígado. Marchantia palmata y M. polymorpha se utilizan para tratar forúnculos y abscesos, ya que el arquegonio en desarrollo de estas hepáticas emerge como una protuberancia que se asemeja a un pequeño forúnculo.
Pellia neesiana ha sido utilizada en la medicina tradicional por el pueblo Hesquiat para las llagas bucales infantiles, y Conocephalum salebrosum ha sido utilizada como medicina oftálmica por los Ditidaht.
En cuanto a Radula marginata y el uso maorí: Radula marginata pudo haber sido utilizada en el rongoā (medicina herbolaria maorí), pero no existe evidencia firme de ello.
2.4 Uso en Etnobotánica para el Cuidado de la Piel y las Heridas
Los remedios herbolarios para el cuidado de la piel y el cabello son, con diferencia, los más comúnmente reportados (25.0%); los usos antipiréticos de las briófitas representan el 12.2%, mientras que los taxones utilizados como tratamientos medicinales para los sistemas respiratorio y gastrointestinal ascienden al 12.1% y 9.9% respectivamente. Las culturas indígenas de todo el mundo también han reconocido algunas especies para usos menores, desde coberturas de heridas hasta aplicaciones analgésicas o antisépticas leves.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Panorama General de las Clases Fitoquímicas
Una revisión de la literatura sobre la composición química de la hepática paraguas muestra que se caracteriza por una gran diversidad. Los siguientes grupos de compuestos químicos se han identificado hasta ahora en Marchantia: mono-, sesqui- y diterpenoides, esteroles y triterpenoides, bibencilos, bisbibencilos, derivados de fenantreno, flavonoides, lípidos y otros compuestos.
Los principales metabolitos en M. polymorpha son polifenoles (bis-bibencilos y flavonoides), ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AA, EPA) y terpenoides.
La mayoría de las hepáticas estudiadas elaboran compuestos característicos de olor fuerte, picantes y de sabor amargo, muchos de los cuales muestran actividades antimicrobianas, antifúngicas, antivirales, de dermatitis de contacto alérgica, citotóxicas, insecticidas, anti-VIH, reguladoras del crecimiento vegetal, neurotróficas, inhibidoras de la producción de NO y de la liberación del radical anión superóxido, relajantes musculares, antiobesidad, piscicidas y nematocidas.
Los efectos biológicos atribuidos a las hepáticas se deben principalmente a sesqui- y diterpenoides lipofílicos, compuestos fenólicos y policétidos, que son los constituyentes principales de sus cuerpos oleosos.
3.2 Bisbibencilos — Los Compuestos Distintivos
El compuesto más característico que se presenta en M. polymorpha es un bisbibencilo macrocíclico, la marchantina A. Se ha demostrado que los compuestos aromáticos del tipo marchantina, junto con otros bisbibencilos, como la riccardina D, la isoriccardina C o la perrotetina E, poseen propiedades antifúngicas y antibacterianas en diversos estudios.
Los principales bisbibencilos documentados en el género Marchantia incluyen:
- Marchantina A — el bisbibencilo macrocíclico más característico de M. polymorpha; ha demostrado propiedades antibacterianas, antifúngicas, citotóxicas y relajantes musculares.
- Marchantinas B, C, H, M — otros bisbibencilos macrocíclicos con actividades citotóxicas, proapoptóticas y antiinflamatorias documentadas in vitro.
- Riccardina D — estudiada por sus propiedades anticancerígenas.
- Isoriccardina C — aislada de especímenes vietnamitas de M. polymorpha con actividad citotóxica documentada.
- Plagioquina E — un bisbibencilo macrocíclico antifúngico aislado de M. polymorpha.
- Perrotetina E — un bisbibencilo acíclico encontrado en especímenes indios y chinos. La perrotetina E es un bisbibencilo acíclico encontrado en especímenes indios y chinos de la hepática común. Puede utilizarse como precursor para la síntesis de compuestos del tipo marchantina y riccardina.
