Lindera

Lindera: una referencia enciclopédica exhaustiva

1. Identidad y clasificación botánica

Género y familia. Lindera es un género de arbustos y árboles con flores que pertenece a la familia Lauraceae (la familia del laurel). Es un género central que contiene más de 100 especies y es miembro de la tribu Litseeae dentro de la familia Lauraceae. El género está ampliamente distribuido en regiones tropicales, subalpinas y templadas de los continentes asiático y americano, con aproximadamente 80 a 100 especies.

Nomenclatura y etimología. En 1783, Carl Peter Thunberg honró a Johann Linder (1676–1724), un botánico y médico sueco, al nombrar el género Lindera en su honor. El género abarca tanto especies deciduas como perennes. Como muchas otras Lauraceae, todas las partes de las linderas son ricas en aceites aromáticos.

Principales especies medicinales. Aunque el género es extenso, varias especies tienen una importancia medicinal y farmacológica primordial:

• Lindera aggregata (Sims) Kosterm. — La especie más estudiada farmacológicamente; Linderae Radix (Wuyao en chino), la raíz seca de L. aggregata, es una medicina tradicional china ampliamente utilizada. También conocida históricamente como Lindera strychnifolia.
• Lindera obtusiloba Blume — Una hierba medicinal utilizada tradicionalmente en países del sudeste asiático; de forma autóctona, se han utilizado extractos de diferentes partes de la planta para mejorar la circulación sanguínea y tratar alergias, inflamación, reumatismo y enfermedades hepáticas.
• Lindera benzoin (L.) Blume — Comúnmente llamada spicebush, spicebush común, spicebush del norte, pimienta de Jamaica silvestre o Benjamin bush; es nativa del este de Norteamérica y crece en el sotobosque de bosques húmedos y ricos.
• Lindera glauca, L. neesiana, L. chunii, L. reflexa, y otras — Varias especies se utilizan como medicinas tradicionales por sus efectos terapéuticos en el blanqueamiento, la hepatitis C, la hepatotoxicidad, la actividad anticancerígena, antibacteriana, antiproliferativa, la disfunción endotelial, la neuroprotección, la actividad antifibrótica y la disfunción miocárdica posisquémica.

Nombres comunes. L. aggregata se conoce más ampliamente como Wuyao (乌药) en la medicina tradicional china (MTC). L. benzoin tiene nombres comunes que incluyen spicebush, pimienta de Jamaica silvestre, feverbush y Benjamin bush. L. obtusiloba es conocida en contextos de la medicina tradicional coreana y japonesa.

Fuente natural y hábitat. El género Lindera incluye más de 100 especies y comprende arbustos y árboles perennes o deciduos que se distribuyen de forma intermitente en Asia tropical, subtropical y templada, así como en el Medio Oeste de EE. UU. Entre ellas, Lindera aggregata (Sims) Kosterm. es una hierba medicinal de uso frecuente que se encuentra al sur de la cuenca del río Yangtsé, en China. Se distribuye principalmente en 18 provincias de China, entre ellas Zhejiang, Jiangxi, Hunan, Gansu, Taiwán, Yunnan, Shaanxi, Sichuan, Guizhou, Hainan, Chongqing, Guangdong, Guangxi, Henan, Hubei, Anhui, Fujian y Jiangsu. La calidad producida en Tiantai, provincia de Zhejiang, se considera la mejor; se denomina "Tai Wuyao" y se considera la región con mayor abundancia de L. aggregata.

Partes utilizadas de la planta y formas comunes. Las raíces y las hojas de L. aggregata son las partes medicinales y comestibles. Como planta comestible, las hojas tiernas se consumen como té funcional o suplemento dietético por sus beneficios que promueven la salud, como la protección frente al daño hepático y la actividad hipolipemiante. Se puede preparar en decocciones, píldoras o formas en polvo para aplicación externa. Recientemente, L. aggregata ha sido aprobada como un nuevo recurso alimentario en China.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Medicina tradicional china (MTC)

Los tubérculos secos de la raíz de L. aggregata se han utilizado ampliamente en la medicina herbal china durante miles de años para promover el Qi, aliviar el dolor, calentar el riñón y dispersar el frío. Apareció por primera vez en el Ben Cao Shi Yi (Suplementos a la Materia Médica Recientemente Revisada) alrededor del año 739 d. C.

