Java Brucea (Brucea javanica (L.) Merr.): una referencia integral
1. Identidad y descripción botánica
1.1 Nombres científicos y comunes
Brucea javanica (L.) Merr. es una planta de la familia Simaroubaceae, y el ingrediente medicinal se obtiene de su fruto maduro seco. La especie se conoce comúnmente en inglés como Java brucea, Java bruise nut o Kosam. La parte medicinal utilizada son los frutos secos y maduros, conocidos en la literatura farmacopeica como Fructus Bruceae, comúnmente denominados Ya-Dan-Zi (鸦胆子) en chino. En la región indomalaya, las semillas se conocen como Melada pahit, que significa "medicina amarga".
1.2 Sinónimos botánicos
En la literatura botánica histórica se registran numerosos sinónimos. Los sinónimos aceptados incluyen Ailanthus gracilis Salisb., Brucea amarissima Desv. ex Gomes, Brucea amarissima (Lour.) Merr., Brucea glabrata Decne., Brucea gracilis (Salisb.) DC., Brucea sumatrana Roxb., Brucea sumatrensis Spreng., Gonus amarissimus Lour., Lussa amarissima (Lour.) Kuntze, Rhus affinis Wall., Rhus amela D.Don, Rhus bucki-amela Roxb., Rhus fastuosa Salisb. y Tetradium amarissimum Poir.
1.3 Distribución geográfica
B. javanica está ampliamente distribuida en las zonas tropicales y subtropicales de China, incluidas las provincias de Guangdong, Guangxi, Yunnan y Fujian. La planta es un arbusto de 3 metros de altura que se encuentra principalmente en India, el sudeste asiático y el norte de Australia. Su distribución también se extiende por el África subsahariana, partes de África oriental y las islas del Pacífico, lo que refleja su amplia distribución pantropical.
1.4 Preparaciones y formas de dosificación comunes
B. javanica comprende una amplia gama de metabolitos y diversas formulaciones. Se ha comercializado en muchas formas, como la inyección de BJOE, la emulsión oral de BJO y las cápsulas blandas de BJO. El aceite de Brucea javanica (BJO) es la sustancia activa extraída del fruto seco y maduro de Brucea javanica. Su preparación farmacéutica, la emulsión de BJO (BJOE), es una de las preparaciones de medicina tradicional china más estudiadas para el tratamiento de neoplasias malignas. Más allá de estas preparaciones comerciales, las semillas de la planta también se preparan como dosis orales crudas (semillas o núcleos enteros encerrados en cápsulas para proteger contra la irritación gástrica), decocciones acuosas y extractos etanólicos o hidroetanólicos utilizados en entornos de investigación.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Medicina china
Brucea javanica (Ya-dan-zi en chino) es un medicamento herbal chino bien conocido, que se utiliza tradicionalmente en la medicina china para el tratamiento de la inflamación intestinal, la diarrea, la malaria y el cáncer. El primer registro de su uso en la medicina china apareció en el libro titulado The Omissions from the Compendium of Materia Medica (Ben-Cao-Gang-Mu-Shi-Yi) durante la dinastía Qing. Una fuente distinta data el registro herbal chino inicial en el año 1711 d. C.: Brucea javanica se registró por primera vez en el Shengcao Yaoxing Beiyao, compilado por Jian He durante la dinastía Qing (1711 d. C.).
La fuente del fármaco proviene del fruto maduro seco de Brucea javanica (L.) Merr., que pertenece al género Brucea de la familia Simaroubaceae. Se describe como de sabor amargo y naturaleza fría, propiedades que, en la teoría de la medicina china, la asocian con la eliminación del calor, el secado de la humedad y la resolución de la toxicidad.
Fructus Bruceae figura en la Farmacopea China para el tratamiento de muchas enfermedades, incluidas la inflamación intestinal, la diarrea, la malaria y diferentes tipos de cáncer. Además, B. javanica también se describe en la literatura como útil para enfermedades como el dolor abdominal, la hiperqueratosis, las hemorroides y las úlceras.
Se ha utilizado durante mucho tiempo en la medicina tradicional china como agente antimalárico y antidisentérico. Por aplicación externa, también se ha utilizado para el tratamiento de verrugas y callosidades.