El análisis por LC-MS y GC-MS del extracto metanólico reveló la presencia de numerosos fitoquímicos responsables de su potencial antibacteriano y antiinflamatorio, tales como pentadecanal, ácido 3-β-hidroxi-5-colén-24-oico, estigmasterol, fitol, ácido n-hexadecanoico, ergosterol, cariofileno, algunos bis-bibencilos importantes como marchantina A, marchantina M, riccardina D, plagioquina E, y algunos flavonoides como rutina, kaempferol 3-O-glucosil-ramnosil-glucósido y luteolina 7-O-diglucurónido.
3.3 Terpenoides
Marchantia polymorpha es una rica fuente de terpenoides, en particular los pertenecientes al grupo de los sesquiterpenos. En la literatura conocida se incluyen cuarenta y ocho sesquiterpenoides pertenecientes a veinte clases diferentes.
Una revisión de la literatura muestra que los compuestos principales en esta especie son, sin duda, los sesquiterpenoides y los bisbibencilos. Entre los sesquiterpenoides, cabe mencionar los cuparenos, quimigranos y tujopsanos. Se encontraron compuestos pertenecientes a estas clases en especímenes de Japón, China, Polonia, Alemania e India, y podrían ser los marcadores químicos de esta especie de hepática.
La mayoría de los sesqui- y diterpenoides obtenidos de las hepáticas son enantiómeros de los que se encuentran en las plantas superiores. Esta quiralidad de imagen especular se considera bioquímicamente significativa y podría explicar en parte los perfiles farmacológicos únicos de los extractos de hepática.
3.4 Flavonoides y Polifenoles
Los fitoquímicos en M. polymorpha L. son terpenoides y flavonoides, entre los cuales especialmente los flavonoides muestran beneficios significativos para la salud humana. Los flavonoides específicos identificados incluyen rutina, luteolina, apigenina y varios derivados glicosilados del kaempferol. El contenido total de flavonoides en el arquegonióforo fue aproximadamente 10 veces mayor que el del gametofito.
Un estudio aisló cinco compuestos fenólicos de M. polymorpha vietnamita: lunularina, marchantina A, isoriccardina C, luteolina y apigenina fueron aislados del extracto de acetato de etilo de Marchantia polymorpha recolectada en la provincia de Lam Dong, Vietnam.
3.5 Bibencilos de Tipo Cannabinoide en el Género Radula
Un grupo de compuestos distintivo y farmacológicamente notable se presenta en el género de hepáticas foliosas Radula:
Los estudios fitoquímicos sobre el género de hepáticas Radula han identificado previamente el bibencilo (-)-cis-perrotetineno (cis-PET), que se asemeja estructuralmente al (-)-Δ9-trans-tetrahidrocannabinol (Δ9-trans-THC) de Cannabis sativa L.
El extracto etéreo de la hepática neozelandesa Radula marginata proporcionó un nuevo compuesto bibencílico de tipo cannabinoide denominado ácido perrotetinénico, y dos nuevos bibencilos, junto con un cannabinoide conocido, el perrotetineno.
Estos compuestos de las hepáticas son de hecho bisbencilos que se acumulan en cuerpos oleosos y cuya biosíntesis evolucionó de una manera completamente diferente a la de los cannabinoides en las plantas vasculares.
3.6 Los Cuerpos Oleosos como Depósito Celular de Metabolitos Secundarios
Se ha asumido que los metabolitos especializados en M. polymorpha se acumulan específicamente en los cuerpos oleosos, en las células productoras de cuerpos oleosos. Se obtuvo evidencia directa mediante técnicas de micromanipulación acopladas con análisis de espectrometría de masas (MS), que demostraron la acumulación específica de sesquiterpenoides y marchantina A en las células de cuerpos oleosos de los talos de M. polymorpha.