Su raíz tuberosa, denominada "Wuyao" en la MTC, es una hierba de uso común en China, que puede regular el "Qi" (energía vital) y aliviar el dolor, calentar los riñones y disipar el frío. Lindera aggregata se ha utilizado durante mucho tiempo como regulador del "Qi" (energía vital) en China, para tratar el dolor torácico y abdominal, la deficiencia vesical, la hernia, el frío vesical, la dismenorrea y la enuresis y micción frecuentes.

Linderae Radix (Wuyao en chino), la raíz seca de L. aggregata, ha sido documentada en la Farmacopea China e incorporada en más de 20 fórmulas de la medicina tradicional china para tratar diversas afecciones, incluidas enfermedades reumáticas, neuralgia y dolor abdominal. Linderae Radix está incluida en 24 fórmulas en la Farmacopea China (edición 2020).

De acuerdo con los principios de la MTC, se considera que L. aggregata, comúnmente denominada "Wuyao", vigoriza y armoniza el metabolismo corporal, ofreciendo efectos que promueven el Qi, alivian el dolor, calientan el riñón y disipan el frío. Caracterizada por su sabor picante, su aroma suave y su asociación con los meridianos del riñón y el estómago, L. aggregata se ha utilizado para mejorar la funcionalidad renal.

El Wuyao se clasifica como no tóxico (无毒) tanto en las fuentes clásicas como en la Farmacopea China moderna. El Kai Bao Ben Cao establece explícitamente que es "acre, cálido y no tóxico".

2.2 Medicina Kampo japonesa

L. strychnifolia, una especie perenne, es conocida por su raíz utilizada en la medicina Kampo, y se ha empleado como tratamiento para enfermedades cardíacas, renales y reumáticas en Japón. Es una hierba popular en Asia oriental y se utiliza extensamente en Japón y China.

2.3 Uso tradicional en Corea y el sudeste asiático

Lindera obtusiloba es una hierba medicinal utilizada tradicionalmente en países del sudeste asiático. De forma autóctona, se han utilizado extractos de diferentes partes de la planta para mejorar la circulación sanguínea y tratar alergias, inflamación, reumatismo y enfermedades hepáticas. La raíz de L. aggregata forma parte de una fórmula de medicina herbal coreana para la depresión.

2.4 Uso tradicional de nativos americanos y en Norteamérica

Lindera benzoin fue utilizada por los nativos americanos para numerosas afecciones y por los cherokee y ojibwa para dar sabor a los alimentos. La corteza se usaba para elaborar un té como "purificador de la sangre" para la sudoración, los resfriados y el reumatismo. Los colonos describieron la planta como un sustituto de la pimienta de Jamaica y utilizaron las ramitas en un té para resfriados, parásitos, gases y cólicos. Conocida también como "feverbush", la corteza se utilizó ampliamente como tratamiento para la fiebre tifoidea y otras formas de fiebre.

A lo largo de la historia, muchas plantas de Lindera se han utilizado en la medicina tradicional por sus capacidades curativas para diversas afecciones de salud, como el dolor, el frío, los trastornos del tracto urinario, la artritis reumatoide, la úlcera gástrica, el dolor abdominal, el cólera y el beriberi.

3. Principales componentes y compuestos activos

La investigación fitoquímica de diferentes partes de L. aggregata llevó a la identificación de hasta 349 componentes pertenecientes a sesquiterpenoides, alcaloides, flavonoides, aceites esenciales y otros compuestos. Entre ellos, los sesquiterpenoides, los flavonoides y los alcaloides se consideran los ingredientes activos representativos de L. aggregata.

Se han aislado más de 166 componentes químicos de L. aggregata, incluidos alcaloides, sesquiterpenoides, flavonoides, derivados de ciclopentanodiona y enantiómeros de derivados cetónicos, conjugados de disesquiterpenoide-geranilbenzofuranona, benzenoides y glucósidos benzenoides.

3.1 Sesquiterpenoides

Los sesquiterpenos de L. aggregata representan más de la mitad de dichos compuestos en todo el género Lindera, especialmente los tipos eudesmano, lindenano y germacrano, que se encontraron casi en su totalidad en L. aggregata.