2.2 Uso tradicional en toda Asia
Brucea javanica es una hierba medicinal bien conocida en Asia, utilizada en la medicina tradicional china y en la medicina local. Se utilizan todas las partes de la planta, pero con mayor frecuencia las semillas y las raíces, principalmente en el tratamiento de la disentería amebiana, la diarrea y la malaria.
Las semillas de B. javanica, conocidas como "Melada pahit" en la región indomalaya, se utilizan tradicionalmente para tratar la diabetes. En la medicina popular tradicional, la semilla de esta planta se ha utilizado para el tratamiento de la diabetes y diversos trastornos entre los pueblos indígenas de la península de Malaca.
En la medicina herbal china, los núcleos se prescriben para la disentería amebiana y como remedio para los parásitos intestinales. Aunque no existe registro del uso de los núcleos en la medicina tradicional australiana, las hojas y las raíces fueron utilizadas como analgésico por los aborígenes del norte de Queensland.
Además de su uso en el tratamiento de la disentería, la malaria y afecciones relacionadas, la planta también se utiliza en el tratamiento de dolores abdominales, tos, hemorroides, callosidades, verrugas, úlceras y cáncer.
3. Fitoquímica: componentes principales
3.1 Panorama general de las clases químicas
Hasta la fecha, se han aislado e identificado aproximadamente 200 constituyentes químicos distintos de B. javanica, compuestos principalmente por cuasinoides, triterpenos, alcaloides, esteroides, fenilpropanoides y flavonoides. Se han aislado e identificado más de cien compuestos químicos de diferentes partes de esta planta, y las principales clases químicas de estos aislados incluyen cuasinoides, alcaloides y triterpenoides.
En las últimas décadas, B. javanica ha sido objeto de intensas investigaciones fitoquímicas, y se han identificado en esta planta numerosos constituyentes químicos, como los cuasinoides triterpénicos tetracíclicos, oleína, ácido oleico, ácido linoleico, antraquinona, alcaloides y triterpenoides.
3.2 Cuasinoides: la clase bioactiva principal
En particular, los cuasinoides triterpénicos tetracíclicos son los principales ingredientes bioactivos de B. javanica, con una potente actividad antitumoral. Los cuasinoides, que incluyen aproximadamente 110 compuestos, son los principales constituyentes bioactivos característicos.
Los cuasinoides individuales más estudiados incluyen:
- Brusatol: un compuesto de lactona triterpénica que sensibiliza un amplio espectro de células cancerosas y se conoce como inhibidor específico de la vía del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2).
- Bruceína D: uno de los dos compuestos bioactivos principales junto con el brusatol, con numerosas actividades farmacológicas, entre ellas propiedades anticancerígenas, antidiabéticas, antivirales, antiinflamatorias y antibacterianas.
- Bruceantina: exhibe la actividad antimalárica más potente entre los metabolitos investigados, en concordancia con los hallazgos de la Escuela de Farmacia de la Universidad de Londres.
- Bruceantinol: se ha reportado que exhibe una potente actividad antineoplásica junto con la bruceantina.
- Bruceínas A, B, C, E, F, H y diversos yadanziólidos (por ejemplo, yadanziólido B, S, T): una serie de compuestos cuasinoides adicionales aislados de las semillas y frutos. El nuevo cuasinoide yadanziólido S se aisló de las semillas junto con diez compuestos conocidos, entre ellos flazina, bruceína D, yadanziólido B, bruceósido A, yadanzigán, glicerol 1,3-bisoleato, ácido azelaico y vanillina.
- Javanicósidos: cuatro glucósidos cuasinoides, javanicósidos I, J, K y L, aislados de B. javanica, mostraron actividad citotóxica moderada en células de leucemia murina P-388, con valores de IC50 de 7,5, 2,3, 1,6 y 2,9 μg/ml, respectivamente.