En cuanto a la biosíntesis de las características marchantinas, estas se biosintetizan potencialmente a partir de la fenilalanina a través de la ruta de los fenilpropanoides. La condensación de dihidro-p-cumaroil-CoA con tres moléculas de malonil-CoA produce el ácido prelunulárico, que posteriormente se convierte en el bibencilo ácido lunulárico. Una enzima citocromo P450 putativa cataliza el acoplamiento oxidativo de dos moléculas de ácido lunulárico para formar marchantina C de manera dependiente de NADPH.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Mecanismos Antiinflamatorios
Para evaluar el efecto antiinflamatorio de la hepática, se midieron los niveles de producción de óxido nítrico (NO) y la expresión del ARNm de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), así como de la interleucina (IL)-6 e IL-1β, en células HaCaT inducidas por LPS. Este marco experimental in vitro representa el modelo mecanístico principal a través del cual se ha caracterizado la actividad antiinflamatoria de los extractos de hepática.
Especialmente los bis-bibencilos exhibieron propiedades antibacterianas, antifúngicas, antiinflamatorias y antioxidantes significativas.
4.2 Mecanismos Antioxidantes
La actividad antioxidante se ha evaluado mediante múltiples ensayos in vitro: métodos de ensayo de captación de radicales (DPPH, ABTS, O²⁻), ensayo de poder reductor y ensayo de inhibición de la acetilcolinesterasa. La fracción de flavonoides es la principal responsable de la capacidad de captación de radicales libres.
4.3 Mecanismos Citotóxicos y Proapoptóticos
El estudio sobre la marchantina C mostró un efecto proapoptótico en células de glioma humano A172. Los resultados demostraron que la marchantina C confería efectos inhibitorios dependientes de la dosis sobre el crecimiento celular, la viabilidad y la capacidad de formación de colonias de las células A172. Además de desencadenar la apoptosis de células tumorales humanas, la marchantina C podía inducir la detención del ciclo celular en la fase G(2)/M en células A172 y HeLa. Además, la marchantina C redujo la cantidad de microtúbulos de manera dependiente del tiempo y la dosis en estas células. La exposición de tubulina purificada de cerebro bovino a la marchantina C inhibió la polimerización de la tubulina bruta in vitro.
Se reportó que la marchantina M es un agente activo para inducir apoptosis en el cáncer de próstata humano (PCa). Se cree que la marchantina M inhibe el proteasoma 20S tanto en sistemas in vitro como intracelulares.
4.4 Mecanismo Antifúngico de la Plagioquina E
La plagioquina E (PLE), obtenida de Marchantia polymorpha L., es un bis(bibencilo) macrocíclico antifúngico. Los estudios examinaron los efectos de la PLE sobre Candida albicans. Se observó mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) que el mecanismo involucraba la F0F1-ATPasa. Esto demostró el mecanismo de acción antifúngico de la PLE.
4.5 Mecanismo de Receptores Cannabinoides del Perrotetineno (cis-PET)
Ambas moléculas (cis-PET y su diastereoisómero trans) penetran fácilmente en el cerebro e inducen hipotermia, catalepsia, hipolocomoción y analgesia de manera dependiente del receptor CB1 en ratones. El producto natural cis-PET fue perfilado en los principales receptores cerebrales, mostrando una farmacología cannabinoide selectiva.
Cabe destacar que el cis-PET y el trans-PET redujeron significativamente los niveles basales de prostaglandinas cerebrales asociados con los efectos secundarios del Δ9-trans-THC, de manera dependiente del receptor CB1.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Actividad Antiinflamatoria
Nivel de evidencia: Preclínico (únicamente in vitro; no se identificaron datos clínicos en humanos o animales)
Las briófitas contienen una variedad de metabolitos bioactivos, pero los estudios sobre el efecto antiinflamatorio de las briófitas son escasos. Un estudio clave tuvo como objetivo comparar el efecto antiinflamatorio del extracto de metanol de Marchantia polymorpha L. (hepática) y Racomitrium canescens (musgo Racomitrium) en células HaCaT inducidas por lipopolisacárido (LPS).