Las principales clases de sesquiterpenoides y sus actividades documentadas incluyen:

• Sesquiterpenos tipo eudesmano: Los eudesmanos exhiben propiedades de protección hepática, anticancerígenas, antifibróticas y antiinflamatorias.
• Sesquiterpenos tipo lindenano: Los lindenanos exhiben propiedades antiinflamatorias y actividad antioxidante.
• Sesquiterpenos tipo germacrano: Los germacranos exhiben actividad de protección hepática.
• Isolinderalactona (ILL): Una lactona sesquiterpénica de tipo elemano particularmente importante. En los elemanos, el compuesto representativo isolinderalactona tiene una actividad antitumoral significativa. La isolinderalactona es un sesquiterpeno aislado de extractos de raíz de Lindera aggregata.
• Linderanoides: Estructuras diméricas de sesquiterpenos novedosas, exclusivas de esta especie.

3.2 Alcaloides

La fracción alcaloidea de Radix Linderae, considerada el principal componente activo de esta droga vegetal, ha demostrado exhibir actividades antiinflamatorias, analgésicas y antimicrobianas.

Los alcaloides clave incluyen:

• Norisoboldina (NOR): La norisoboldina es el principal constituyente alcaloideo isoquinolínico en las raíces secas de Lindera aggregata. Es uno de solo dos compuestos designados como marcadores químicos para el control de calidad en la Farmacopea China 2020.
• (+)-N-metillaurotetanina: Un alcaloide isoquinolínico con propiedades antiinflamatorias documentadas.
• (+)-Isoboldina: Otro alcaloide isoquinolínico con actividad antiinflamatoria.
• Alcaloides β-carbolina (p. ej., linderaggrina A): La linderaggrina A mostró una actividad antiinflamatoria significativa en la generación de anión superóxido, con un valor de IC50 de 9.17 ± 0.40 µM en comparación con el control positivo sorafenib (IC50 = 3.23 ± 0.42 µM).

3.3 Flavonoides

Los flavonoides constituyen una tercera clase importante de compuestos bioactivos. Los flavonoides identificados incluyen astragalina, afzelina (kaempferol-3-O-ramnósido), quercitrina, avicularina y epicatequina. Se han identificado los antioxidantes antimelanogénicos quercitrina y afzelina, entre otros constituyentes, en Lindera obtusiloba.

3.4 Lignanos, neolignanos y butenolidas (principalmente en L. obtusiloba)

L. obtusiloba es una fuente rica de fitoquímicos antioxidantes terapéuticamente beneficiosos, como flavonoides, butenolidas, lignanos y neolignanos. Los constituyentes activos identificados en L. obtusiloba incluyen los antioxidantes antiinflamatorios (+)-siringaresinol y linderina A, el antioxidante antiaterosclerótico (+)-episesamina, derivados butenolídicos citotóxicos, koaburasida antialérgica y el compuesto con actividad antiplaquetaria secolincomolida A.

3.5 Aceites esenciales y compuestos volátiles

Las plantas del género Lindera se consideran una fuente rica de aceites esenciales y se utilizan a menudo en la producción de productos cosméticos aromáticos, como jabones y lubricantes, por su elegante fragancia.

3.6 Marcadores de control de calidad

Solo dos constituyentes activos, el linderano y la norisoboldina, han sido designados como marcadores químicos para el control de calidad de L. aggregata en la Farmacopea China 2020. Sin embargo, se reconoce ampliamente que la eficacia terapéutica de L. aggregata depende de las intrincadas interacciones entre numerosos ingredientes combinados, y basarse únicamente en la determinación de dos compuestos puede no representar adecuadamente los efectos terapéuticos clínicos globales.

4. Mecanismos de acción

4.1 Mecanismos antiinflamatorios

Se ha demostrado que compuestos clave como la norisoboldina, la isolinderalactona, la metillinderona y la linderina B inhiben la producción o expresión de óxido nítrico, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6. El acoplamiento molecular (molecular docking) de la iNOS con isolinderalactona, metillinderona y linderina B mostró que los enlaces de hidrógeno, las interacciones π–π y las interacciones hidrofóbicas contribuyeron a sus efectos inhibidores de la iNOS.

En cuanto al alcaloide norisoboldina en particular, la NOR puede unirse de manera estable al receptor de hidrocarburos de arilo (AhR), incrementar la translocación nuclear del AhR y aumentar la acumulación del complejo AhR-ARNT, la actividad del gen reportero mediada por AhR y la expresión de CYP1A1 en células RAW 264.7, lo que sugiere que la NOR podría ser un agonista del AhR. Radix Linderae inhibe notablemente la diferenciación de osteoclastos in vitro, un efecto probablemente asociado con la inhibición de la vía NF-κB.