3.3 Ácidos grasos y lípidos
El aceite de las semillas de B. javanica es rico en constituyentes lipídicos. Entre los constituyentes químicos identificados se encuentran la oleína, el ácido oleico y el ácido linoleico, junto con antraquinonas. Estos componentes de ácidos grasos son los constituyentes principales de la emulsión de aceite de Brucea javanica (BJOE) fabricada comercialmente y utilizada en entornos clínicos en China.
3.4 Alcaloides, flavonoides y polifenoles
B. javanica es rica en constituyentes químicos, incluidos cuasinoides, triterpenos, alcaloides y flavonoides. La fracción bioactiva de las semillas también genera compuestos polifenólicos individuales. El aislamiento cromatográfico de la fracción de acetato de etilo de las semillas condujo a la identificación de siete compuestos: ácido vanílico, bruceína D, bruceína E, ácido parahidroxibenzoico, luteolina, ácido protocatéquico y ácido gálico.
4. Mecanismos de acción
4.1 Brusatol: inhibición de la vía Nrf2
Numerosos estudios han demostrado que el brusatol es un inhibidor único del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) que actúa sobre diversas vías de señalización y posee buenas propiedades antitumorales. Se descubrió que el brusatol reduce el nivel de la proteína Nrf2 al potenciar la ubiquitinación y degradación de Nrf2 de manera independiente de Keap1. Dado que Nrf2 es un factor de transcripción importante que confiere resistencia a la quimioterapia en las células cancerosas, su inhibición por el brusatol se ha propuesto como un mecanismo para sensibilizar los tumores a los agentes citotóxicos estándar.
Brucea javanica desencadena la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la liberación de citocromo C, la activación de la vía apoptótica mitocondrial y la regulación de una serie de vías de señalización y proteínas relacionadas con el cáncer. Los mecanismos moleculares involucrados incluyen la inhibición de las vías PI3K/Akt/mTOR, NF-κB y Nrf2-Notch1; la modulación al alza o a la baja de los niveles de p53, p62, p21, Bax y Bcl-2, respectivamente; y la inhibición de la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), ciclooxigenasa-2 (COX-2) y prostaglandina E2 (PGE2).
El brusatol posee actividad biológica y médica, incluidas propiedades antitumorales, antileucémicas, antiinflamatorias, antitripanosómicas, antimaláricas y antivirales contra el virus del mosaico del tabaco.
4.2 Bruceína D: múltiples dianas
Se ha reportado que la bruceína D mejora notablemente la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y alivia la neuroinflamación al reducir la activación glial en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson inducida por MPTP. El estrés oxidativo en ratones tratados con MPTP también se atenuó tras el tratamiento con bruceína D, y el mecanismo de acción se asoció con la mejora de la activación de Nrf2.
Además, la bruceína D podría mejorar la atrofia muscular espinal (AME) al potenciar el empalme (splicing) del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2), contribuido por una reducción en la expresión de la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 (hnRNP A1). Los hallazgos sugieren un buen potencial para desarrollar la bruceína D como un tratamiento para la AME derivado de plantas.
4.3 Mecanismos antidiabéticos
Se fraccionó un extracto hidroetanólico de semillas de B. javanica y se seleccionó una fracción activa tras evaluar su capacidad para inhibir la α-glucosidasa y la glucógeno fosforilasa α (GP-α). La luteolina se identificó como el inhibidor más potente de las enzimas GP-α y α-glucosidasa, seguida del ácido para-hidroxibenzoico, el ácido protocatéquico y el ácido gálico. La inhibición de estas dos enzimas es mecanísticamente relevante para la regulación de la glucemia posprandial.
4.4 Mecanismos antiinflamatorios
El extracto etanólico del fruto de B. javanica exhibió actividad antiinflamatoria con una ingesta oral de 50 mg/kg, inhibiendo el edema de la pata de rata en un 50,91% en comparación con el 58,52% del celecoxib. Además, B. javanica mostró una inhibición de la COX-2 del 16,40% en comparación con el 20,50% del celecoxib, lo que indica que los extractos de fruto de B. javanica tienen una actividad antiinflamatoria prometedora dirigida contra la actividad enzimática de la COX-2.