Este estudio (publicado en PMC, 2021) utilizó líneas celulares de queratinocitos (HaCaT) estimuladas con LPS. Los parámetros medidos incluyeron la producción de NO y la expresión de ARNm de citocinas proinflamatorias (iNOS, COX-2, TNF-α, IL-6, IL-1β). Ningún dato in vivo en humanos o animales acompañó estos hallazgos in vitro. Los extractos y compuestos aislados de la hepática exhibieron diversas actividades biológicas, tales como actividades antimicrobianas, antioxidantes, antiinflamatorias y potencial citotóxico frente a líneas celulares cancerosas. Todas estas caracterizaciones derivan de sistemas de cultivo celular o de ensayos químicos; no existe evidencia clínica en humanos.
5.2 Actividad Antioxidante
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro); únicamente ensayos basados en química
Se compararon los perfiles de flavonoides, el potencial antioxidante y la actividad de inhibición de la acetilcolinesterasa de los extractos del gametofito y el arquegonióforo de M. polymorpha L. Los resultados demostraron una actividad de captación de radicales DPPH y ABTS medible, atribuible principalmente a la fracción de flavonoides. No se han identificado ensayos antioxidantes clínicos en humanos.
5.3 Actividad Antimicrobiana y Antifúngica
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro); confirmado para compuestos aislados específicos frente a organismos específicos
Los extractos de M. polymorpha L. exhibieron actividad antifúngica, antibacteriana y antioxidante.
La marchantina A mostró una actividad antibacteriana significativa contra Acinetobacter calcoaceticus.
Un estudio de 2024 en ScienceDirect caracterizó la actividad antifúngica de extractos de M. polymorpha frente al patógeno vegetal Rhizoctonia solani. Los compuestos identificados pertenecen a subclases diversas, tales como fenólicos, flavonoides, bisbencilos cíclicos, alcaloides, aminas, terpenoides y ésteres de fitoesteroles.
Toda la evidencia antimicrobiana se limita a estudios microbiológicos in vitro; no se han identificado ensayos clínicos en humanos para el tratamiento o la prevención de infecciones.
5.4 Actividad Hepatoprotectora (Protectora del Hígado)
Nivel de evidencia: Preclínico (modelos animales en roedores); no se identificaron ensayos clínicos en humanos
Se postuló que el extracto de cloroformo de M. polymorpha tiene propiedades hepatoprotectoras. Cuando se administró a ratones paracetamol en cantidades dañinas para el hígado junto con marchantina A, la cantidad de marcadores de daño hepático en la sangre de los ratones (aspartato transaminasa y alanina transaminasa) fue significativamente menor que en el grupo control al que se le administró solo paracetamol, y comparable al grupo en el que se administró paracetamol junto con silimarina.
Otro estudio mostró que los flavonoides de M. polymorpha pueden proteger a las células hepáticas de lesiones causadas por la administración de tetracloruro de carbono. Dado que ambos compuestos inducen daño a las células hepáticas por su potencial oxidante, se postuló que el efecto hepatoprotector se debe a las propiedades antioxidantes de los extractos de M. polymorpha.
El modelo de lesión hepática inducida por CCl₄ en ratas fue la base de un estudio (PubMed, 2020): Marchantia polymorpha L. (MPL), un tipo común de hepática, se ha utilizado como medicina herbolaria para mejorar la función hepática en China durante muchos años. Aunque estudios modernos revelaron que la MPL contiene diversos polifenoles, terpenoides y bis[bibencilos], sus efectos biológicos sobre la función hepática nunca se han estudiado sistemáticamente en ningún modelo animal. En este estudio, se extrajeron flavonoides de la MPL y se analizaron los componentes de los flavonoides de la MPL, así como su capacidad antioxidante. Se indujo un modelo de lesión hepática en ratas mediante inyección intraperitoneal de tetracloruro de carbono (CCl₄) al 10%. La fracción de flavonoides demostró actividad hepatoprotectora en este modelo de roedor.