4.2 Mecanismos antitumorales

La isolinderalactona ha sido el foco de una extensa investigación mecanística en oncología:

• En un modelo de xenoinjerto en ratón de glioblastoma humano (GBM), la isolinderalactona disminuyó la expresión del ARNm y la proteína del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), así como la secreción de VEGF en células de GBM hipóxicas, y la supresión tumoral se explicó por la inhibición de HIF-1α, HIF-2α y la actividad del promotor de VEGF.
• La isolinderalactona inhibe la migración e invasión de las células de cáncer de pulmón mediante la inhibición de la expresión de MMP-2 y β-catenina.
• El tratamiento con ILL suprimió significativamente la proliferación e indujo la detención del ciclo celular en G2/M en células de cáncer colorrectal, inhibiendo la expresión de ciclina B, p-cdc2 y p-cdc25c, y regulando al alza p21. Además, la ILL indujo apoptosis asociada a mitocondrias mediante la regulación al alza de la expresión de caspasa-9 y -3 escindidas.
• La ILL promueve la apoptosis de células de cáncer de vejiga al regular la familia BCL-2 y CYCS, inhibiendo así el crecimiento celular. La isolinderalactona indujo la apoptosis de las células de cáncer de vejiga a través de la vía endógena (mitocondrial).

4.3 Mecanismos hipolipemiantes

Los mecanismos potenciales de los efectos reductores del colesterol del extracto acuoso de hoja de L. aggregata (AqLA-L) incluyen la regulación al alza de la colesterol 7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) y el transportador ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1), así como la regulación a la baja de la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa).

4.4 Mecanismos antioxidantes

En estudios en animales, el tratamiento con extracto de L. obtusiloba redujo significativamente la formación vascular de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la expresión de subunidades de la NADPH oxidasa, incluidas p22phox y p47phox. Los ratones expuestos a tratamiento crónico mostraron reducciones en las señales de fluorescencia relacionadas con la inflamación de las placas y en las lesiones ateroscleróticas.

4.5 Mecanismos antiplaquetarios

La secolincomolida A de L. obtusiloba inhibió eficazmente la agregación plaquetaria inducida por colágeno y la secreción de serotonina mediante la disminución de la producción de diacilglicerol, ácido araquidónico y metabolitos mediados por la ciclooxigenasa, como el tromboxano B2 (TXB2) y la prostaglandina D2 (PGD2).

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Inflamación y artritis reumatoide

Nivel de evidencia: preclínico (animal e in vitro); datos limitados en humanos.

Un estudio investigó el potencial terapéutico de la norisoboldina, el principal alcaloide isoquinolínico presente en Radix Linderae, en la artritis inducida por colágeno tipo II (CIA) en ratones. La CIA se indujo mediante inmunización con colágeno tipo II de pollo. Después de un refuerzo el día 21, los ratones se trataron con norisoboldina (10, 20, 40 mg/kg) durante veinte días consecutivos. El tratamiento con norisoboldina alivió significativamente la gravedad de la enfermedad, según la reducción de las puntuaciones clínicas y el aumento del peso corporal de los ratones modelo. Este alcaloide redujo de manera dependiente de la dosis la infiltración de células inflamatorias, la hiperplasia sinovial, y protegió las articulaciones de la destrucción.

Un estudio más reciente caracterizó aún más el mecanismo: se dividieron ratas en cinco grupos, incluyendo control normal, modelo de AR, grupos tratados con NOR a 15 mg/kg y 30 mg/kg, y un grupo tratado con metotrexato. Los efectos antiartríticos de la NOR se evaluaron midiendo las puntuaciones clínicas de artritis y marcadores inflamatorios (FR, PCR, TNF-α, IL-6, IL-10), así como marcadores de estrés oxidativo y las vías NF-κB/IKKβ y Nrf2/Keap1. El tratamiento con NOR redujo significativamente la gravedad de la artritis.

Se ha demostrado que la norisoboldina mejora la erosión ósea en ratas con artritis inducida por adyuvante a dosis más bajas de las necesarias para reprimir la inflamación sistémica, exhibiendo un efecto directo de protección frente a la destrucción ósea articular.

A nivel celular, la linderaggredina C, la (+)-N-metillaurotetanina y la (+)-isoboldina mostraron una inhibición significativa de la generación de anión superóxido en neutrófilos humanos, con valores de IC50 de 7.45 ± 0.74, 8.36 ± 0.11 y 5.81 ± 0.59 μM, respectivamente. Toda la evidencia sobre artritis hasta la fecha proviene de estudios en animales y líneas celulares; no se han publicado ensayos clínicos controlados en humanos con extractos o compuestos aislados de Lindera para la artritis reumatoide.