4.5 Mecanismos antivirales
La emulsión de aceite de Brucea javanica (BJOE) a concentraciones iguales o inferiores a 5 mg/ml no fue tóxica para líneas celulares de carcinoma, pero pudo inhibir significativamente tanto la replicación del VHB de tipo salvaje como la resistente a la lamivudina, así como la expresión de los antígenos HBs/e/c, de manera dosis-dependiente, al aumentar la regulación de la interleucina-6 (IL-6), lo que demuestra una actividad anti-VHB moderada. Se demostró que la bruceína B era responsable de la sobrerregulación de la IL-6 y de la actividad anti-VHB.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Oncología / aplicaciones anticancerígenas
5.1.1 Evidencia preclínica (in vitro y en animales)
Numerosos estudios han reportado que B. javanica ejerce efectos anticancerígenos en diversos tipos de líneas celulares de cáncer mediante la inhibición de la proliferación celular, la inducción de la apoptosis, la inhibición de la migración/invasión, la inducción de la autofagia y la restricción de la angiogénesis. B. javanica desencadena la generación de ROS, la liberación de citocromo C y la activación de la vía apoptótica mitocondrial.
El brusatol y la bruceína D son dos compuestos bioactivos importantes. El brusatol y la bruceína D exhibieron una potente citotoxicidad en varias líneas celulares de cáncer de páncreas, con valores de IC50 de 0,36 µM (PANC-1)/0,10 µM (SW 1990) para el brusatol y de 2,53 µM (PANC-1)/5,21 µM (SW 1990) para la bruceína D, respectivamente.
El brusatol también mostró actividad anticancerígena en el carcinoma escamoso de cabeza y cuello, el melanoma y el cáncer de laringe, mediante la inhibición de las vías de señalización de STAT3 y Nrf2, y la abrogación del proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT) mediado por la señalización JAK2/STAT3, respectivamente.
En células de cáncer intestinal, los bruceanoles D, E y F exhibieron citotoxicidad contra el adenocarcinoma ileocecal HCT-8 con valores de DE50 de 0,16–0,67 μmol/L. El brusatol, la bruceína B, la BD y el yadanziólido A se evaluaron por citotoxicidad contra líneas celulares SW480 con valores de IC50 de 0,1–28,5 μmol/L. Los yadanziólidos T, el yadanziólido B y las bruceínas B, D, E y H exhibieron citotoxicidad contra HCT-8 con valores de IC50 de 1,3–6,7 μmol/L.
El brusatol actúa como sensibilizador cuando se combina con otros regímenes anticancerígenos. La monoterapia con brusatol podría ser eficaz para ciertos tipos de cáncer que presentan una elevada carga de estrés oxidativo. Aunque la especificidad de la diana y la toxicidad sistémica siguen siendo problemas, numerosos hallazgos han demostrado que dirigirse al mecanismo defensivo de NRF2 podría ser una estrategia terapéutica novedosa para las neoplasias malignas humanas.
Fuerza de la evidencia: datos extensos in vitro y en modelos animales; no existen ensayos clínicos en humanos completados que evalúen específicamente el brusatol o la bruceína D aislados en oncología.
5.1.2 Evidencia clínica: inyección de emulsión de aceite de Brucea javanica (BJOEI)
La inyección de emulsión de aceite de Brucea javanica (BJOEI), un extracto del fruto maduro de Brucea javanica, se ha aplicado ampliamente en el tratamiento del cáncer durante muchos años en China. Según la investigación farmacológica, las funciones anticancerígenas de la BJOEI se centran principalmente en inducir la apoptosis o la autofagia, inhibir la proliferación, invasión, migración o angiogénesis, y potenciar la radiosensibilidad. Además, la BJOEI como terapia adyuvante también ha mostrado superioridad en eficacia y seguridad para el tratamiento del cáncer en la práctica clínica.
Cáncer gástrico (metaanálisis): Se incluyeron dieciocho ECA con 1210 pacientes en una revisión sistemática y metaanálisis; los resultados demostraron que, en comparación con la terapia convencional sola, la BJOEI combinada con la terapia convencional mostró una tasa de respuesta global (TRG) significativamente mejorada (RR = 1,52, IC del 95%: 1,36–1,69, P < 0,00001), una tasa de beneficio clínico (TBC) (RR = 1,17, IC del 95%: 1,11–1,23, P < 0,00001), un mejor estado funcional (RR = 1,72, IC del 95%: 1,46–2,01, P < 0,00001), y una menor incidencia de reacciones adversas al fármaco, incluidas neutropenia, leucopenia, náuseas y vómitos, diarrea, daño hepático, síndrome mano-pie y toxicidad del nervio sensorial periférico.