Para Marchantia paleacea, un estudio que utilizó un modelo de daño hepático inducido por acetaminofén en ratas encontró: Los hallazgos sugieren que 26 y 104 mg/kg de peso corporal tienen un potencial efecto protector sobre la función hepática frente a la hepatotoxicidad en hígados de rata. Estos resultados en modelos animales no se han replicado ni extendido a ensayos en humanos.
5.5 Actividad Anticancerígena / Citotóxica
Nivel de evidencia: Preclínico (líneas celulares in vitro, modelos limitados en roedores in vivo); no existe evidencia clínica en humanos
Marchantia polymorpha L. es un tipo de medicina herbolaria china y posee diversas actividades biológicas, incluyendo actividad antioxidante y antifúngica. No está claro el efecto antitumoral ni el mecanismo de M. polymorpha. Un estudio preparó un extracto etanólico de M. polymorpha (MPEE) e investigó su efecto antitumoral sobre células de carcinoma hepatocelular, tanto in vitro como in vivo.
La marchantina A ha mostrado actividad en líneas celulares de cáncer de mama: se demostró que la marchantina A inducía una reducción de la viabilidad celular en las líneas celulares de cáncer de mama A256 (IC₅₀ = 5.5 µM), MCF7 (IC₅₀ = 11.5 µM) y T47D (IC₅₀ = 15.3 µM). El efecto aumentó considerablemente en todas las líneas celulares de manera sinérgica cuando se añadió simultáneamente el inhibidor de la quinasa Aurora-A, MLN8237.
Los estudios de aislamiento de compuestos de especímenes vietnamitas mostraron: La evaluación de la actividad citotóxica frente a las líneas celulares cancerosas MCF-7, Hep G2, NCI-H460 y HeLa del extracto de acetato de etilo y sus compuestos mostró que la lunularina fue potente contra las células cancerosas MCF-7, con un valor de IC₅₀ de 4.59±0.38 µg/mL.
Compuestos como la marchantina y la riccardina, así como extractos de las especies Bazzania y Scapania, han demostrado tener efectos antitumorales pronunciados. Toda esta evidencia deriva de experimentos de cultivo celular y, en un número limitado de casos, de modelos de ratones portadores de tumores. No existen datos clínicos oncológicos en humanos.
5.6 Actividad Psicoactiva / Cannabinoide (especies de Radula)
Nivel de evidencia: Preclínico (farmacología animal en ratones); no existe evidencia clínica en humanos
Un estudio de referencia de 2018 en Science Advances (Chicca et al.) mostró que el cis-PET es un cannabinoide psicoactivo moderadamente potente pero eficaz, identificado fuera del género Cannabis, en concordancia con el uso recreativo reportado de R. marginata, endémica de Nueva Zelanda y Tasmania. Al igual que el Δ9-trans-THC, el cis-PET se presenta en la planta en forma de ácido, que se descarboxila progresivamente al secarse o al fumarse.
Ambas moléculas penetran fácilmente en el cerebro e inducen hipotermia, catalepsia, hipolocomoción y analgesia de manera dependiente del receptor CB1 en ratones. El producto natural cis-PET fue perfilado en los principales receptores cerebrales, mostrando una farmacología cannabinoide selectiva.
Por lo tanto, el producto natural cis-PET es un cannabinoide psicoactivo procedente de briófitas, lo que ilustra la existencia de una evolución convergente de cannabinoides bioactivos en el reino vegetal. Estos hallazgos pueden tener implicaciones para la bioprospección y el descubrimiento de fármacos, y proporcionan una base molecular para los efectos reportados tras el consumo de ciertas preparaciones de Radula como drogas legales moderadamente activas.