5.2 Actividad antitumoral y anticancerígena

Nivel de evidencia: principalmente in vitro (líneas celulares) y algunos modelos animales; sin ensayos clínicos en humanos.

Se ha informado que la isolinderalactona (ILL), un sesquiterpeno aislado del extracto de raíz de Lindera aggregata, exhibe actividades antiproliferativas y antimetastásicas en diversas líneas de células cancerosas. Los mecanismos asociados con sus efectos antitumorales en las células de cáncer colorrectal aún están bajo investigación.

Los estudios han demostrado actividad en múltiples tipos de cáncer:

• Glioblastoma: Un informe previo mostró que la isolinderalactona potencia la apoptosis del GBM in vitro; en un modelo de xenoinjerto en ratón de GBM humano, la isolinderalactona redujo significativamente el crecimiento tumoral y los vasos.
• Cáncer de pulmón: En un estudio de línea celular, se aplicaron 1–10 µM de ILL en el cultivo de la línea celular de cáncer de pulmón A549 para investigar los efectos sobre la invasión y la migración; la ILL inhibió la invasión y migración de las células cancerosas A549 y exhibió una asociación dosis-respuesta.
• Cáncer de ovario: La ILL induce la muerte de células de cáncer de ovario humano al regular al alza el superóxido mitocondrial e inactivar la vía mediada por STAT3.
• Cáncer colorrectal: El tratamiento con ILL suprimió significativamente la proliferación e indujo la detención del ciclo celular en G2/M en células de cáncer colorrectal (CRC) mediante la inhibición de la expresión de ciclina B, p-cdc2 y p-cdc25c y la regulación al alza de p21, e indujo apoptosis asociada a mitocondrias mediante la regulación al alza de caspasa-9 y -3 escindidas.
• Cáncer de vejiga: La ILL reduce la proteína inhibidora antiapoptótica de apoptosis ligada al cromosoma X y las proteínas BCL-2, aumentando así la lisis de caspasa-3 y la apoptosis, y retardando el crecimiento tumoral en glioblastomas humanos in vitro e in vivo.

Si bien los efectos farmacológicos de L. aggregata se han confirmado en múltiples estudios, la mayoría de estos utilizan solo líneas celulares in vitro simples o modelos animales de enfermedad para evaluar sus actividades farmacológicas. No hay ensayos clínicos publicados en humanos sobre los constituyentes de Lindera como intervenciones anticancerígenas.

5.3 Sistema urinario: vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria

Nivel de evidencia: un ECA de fase 2 para un producto combinado; uso tradicional durante miles de años.

Un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó la eficacia de Urox®, un producto combinado propietario que contiene extractos concentrados de corteza de tallo de Crataeva nurvala, tallo de Equisetum arvense y raíz de Lindera aggregata, en el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva (VH) e incontinencia urinaria (IU). En la semana 8, la frecuencia urinaria diurna fue significativamente menor (OR 0.01; IC del 95%: 0.01 a 0.02). Dado que este ensayo probó un producto combinado de tres hierbas, la contribución individual de la raíz de Lindera aggregata a estos resultados no puede aislarse a partir de los datos publicados.

5.4 Sistema cardiovascular y aterosclerosis

Nivel de evidencia: solo estudios en animales e in vitro; sin ensayos clínicos en humanos.

El extracto de Lindera obtusiloba (LOE), una medicina herbal tradicional utilizada para mejorar la circulación sanguínea y reducir la inflamación, indujo relajación dependiente del endotelio mediada por NO y redujo la formación de especies reactivas de oxígeno. El estudio investigó si el LOE mejora la disfunción endotelial y reduce la inflamación de las placas y su progresión mediante la inhibición de la generación de ROS en un modelo de aterosclerosis en ratón, utilizando ratones deficientes en apolipoproteína E (apoE−/−) alimentados con una dieta occidental, aleatorizados en grupos que recibieron vehículo, LOE (100 mg/kg/día) o losartán (30 mg/kg/día) por sonda oral hasta las 28 semanas. El tratamiento con LOE mejoró la disfunción endotelial y redujo la inflamación de las placas, así como las áreas de las lesiones, al reducir la generación de ROS inducida por la NADPH oxidasa vascular en este modelo de ratón.