Según los criterios GRADE, la TRG, la TBC, el estado funcional y las RAM se calificaron todas como evidencia de baja calidad, debido a la existencia de heterogeneidad clínica y al bajo número de participantes en la mayoría de los estudios. La conclusión respalda el hecho de que la BJOEI combinada con quimioterapia convencional proporciona un efecto estadísticamente significativo y clínicamente importante, pero se necesitan ECA multicéntricos, de mayor escala y diseñados con mayor rigor.
Cáncer de hígado (combinación con TACE): Se realizó un metaanálisis para determinar la eficacia y seguridad de la BJOE combinada con quimioembolización arterial transcatéter (TACE) en el tratamiento del cáncer de hígado primario moderado o avanzado. Los resultados mostraron que la BJOE (30 ml/día) combinada con TACE aumentó significativamente la eficacia general, la tasa de supervivencia a 2 años y la calidad de vida, y disminuyó la incidencia de leucopenia (p < 0,05) en comparación con la TACE sola.
Cáncer de pulmón: La inyección de emulsión de aceite de Brucea javanica (IBJOE) se ha utilizado ampliamente para el cáncer de pulmón en China y se sabe que proporciona algunos resultados favorables, particularmente cuando se combina con el tratamiento convencional. Sin embargo, se dispone de poca evidencia de alta calidad sobre su efecto y seguridad. En los estudios disponibles, el grupo de IBJOE tuvo una mejor función inmunológica que el grupo control en cuanto a los niveles de CD3+ y CD4+, la tasa de supervivencia a un año y la reducción de las incidencias de leucopenia de grado III-IV y reacciones gastrointestinales.
Cáncer de esófago: Un análisis conjunto de 1269 casos evaluó los efectos de la inyección de emulsión de aceite de javanica combinada con radioterapia frente a la radioterapia sola sobre la eficacia y seguridad en pacientes con cáncer de esófago.
Cáncer cervical: Los estudios clínicos acumulados indican que la BJOE combinada con quimioterapia convencional podría proporcionar efectos más beneficiosos que la quimioterapia sola para pacientes con diversos tipos de cáncer, incluidos el de pulmón, gástrico e hígado. Se ha encontrado que la BJOE induce citotoxicidad en células de cáncer cervical positivas para VPH de manera selectiva al dirigirse al mecanismo de apoptosis, lo que sugiere su potencial terapéutico para el cáncer cervical. Sin embargo, la cantidad de evidencia sigue siendo limitada y los mecanismos subyacentes no se han elucidado completamente.
Fuerza general de la evidencia en oncología: existen resultados estadísticamente significativos a partir de metaanálisis de ECA realizados en China, pero las evaluaciones GRADE califican la calidad de la evidencia como baja, principalmente debido a la heterogeneidad, las limitaciones metodológicas de los estudios constituyentes, los tamaños de muestra pequeños y la replicación independiente limitada fuera de China. No existen aprobaciones regulatorias en países occidentales. Los compuestos aislados (brusatol, bruceína D) permanecen en fase de desarrollo preclínico.
5.2 Actividad antimalárica
B. javanica posee actividad antiplasmodio y se utiliza a menudo en aplicaciones tradicionales para el tratamiento de la malaria. Los efectos antiinsecto de B. javanica incluyen principalmente actividad anti-Plasmodium, anti-Babesia, anti-Trypanosoma, y la capacidad de matar a Culex fumigatus. Entre los metabolitos, el brusatol exhibe diversas funciones, incluidas propiedades antimaláricas, antitripanosómicas y de eliminación de mosquitos Culex.