La comunidad en línea que informa sobre drogas legales tanto afirma como refuta las anécdotas relativas a los efectos similares al cannabis del R. marginata fumado. Dada la cantidad incierta de cis-PET presente en las preparaciones comercializables y la falta de información sobre la farmacocinética humana, la potencia real en humanos sigue siendo desconocida.
5.7 Inhibición de la Acetilcolinesterasa
Nivel de evidencia: Preclínico (únicamente ensayo de inhibición enzimática in vitro)
Un estudio comparó la actividad de inhibición de la acetilcolinesterasa de los extractos del gametofito y el arquegonióforo de M. polymorpha mediante ensayos enzimáticos in vitro. Se compararon los perfiles de flavonoides, el potencial antioxidante y la actividad de inhibición de la acetilcolinesterasa de los extractos del gametofito y el arquegonióforo de M. polymorpha L. No se han realizado hasta la fecha estudios neurológicos en animales o humanos.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
Con base en la investigación preclínica disponible, los extractos de hepática y los compuestos aislados se han estudiado en relación con los siguientes sistemas corporales. Todas las asociaciones a continuación derivan únicamente de investigación de laboratorio y/o animal, salvo que se indique lo contrario:
- Sistema hepático: El uso tradicional para dolencias hepáticas y de la vesícula biliar se ve reforzado por modelos animales preclínicos que demuestran efectos hepatoprotectores mediante mecanismos antioxidantes. Posee propiedades antimicrobianas, diuréticas, citotóxicas, antipiréticas, antifúngicas, antihepáticas, así como actividad de 5-lipoxigenasa y actividad cardiotónica.
- Sistema inmunológico/inflamatorio: Inhibición de mediadores proinflamatorios (TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS, NO) demostrada in vitro; atribuida principalmente a las fracciones de bisbibencilos y flavonoides.
- Sistema cutáneo/dermatológico: El uso tradicional para la cicatrización de heridas, quemaduras e infecciones cutáneas se alinea con datos antimicrobianos in vitro. Sin embargo, ciertos sesquiterpenos presentes en los cuerpos oleosos también son conocidos alérgenos de contacto (véase la sección de Seguridad).
- Oncológico/citológico: Múltiples bisbibencilos aislados (marchantina A, C, M; riccardina D) muestran citotoxicidad in vitro frente a líneas celulares de cáncer de mama, hígado, glioma, próstata y cuello uterino.
- Sistema renal: Uso diurético tradicional documentado en la etnofarmacia europea; sin evidencia controlada.
- Sistema respiratorio: Grieve consideraba a la hepática como un expectorante útil en afecciones bronquiales. Esta es una atribución histórica/tradicional sin datos de estudios clínicos o animales modernos que la respalden.
- Sistema nervioso central: La agonía del receptor CB1 por el cis-perrotetineno (de especies de Radula) está establecida en modelos murinos, produciendo hipotermia, analgesia e hipolocomoción.
- Cardiovascular/musculoesquelético: Se encontró que la marchantina A en M. polymorpha induce relajación muscular. También se ha atribuido actividad cardiotónica a extractos de Marchantia en revisiones etnofarmacológicas.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
No existe una dosis estandarizada o aprobada regulatoriamente para ningún producto derivado de la hepática como suplemento dietético. Las siguientes dosis se extraen exclusivamente de investigación experimental publicada:
- Estudio animal hepatoprotector (M. paleacea, modelo de rata, hepatotoxicidad inducida por acetaminofén): Dosis de 26 y 104 mg/kg de peso corporal demostraron un potencial efecto protector sobre la función hepática frente a la hepatotoxicidad en hígados de rata.
- Prueba de toxicidad aguda (extracto etanólico de M. paleacea, ratones hembra): La prueba de toxicidad aguda se realizó administrando extracto etanólico de la hierba de hepática Marchantia paleacea Bertol. en dosis únicas de 250, 500, 1000 y 2000 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 14 días, mientras que las pruebas de toxicidad subaguda se realizaron administrando los extractos de prueba en dosis de 125, 250, 500, 1000 y 2000 mg/kg de peso corporal por vía oral durante 28 días.