En cuanto a la isolinderalactona y la aterosclerosis: se administraron diferentes dosis de ILL (5 y 10 mg/kg por inyección intraperitoneal cada dos días) a ratones ApoE−/− alimentados con una dieta rica en grasas/colesterol durante 8 semanas; la ILL redujo significativamente el tamaño y la formación de espuma de las lesiones ateroscleróticas en los ratones ApoE−/− alimentados con dieta HFD.

La secolincomolida A aislada de L. obtusiloba exhibió fuertes efectos inhibitorios sobre la agregación y activación plaquetaria inducida por colágeno, con una acción antiplaquetaria que ocurre mediante la inhibición de la formación de metabolitos trombóticos y la vía de señalización mediada por GPVI; podría ser un nuevo candidato terapéutico para la prevención/tratamiento de la aterosclerosis y la reestenosis vascular. Toda la evidencia cardiovascular permanece a nivel preclínico.

5.5 Metabolismo lipídico e hiperlipidemia

Nivel de evidencia: estudios en animales; sin ensayos clínicos en humanos.

El extracto acuoso de hoja de L. aggregata (AqLA-L), en dosis de 0.3, 0.6 y 1.2 g/kg, redujo notablemente el colesterol total (CT), los triglicéridos (TG), el LDL, el colesterol no-HDL, la ALT y la glucosa séricos, y aumentó los niveles séricos de HDL y APOA-I en ratones hiperlipidémicos. Estos resultados revelaron que el tratamiento con AqLA-L regula los trastornos de los lípidos séricos y la función hepática. Tradicionalmente, las hojas de L. aggregata se han utilizado como tés funcionales o suplementos dietéticos para prevenir y tratar la hiperlipidemia, ofreciendo efectos antioxidantes, hepatoprotectores, cardioprotectores e hipolipemiantes.

5.6 Neuroprotección y función cognitiva

Nivel de evidencia: solo estudios en animales e in vitro.

Experimentos conductuales in vivo (laberinto en Y y prueba del laberinto acuático de Morris) confirmaron que el extracto metanólico de L. obtusiloba alivió los deterioros cognitivos inducidos por escopolamina y disminuyó la expresión de iNOS en el hipocampo. Se informó que estos compuestos tienen potenciales efectos farmacológicos, incluidos efectos antioxidantes, antiateroscleróticos, antihistamínicos, antiplaquetarios, antiinflamatorios y neuroprotectores.

5.7 Inflamación respiratoria y alérgica

Nivel de evidencia: solo estudio en modelo animal.

Un estudio que investigó las hojas de L. obtusiloba (LOL) en un modelo de ratón con asma alérgica inducida por ovoalbúmina encontró que ratones hembra BALB/c sensibilizados con OVA y administrados con 50 y 100 mg/kg de LOL mediante sonda oral 1 hora antes del desafío mostraron que el tratamiento con LOL disminuyó eficazmente la hiperreactividad de las vías respiratorias e inhibió el reclutamiento de células inflamatorias, las citocinas Th2 y la mucina 5AC (MUC5AC) en el líquido de lavado broncoalveolar.

5.8 Protección renal y nefropatía diabética

Nivel de evidencia: solo estudios en animales.

La investigación en animales demuestra que Lindera retrasa la progresión de la nefropatía diabética y, por lo tanto, podría utilizarse como un enfoque preventivo para proteger la función renal de su deterioro. El uso de Lindera puede dar como resultado una mejora de la función renal, según se evalúa mediante el aclaramiento de creatinina y la creatinina sérica.

6. Sistemas corporales asociados con Lindera

Los estudios farmacológicos en curso han demostrado el potencial de L. aggregata en diversas áreas, como los efectos anticancerígenos, antiinflamatorios, antiartríticos, antibacterianos, antioxidantes, contra la nefropatía diabética, hepatoprotectores e hipolipemiantes.