Un estudio investigó las actividades antimaláricas de B. javanica contra Plasmodium falciparum, la especie principal asociada con la malaria grave. Los parásitos de la malaria fueron tratados con extractos de la planta mediante métodos de incubación única y co-incubación junto con artesunato y cloroquina; todas las dosis probadas de los extractos que inhibieron eficazmente los parásitos de la malaria no causaron hemólisis de los glóbulos rojos. El extracto de raíz y el extracto de fruto inhibieron el crecimiento del parásito con valores de IC50 de 0,41 ± 1,14 µg/mL y 0,26 ± 1,15 µg/mL, respectivamente.
Los extractos acuosos de raíz y fruto provocaron un efecto aditivo con artesunato y cloroquina, reduciendo significativamente los niveles de IC90 para la inhibición del desarrollo del parásito. En conclusión, los extractos de B. javanica inhibieron el desarrollo asexual del estadio sanguíneo de los parásitos de la malaria y mostraron efectos aditivos con fármacos antimaláricos convencionales, dilucidando su potencial para estudios adicionales sobre nuevos regímenes de fármacos antimaláricos.
Fuerza de la evidencia: evidencia in vitro sustancial y uso tradicional histórico, pero no se han identificado ensayos clínicos controlados modernos en malaria humana.
5.3 Antidiabético / regulación de la glucemia
Las semillas de B. javanica se utilizan tradicionalmente para tratar la diabetes en la región indomalaya. Un estudio publicado tuvo como objetivo determinar los efectos antidiabéticos, antioxidantes y antiinflamatorios de las semillas de B. javanica en ratas diabéticas tipo 2 (DT2) inducidas por nicotinamida (NA)-estreptozotocina (STZ), y analizar la composición química correlacionada con estas actividades farmacológicas.
Una fracción de acetato de etilo ejerció una inhibición dependiente de la dosis de la GP-α (IC50 = 0,75 mg/ml). La evaluación adicional del efecto hipoglucemiante indicó que las ratas tratadas con la fracción de acetato de etilo (125 mg/kg de peso corporal) mostraron una disminución del 39,91% en los niveles de glucosa en sangre a los 30 minutos, y se observó una caída continua del 28,89% y del 20,29% en las horas siguientes (60 y 90 minutos) en comparación con el control normal durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa.
El fraccionamiento guiado por bioactividad en un estudio separado condujo al aislamiento de las bruceínas E y D. Los ratones normoglucémicos a los que se administraron 1 mg/kg de bruceínas E y D exhibieron reducciones significativas de la concentración de glucosa en sangre del 40,07 ± 11,45% y del 48,82 ± 13,34%, respectivamente.
Fuerza de la evidencia: preliminar; confinada a ensayos de inhibición enzimática in vitro y modelos de roedores. No hay ensayos clínicos en humanos disponibles para la indicación antidiabética.
5.4 Actividad antiinflamatoria
Además de los datos sobre la COX-2 descritos en la sección de mecanismos, el brusatol posee actividad antiinflamatoria, como se demostró en múltiples estudios de laboratorio. La inhibición de mediadores proinflamatorios, incluidos la COX-2, la PGE2, el VEGF y la señalización NF-κB (véase la Sección 4), respalda una base mecanística amplia para los efectos antiinflamatorios, todos documentados únicamente a nivel preclínico.
Fuerza de la evidencia: únicamente preclínica (animal y celular). No se han identificado ensayos en humanos para condiciones inflamatorias aisladas.
5.5 Actividad antiviral (hepatitis B)
La BJOE mostró el mismo efecto antiviral tanto en el VHB de tipo salvaje como en el mutante resistente a lamivudina, beneficiándose de mecanismos antivirales diferentes a los de los análogos de nucleósidos. En conjunto, la BJOE tiene un potencial terapéutico prometedor para los pacientes con hepatitis B crónica, ya sea sola o en combinación con análogos de nucleósidos. Además, la BJOE podría desempeñar un papel dual para los pacientes con cáncer combinado con infección por VHB.
Fuerza de la evidencia: únicamente datos en líneas celulares in vitro. No se han identificado ensayos clínicos controlados que evalúen la BJOE o cualquier constituyente para la hepatitis B en humanos en la literatura revisada por pares recuperada.