- Citotoxicidad in vitro (marchantina A, líneas celulares de cáncer de mama): Se demostró que la marchantina A inducía una reducción de la viabilidad celular en las líneas celulares de cáncer de mama A256 (IC₅₀ = 5.5 µM), MCF7 (IC₅₀ = 11.5 µM) y T47D (IC₅₀ = 15.3 µM).
- Citotoxicidad in vitro (lunularina frente a células MCF-7): La lunularina fue potente contra las células cancerosas MCF-7, con un valor de IC₅₀ de 4.59±0.38 µg/mL.
- Inducción de apoptosis in vitro (extracto de M. polymorpha, células HeLa): La inducción de la apoptosis celular comienza en una concentración de 50 µg/mL, mientras que a una concentración de 250 µg/mL la fase apoptótica celular se aproxima casi al 100%. El extracto metanólico de hepáticas (M. polymorpha L.) inhibe el crecimiento de las células HeLa e induce la apoptosis celular.
No se han publicado en la literatura revisada por pares estudios farmacocinéticos en humanos, ensayos de determinación de dosis ni pautas de dosificación para la suplementación oral. Todas las dosis anteriores corresponden a modelos experimentales in vitro o animales y no pueden extrapolarse al uso en humanos.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
8.1 Alergenicidad de Contacto
Los metabolitos secundarios de los cuerpos oleosos de la hepática tienen propiedades características de olor y sabor —pungencia o amargor—, además de ser responsables de la dermatitis de contacto alérgica y de actividades antimicrobianas o insecticidas.
Se ha observado que los terpenoides y compuestos lipofílicos de la hepática tienen una actividad biológica significativa, incluyendo citotoxicidad, actividad antiobesidad, antigripal, dermatitis de contacto alérgica, inhibición anti-VIH, actividad antimicrobiana y efectos vasorrelajantes.
Esta alergenicidad de contacto está bien documentada en la literatura dermatológica; ciertas lactonas sesquiterpénicas presentes en las hepáticas, particularmente del género Frullania, se encuentran entre las causas documentadas de dermatitis de contacto ocupacional y forestal. Los compuestos responsables pertenecen a la clase de los sesquiterpenos, ampliamente distribuida entre las hepáticas.
8.2 Potencial Genotóxico y Citotóxico de los Compuestos Aislados
Los mismos bisbibencilos y sesquiterpenos responsables de la actividad citotóxica frente a líneas celulares cancerosas pueden representar preocupaciones de seguridad en tejidos no diana a concentraciones más altas. Todos los datos citotóxicos provienen de modelos in vitro, y no se ha establecido la ventana terapéutica en humanos.
8.3 Datos Toxicológicos: Limitados y Predominantemente Basados en Animales
La información relativa a los datos de toxicidad aguda y subaguda por vía oral de los extractos etanólicos de la hierba de hepática Marchantia paleacea Bertol. sigue siendo muy limitada. Los estudios de toxicidad aguda y subaguda realizados en ratones proporcionan los únicos conjuntos de datos toxicológicos formales disponibles, y estos se limitan a modelos animales.
Solo alrededor del 8.8% de las hepáticas han sido investigadas químicamente, y especies como Bryum, Marchantia, Sphagnum, Octeblepharum, Riccia, Barbula y Fontinalis han sido evaluadas para diferentes enfermedades, tales como enfermedades cardíacas, fiebre, inflamación, enfermedades pulmonares, diversas infecciones, enfermedades cutáneas y heridas externas. La caracterización química incompleta de la mayoría de las especies de hepáticas significa que el perfil toxicológico completo de las especies comúnmente utilizadas no está establecido.