Con base en la evidencia revisada, los sistemas corporales más asociados con Lindera incluyen:

• Sistema genitourinario: Uso tradicional para la frecuencia urinaria, la incontinencia, el frío vesical, la hernia, la dismenorrea; algunos datos clínicos de productos combinados.
• Sistema musculoesquelético: Uso antiinflamatorio y antiartrítico en la MTC; evidencia preclínica para la artritis reumatoide y la erosión ósea.
• Sistema gastrointestinal: Las raíces de L. aggregata podrían tratar enfermedades del tracto gastrointestinal, del metabolismo, de la inflamación y del sistema urinario.
• Sistema cardiovascular: Evidencia preclínica de efectos antiplaquetarios, antiateroscleróticos y de protección endotelial.
• Oncología (preclínica): Múltiples modelos in vitro y en animales que demuestran la actividad de la ILL en distintos tipos de cáncer.
• Sistema hepático: Actividad protectora del hígado atribuida a los sesquiterpenos germacrano y eudesmano, y extractos de hoja para el control lipídico.
• Sistema renal: Indicación tradicional para calentar el riñón; evidencia en animales para la protección frente a la nefropatía diabética.
• Sistema nervioso central: Evidencia en animales de los efectos antiamnésicos y neuroprotectores de L. obtusiloba.
• Sistema respiratorio: Evidencia en animales de los efectos antiasmáticos y antialérgicos de L. obtusiloba.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

La dosis de Wuyao (raíz seca) en la práctica tradicional debe controlarse entre 5 y 10 g. Se puede preparar en decocciones, píldoras o formas en polvo para aplicación externa.

Las dosis específicas reportadas en estudios experimentales incluyen:

• Norisoboldina (artritis inducida por colágeno, modelo de ratón): Los ratones se trataron con norisoboldina a 10, 20 y 40 mg/kg durante veinte días consecutivos.
• Norisoboldina (artritis reumatoide, modelo de rata): Los grupos tratados con NOR recibieron dosis de 15 mg/kg y 30 mg/kg.
• Isolinderalactona (aterosclerosis, modelo de ratón): Se evaluaron diferentes dosis de ILL (5 y 10 mg/kg, por inyección intraperitoneal cada dos días) en ratones ApoE−/− alimentados con una dieta rica en grasas/colesterol.
• Extracto de L. obtusiloba (aterosclerosis, modelo de ratón): El LOE se administró a 100 mg/kg/día por sonda oral hasta las 28 semanas de edad.
• Extracto de hoja de L. obtusiloba (asma, modelo de ratón): Se administraron a los ratones 50 y 100 mg/kg de LOL mediante sonda oral 1 hora antes del desafío con OVA.
• Extracto acuoso de hoja de L. aggregata (hiperlipidemia, modelo de ratón): El AqLA-L se probó a 0.3, 0.6 y 1.2 g/kg en ratones hiperlipidémicos.
• Isolinderalactona (línea celular de cáncer de pulmón): Se aplicaron 1–10 µM de ILL en el cultivo de células de cáncer de pulmón A549.

La dosis máxima no efectiva de L. aggregata se ha reportado como 5.0 g/kg de peso corporal en estudios de toxicidad en animales.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

8.1 Toxicología general

El Wuyao se clasifica como no tóxico (无毒) tanto en las fuentes clásicas como en la Farmacopea China moderna. No se han identificado componentes tóxicos en las dosis estándar, y no se han reportado efectos adversos significativos en el uso clínico estándar.

La administración de L. aggregata a ratas y ratones no causó intoxicación aguda, ni provocó mutaciones en genes, cromosomas o células; sin embargo, dosis altas causaron un agrandamiento relativamente no patológico del hígado de los animales, sin efecto significativo en varios indicadores de la función hepática y en la observación histopatológica.

8.2 Contraindicaciones tradicionales

Los textos clásicos de la MTC y la orientación farmacopeica moderna identifican contraindicaciones específicas:

• El Wuyao no debe utilizarse, o requiere precaución adicional, en pacientes con patrones de deficiencia de Qi. Es una hierba que mueve el Qi y que dispersa y disipa, y en personas con deficiencia de Qi subyacente puede agotar aún más el Qi y empeorar la fatiga, la debilidad y otros síntomas de deficiencia.
• Los pacientes con deficiencia de Qi o calor interno no deben tomarlo. Las mujeres embarazadas y las personas con constituciones debilitadas deben evitar su uso.

8.3 Solidez de la evidencia y limitaciones de la investigación

Un gran número de estudios in vivo e in vitro han demostrado que L. aggregata presenta una multitud de efectos farmacológicos, como los anticancerígenos, antiartríticos, antibacterianos, antioxidantes, contra la nefropatía diabética, hepatoprotectores e hipolipemiantes. Sin embargo, la mayoría de los estudios solo utilizan líneas celulares in vitro simples o modelos animales de enfermedad para evaluar sus actividades farmacológicas. Se necesitan estudios adicionales para confirmar la relación entre los efectos tradicionales de L. aggregata y la investigación farmacológica moderna. Las futuras investigaciones sobre L. aggregata deberían centrarse en la investigación farmacológica moderna para confirmar o respaldar su aplicación tradicional.