5.6 Neurología: atrofia muscular espinal (AME) y modelos de enfermedad de Parkinson
El extracto de BJ y la bruceína D pueden corregir eficazmente errores de empalme en el gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2) y aliviar síntomas relacionados con la atrofia muscular espinal en ratones. Este fue únicamente un estudio en modelo animal. Se reportó que la bruceína D mejora notablemente la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y alivia la neuroinflamación al reducir la activación glial en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson inducida por MPTP; el mecanismo de acción se asoció con la mejora de la activación de Nrf2.
Fuerza de la evidencia: únicamente datos de modelos animales. No hay estudios clínicos en humanos que hayan evaluado los constituyentes de B. javanica para la AME o la enfermedad de Parkinson.
5.7 Actividad antiobesidad / lipolítica
Se ha reportado en la literatura que el bruceín A, el bruceín B, el bruceín C, el 3′-hidroxibruceín A, el brusatol y el bruceantinol exhiben actividad lipolítica. Aunque el mecanismo de acción específico sigue sin estar claro, estos metabolitos han mostrado un potencial prometedor en la prevención y el tratamiento de la obesidad.
Fuerza de la evidencia: únicamente datos in vitro (adipocitos); enteramente preliminar.
5.8 Actividad antiparasitaria e insecticida
Los efectos antiinsecto de B. javanica incluyen principalmente actividad anti-Plasmodium, anti-Babesia, anti-Trypanosoma, y la capacidad de matar a Culex fumigatus. En la medicina herbal china, los núcleos se prescriben para la disentería amebiana y como remedio para los parásitos intestinales.
5.9 Actividad antifúngica
El extracto de B. javanica mostró propiedades antifúngicas contra la candidiasis oral in vitro, lo que sugiere que podría ser útil como tratamiento para infecciones fúngicas.
Fuerza de la evidencia: únicamente in vitro.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con Brucea javanica
- Sistema digestivo: disentería amebiana, diarrea, inflamación intestinal, parásitos intestinales, dolor abdominal (uso tradicional respaldado por datos preclínicos)
- Oncología / hematología: múltiples tumores sólidos (pulmón, gástrico, hígado, cervical, colorrectal, pancreático) y neoplasias hematológicas malignas (leucemia); uso adyuvante de BJOE en la práctica clínica china; datos preclínicos para compuestos aislados
- Enfermedades infecciosas: malaria (evidencia tradicional y preclínica); tripanosomiasis (preclínica); virus de la hepatitis B (evidencia in vitro); infecciones fúngicas (in vitro)
- Endocrino / metabólico: diabetes tipo 2 / regulación de la glucemia (datos en modelo animal)
- Musculoesquelético / neuromuscular: atrofia muscular espinal (datos en modelo animal)
- Neurológico: neuroinflamación en la enfermedad de Parkinson (datos en modelo animal)
- Dermatología: verrugas y callosidades (aplicación externa tradicional)
- Inmunología: potenciación inmunológica en pacientes con cáncer que reciben quimiorradioterapia (datos clínicos observacionales)
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
B. javanica comprende una amplia gama de metabolitos y diversas formulaciones, y se ha comercializado en muchas formas, como la inyección de BJOE, la emulsión oral de BJO y las cápsulas blandas de BJO.
En la literatura de origen se reportan las siguientes dosis:
- BJOE combinada con TACE (cáncer de hígado): la BJOE a 30 ml/día combinada con TACE fue la dosis utilizada en el metaanálisis que mostró un aumento significativo de la eficacia general y de la tasa de supervivencia a 2 años en comparación con la TACE sola.
- Fracción de acetato de etilo (modelo animal antidiabético): las ratas tratadas con la fracción de acetato de etilo a 125 mg/kg de peso corporal mostraron una disminución del 39,91% en los niveles de glucosa en sangre a los 30 minutos durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa.
- Bruceínas E y D (modelo animal de glucemia): los ratones normoglucémicos a los que se administraron 1 mg/kg de bruceínas E y D exhibieron reducciones significativas de la concentración de glucosa en sangre del 40,07 ± 11,45% y del 48,82 ± 13,34%, respectivamente.