8.4 Riesgo Psicoactivo de las Preparaciones de Radula
En los últimos años, se han acumulado informes sobre Radula como droga legal ("legal high"). La investigación muestra que el cis-PET es un cannabinoide psicoactivo moderadamente potente pero eficaz, identificado fuera del género Cannabis, en concordancia con el uso recreativo reportado de R. marginata.
La cantidad de cannabinoide presente es mucho menor que en el cannabis. Sin embargo, dado que la cantidad incierta de cis-PET en las preparaciones comercializables y la falta de información sobre la farmacocinética siguen sin caracterizarse, los riesgos asociados con el consumo de preparaciones secas de Radula —incluyendo la potencia variable y las interacciones desconocidas— no pueden cuantificarse a partir de los datos publicados.
8.5 Ausencia de Datos de Seguridad Clínica en Humanos
Los ensayos clínicos exhaustivos en humanos son limitados, y se necesita investigación más rigurosa para confirmar la seguridad y eficacia de la hepática como suplemento nutricional. Hasta la fecha, no se han publicado en fuentes revisadas por pares ensayos controlados en humanos que examinen la seguridad de la suplementación oral con hepática. La farmacocinética de cualquier compuesto derivado de la hepática en humanos no ha sido caracterizada en la investigación publicada.
8.6 Variabilidad Fitoquímica según el Origen Geográfico
La fitoquímica de M. polymorpha varía según su lugar de origen. Los especímenes de países europeos y Japón se caracterizan por la presencia exclusiva de derivados de la marchantina A. Esta variabilidad geográfica implica que la composición química —y, por lo tanto, el perfil de compuestos bioactivos y potencialmente tóxicos— de cualquier preparación de hepática diferirá sustancialmente según el material de origen, lo que plantea preocupaciones de calidad y estandarización relevantes para la seguridad de los suplementos.
9. Estado Actual de la Investigación y Vacíos de Evidencia
Las hepáticas son un grupo de plantas no vasculares que poseen un metabolismo único no encontrado en otras plantas. Muchos metabolitos de las hepáticas tienen características estructurales y bioquímicas interesantes; sin embargo, las fluctuaciones de estos metabolitos en respuesta a factores de estrés son en gran medida desconocidas.
El conjunto general de la investigación farmacológica sobre la hepática está dominado por estudios in vitro de cultivo celular y, en menor medida, por modelos animales en roedores. El mayor número de informes bioquímicos y farmacológicos sobre briófitas europeas se refiere a Marchantia polymorpha. A pesar de esto, no se han realizado ensayos clínicos en humanos para ninguna indicación de salud. La evidencia mecanística respalda la plausibilidad biológica de actividades antiinflamatorias, hepatoprotectoras, antimicrobianas y anticancerígenas, pero la traducción a resultados clínicos en humanos sigue sin establecerse. La actividad cannabinoide del perrotetineno derivado de Radula representa un mecanismo farmacológico científicamente caracterizado pero clínicamente no validado. Los metabolitos secundarios de las hepáticas ofrecen una diversidad poco caracterizada de compuestos potencialmente relevantes desde el punto de vista farmacéutico.
Referencias
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- Flavonoids, Antioxidant Potential, and Acetylcholinesterase Inhibition Activity of Marchantia polymorpha L. — PMC, 2018
- Marchantia polymorpha as a Source of Biologically Active Compounds — PMC, 2025
- Drobnik J, Stebel A. Four Centuries of Medicinal Mosses and Liverworts in European Ethnopharmacy and Scientific Pharmacy: A Review — PMC/Plants, 2021
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- Antimicrobial and Antioxidant Metabolites From Cultured Suspension Cells of Marchantia polymorpha L. — SAGE Journals, 2022
- Bryophytes Used in Folk Medicine: An Ethnobotanical Overview — MDPI Horticulturae, 2023
- Hussain T et al. Demystifying the liverwort Radula marginata: a critical review — Phytochemistry Reviews / Springer, 2019
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