En resumen: el cuerpo de evidencia para las especies de Lindera es predominantemente preclínico, compuesto por ensayos celulares in vitro y modelos animales de enfermedad. El único ensayo clínico en humanos publicado involucra un producto combinado propietario de tres hierbas (Urox®) para la vejiga hiperactiva, lo que hace imposible atribuir los resultados a Lindera por sí sola. No hay ensayos clínicos controlados publicados sobre extractos o compuestos aislados de Lindera —como la norisoboldina o la isolinderalactona— en sujetos humanos para ninguna indicación. El registro de uso tradicional en la MTC es extenso y abarca varios siglos, pero constituye una categoría de evidencia separada de la investigación prospectiva controlada.

Referencias

• Therapeutic Potential of Lindera obtusiloba: Focus on Antioxidative and Pharmacological Properties — PMC (Plants, 2020)
• A review on the chemical constituents and pharmacological efficacies of Lindera aggregata (Sims) Kosterm — PubMed / Frontiers in Nutrition (2023)
• Frontiers in Nutrition: A review on the chemical constituents and pharmacological efficacies of Lindera aggregata (Sims) Kosterm (2022)
• Traditional uses, phytochemistry, pharmacology, processing methods and quality control of Lindera aggregata (Sims) Kosterm: A critical review — PubMed (2023)
• Traditional uses, phytochemistry, pharmacology, processing methods and quality control of Lindera aggregata: A critical review — ScienceDirect / Journal of Ethnopharmacology (2023)
• Lindera aggregata (Sims) Kosterm: a systematic review of its traditional applications, phytochemical and pharmacological properties, and quality control — Medicinal Plant Biology (2023)
• Anti-inflammatory principles from Lindera aggregata — PubMed (2020)
• Characterization and quantification of the phytochemical constituents and anti-inflammatory properties of Lindera aggregata — PMC / RSC Advances (2024)
• Therapeutic effect of norisoboldine, an alkaloid isolated from Radix Linderae, on collagen-induced arthritis in mice — PubMed (2010)
• Norisoboldine, an Anti-Arthritis Alkaloid Isolated from Radix Linderae, Attenuates Osteoclast Differentiation and Inflammatory Bone Erosion in an Aryl Hydrocarbon Receptor-Dependent Manner — PMC / International Journal of Biological Sciences (2015)
• Norisoboldine Reduces Arthritis Severity by Attenuating Inflammation, Oxidative Stress, and Extracellular Matrix Degradation in a Rat Model of Rheumatoid Arthritis — PMC (2024)
• A Standardized Lindera obtusiloba Extract Improves Endothelial Dysfunction and Attenuates Plaque Development in Hyperlipidemic ApoE-Knockout Mice — PMC / Plants (2021)
• Inhibition of Collagen-Induced Platelet Aggregation by Secolincomolide A from Lindera obtusiloba Blume — PMC (2017)
• Mitigating Effect of Lindera obtusiloba Blume Extract on Neuroinflammation in Microglial Cells and Scopolamine-Induced Amnesia in Mice — PMC (2021)
• Lindera obtusiloba Attenuates Oxidative Stress and Airway Inflammation in a Murine Model of Ovalbumin-Challenged Asthma — PMC (2020)
• Isolinderalactone suppresses human glioblastoma growth and angiogenic activity in 3D microfluidic chip and in vivo mouse models — ScienceDirect / Cancer Letters (2020)
• Anti-metastatic effects of isolinderalactone via the inhibition of MMP-2 and upregulation of NM23-H1 expression in human lung cancer A549 cells — PMC / Oncology Letters (2018)
• Isolinderalactone Induces Apoptosis, Autophagy, Cell Cycle Arrest and MAPK Activation through ROS-Mediated Signaling in Colorectal Cancer Cell Lines — PMC / International Journal of Molecular Sciences (2023)
• Lindera — Trees and Shrubs Online
• The Herb Society of America Essential Facts for Spicebush Lindera benzoin
• Spicebush: Research Notes — Medicinal Forest Garden Trust
• Multi-omics profiling reveals organ-specific anti-inflammatory metabolites and biosynthetic regulation in Lindera aggregata taproot-bark — ScienceDirect (2025)