- Estudio animal antiinflamatorio: la ingesta oral de 50 mg/kg del extracto etanólico exhibió actividad antiinflamatoria, inhibiendo el edema de la pata de rata en un 50,91%.
- Anti-VHB in vitro: la BJOE a concentraciones iguales o inferiores a 5 mg/ml no fue tóxica para líneas celulares de carcinoma, al tiempo que inhibió significativamente la replicación del VHB.
No se han establecido recomendaciones de dosificación estandarizadas en humanos en la literatura regulatoria occidental (EMA, NIH ODS o USP) para ninguna indicación. Todos los datos de dosificación, fuera del contexto clínico de la inyección de BJOE, derivan de estudios preclínicos y no deben extrapolarse al uso humano sin validación clínica adicional.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Reconocimiento farmacopeico de la toxicidad
La edición de 2015 de la Farmacopea China reportó que Brucea javanica presenta cierta toxicidad. La BJOEI puede provocar reacciones alérgicas, flebitis, daño hepático, daño renal y arritmia.
8.2 Efectos adversos observados en estudios clínicos
Algunos pacientes pueden experimentar flebitis, dolor muscular, fiebre leve o erupciones cutáneas ocasionales. Además, no se reportó ninguna disfunción hepática, renal o cardíaca significativa entre los grupos de IBJOE y control en una revisión de estudios sobre cáncer de pulmón, aunque los autores señalaron que esta observación estaba limitada por la calidad de los informes de estudio originales.
El metaanálisis sobre cáncer gástrico reportó que la BJOEI como complemento de la quimioterapia se asoció con una incidencia reducida de varios efectos adversos relacionados con la quimioterapia, incluidas la neutropenia y la neuropatía periférica; sin embargo, como se señaló anteriormente, la calidad de la evidencia se calificó como baja según los criterios GRADE.
8.3 Citotoxicidad inherente y el debate sobre la especificidad del brusatol
Muchos estudios han explorado los mecanismos antitumorales del cuasinoide brusatol, revelando que el brusatol inhibe la síntesis de proteínas, activa la translocación nuclear de NF-κB y disminuye la regulación de los niveles proteicos del protooncogén C-MYC. Sin embargo, en 2011, Ren et al. reportaron hallazgos contrastantes, indicando que el brusatol solo no demuestra actividad anticancerígena, pero inhibe eficazmente la vía Nrf2 y mejora la eficacia del cisplatino. Esta ambigüedad mecanística tiene implicaciones importantes para la traslación clínica.
Aunque la especificidad de la diana y la toxicidad sistémica siguen siendo problemas, numerosos hallazgos han demostrado que dirigirse al mecanismo defensivo de NRF2 podría ser una estrategia terapéutica novedosa para las neoplasias malignas humanas. La inhibición amplia de NRF2 por parte del brusatol genera preocupación de que pueda deteriorar las respuestas citoprotectoras antioxidantes en los tejidos normales, un riesgo toxicológico que no se ha caracterizado completamente en sujetos humanos.
8.4 Interacciones hierba-fármaco
Muchos pacientes utilizan la medicina tradicional china como tratamiento complementario para aliviar los efectos adversos y mejorar la eficacia terapéutica. Sin embargo, predecir las interacciones hierba-fármaco sigue siendo un desafío, y garantizar la seguridad de tales combinaciones también sigue siendo un desafío. La combinación de BJOE con cisplatino, en particular, se ha estudiado desde una perspectiva farmacocinética, dada la inhibición por parte del brusatol de la vía Nrf2, que modula la defensa celular contra la nefrotoxicidad inducida por cisplatino.
8.5 Limitaciones de la base de evidencia
Se han publicado numerosas revisiones sistemáticas o metaanálisis para evaluar la eficacia y seguridad de la BJOE. Sin embargo, la calidad desigual ha dificultado alcanzar un consenso, y no ha existido una revisión específica que integre la evidencia de la BJOEI para el cáncer al más alto nivel probatorio. Desde hace tiempo existen argumentos en torno al mecanismo y la especificidad del brusatol, lo que limita el desarrollo y avance posteriores de este compuesto hacia la práctica clínica.
Referencias
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