alcaloides de isoquinolina

Alcaloides isoquinolínicos: una referencia integral

1. Identidad, química y fuentes naturales

1.1 Identidad química

Los alcaloides isoquinolínicos son productos naturales del grupo de los alcaloides, derivados químicamente de la isoquinolina. Constituyen el grupo más numeroso entre los alcaloides. Considerando sus estructuras, este grupo puede dividirse en dos grandes categorías: las isoquinolinas simples, compuestas por un anillo de benceno fusionado con un anillo de piridina, y las benciltetrahidroisoquinolinas, que contienen un segundo anillo aromático.

Los alcaloides isoquinolínicos son una amplia familia de fitoquímicos presentes en numerosas plantas. Se encuentran predominantemente en familias como Papaveraceae, Berberidaceae y Ranunculaceae, y poseen actividades biológicas notables. Derivados básicamente de la fenilalanina y la tirosina, se forman a partir del precursor 3,4-dihidroxitiramina (dopamina) mediante reacción con un aldehído o una cetona.

Se conocen en total unos 2500 alcaloides isoquinolínicos, formados principalmente por plantas. Los alcaloides isoquinolínicos se producen sobre todo en las familias vegetales Papaveraceae, Berberidaceae, Menispermaceae, Fumariaceae y Ranunculaceae.

1.2 Subclases estructurales

Según los distintos niveles de oxigenación, los reordenamientos a nivel intramolecular, la distribución, las rutas biosintéticas compartidas y la presencia de anillos adicionales unidos a la estructura principal, los alcaloides isoquinolínicos pueden dividirse en 13 clases, entre ellas benciltetrahidroisoquinolina, bencilisoquinolinas, aporfinas, protoberberina, benzofenantridina, ftalidisoquinolina, morfinanos, pavinas, cularinas, bisbencilisoquinolinas (BBI), naftilisoquinolina, promorfinanos y alcaloides de ipecacuana. Curiosamente, el precursor primario para la biosíntesis de las demás variedades de alcaloides isoquinolínicos en las plantas es el alcaloide de tipo benciltetrahidroisoquinolina.

Entre los representantes clave de las subclases clínica y farmacológicamente importantes se incluyen:

• Protoberberinas: berberina, palmatina, coptisina, jatrorrizina, canadina (tetrahidroberberina)
• Benzofenantridinas: sanguinarina, queleritrina
• Morfinanos: morfina, codeína
• Ftalidisoquinolinas: noscapina (narcotina), hidrastina, narceína
• Aporfinas: boldina, glaucina, magnoflorina, bulbocapnina
• Bisbencilisoquinolinas: tetrandrina, dauricina
• Alcaloides de ipecacuana: emetina, cefelina

Entre estos se incluyen los analgésicos narcóticos morfina y codeína (morfinanos), el relajante muscular papaverina (1-bencilisoquinolina), los agentes antimicrobianos sanguinarina (benzofenantridina) y berberina (protoberberina), el broncodilatador y antiinflamatorio glaucina (aporfina), y los fármacos anticancerígenos potenciales noscapina (ftalidisoquinolina) y dauricina (bisbencilisoquinolina).

1.3 Fuentes naturales y familias vegetales

La mayoría de los alcaloides isoquinolínicos descubiertos hasta la fecha se han obtenido de plantas, como Alangiaceae, Annonaceae, Berberidaceae, Fabaceae, Fumariaceae, Lauraceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae y Rutaceae. La adormidera (Papaver somniferum) es una de las fuentes vegetales más antiguas de isoquinolinas medicinales comerciales en el mundo.

La berberina y la palmatina de origen natural, y la coralina de origen sintético, son los alcaloides naturales más ampliamente distribuidos dentro de la familia de las isoquinolinas, y son también los principales ingredientes activos de algunos medicamentos herbales chinos, como Rhizoma coptidis y Cortex phellodendri. Se encuentran en numerosas plantas, como la hierba china huanglian (Coptis chinensis), el sello de oro (Hydrastis canadensis), el agracejo turco y las raíces de especies pertenecientes al género malgache Burasaia, Menispermaceae.

Los componentes farmacológicamente relevantes de Chelidonium majus (celidonia mayor), la mayoría de los cuales fueron aislados por primera vez hace más de un siglo, son alcaloides isoquinolínicos: berberina, queleritrina, quelidonina, coptisina y sanguinarina.

En 2019 se identificó un nuevo alcaloide isoquinolínico, la 6-metilisoquinolina, en champiñones blancos (Agaricus bisporus). Más allá del reino vegetal, se ha encontrado un número creciente de alcaloides isoquinolínicos en microorganismos, en particular en microorganismos marinos.

1.4 Formas y preparaciones habituales

Los alcaloides isoquinolínicos llegan a los consumidores y pacientes en diversas formas, según el compuesto específico:

• Extractos herbales estandarizados: polvos, cápsulas o tabletas estandarizados a un porcentaje especificado de un alcaloide objetivo (por ejemplo, el contenido de berberina en el extracto de raíz de agracejo).
• Sales de alcaloides aislados: el uso clínico actual de la berberina suele ser en forma de clorhidrato (es decir, BBR clorhidrato) o sulfato (es decir, BBR sulfato).
• Decocciones tradicionales: material vegetal crudo (raíces, tallos, corteza, rizomas) preparado en forma de decocciones acuosas, la preparación clásica en la medicina tradicional china y el ayurveda.
• Preparaciones farmacéuticas: varios alcaloides isoquinolínicos, entre ellos morfina, codeína, galantamina y noscapina, se formulan como medicamentos farmacéuticos autorizados.
• Formas novedosas de biodisponibilidad mejorada: la berberina es un alcaloide natural usado para mejorar la glucemia, pero presenta una biodisponibilidad deficiente y una mayor incidencia de molestias gastrointestinales a dosis más altas. Recientemente se ha desarrollado la dihidroberberina para hacer frente a estos problemas.

2. Biosíntesis

Los alcaloides bencilisoquinolínicos (BIA) constituyen una amplia clase de metabolitos especializados de origen vegetal derivados de la tirosina. La condensación enantioselectiva de la dopamina (que da origen a la fracción tetrahidroisoquinolínica) y el 4-hidroxifenilacetaldehído (que da origen a la fracción bencílica) por acción de la norcoclaurina sintasa (NCS) genera la (S)-norcoclaurina, precursor común de todos los BIA. Una variedad de reacciones de acoplamiento y modificaciones de grupos funcionales establece un gran número de subcategorías estructurales y compuestos específicos con una amplia variedad de propiedades farmacológicas.

Las vías biosintéticas producen diversos esqueletos de BIA: alcaloides 1-bencilisoquinolínicos (1-BIA), alcaloides bisbencilisoquinolínicos (bisBIA), alcaloides aporfínicos (aporfinas), alcaloides morfinánicos (morfinanos), alcaloides protopínicos (protopinas), alcaloides protoberberínicos (BBR), alcaloides benzo[c]fenantridínicos (BZP) y alcaloides ftalidisoquinolínicos (PQ).

La explicación más parsimoniosa para las propiedades neurofarmacológicas de los alcaloides isoquinolínicos es su capacidad de unirse a receptores dopaminérgicos y adrenérgicos en virtud de sus similitudes estructurales con la dopamina y la noradrenalina.

3. Uso tradicional e histórico

3.1 Panorama general

El uso de plantas que contienen alcaloides isoquinolínicos con fines terapéuticos se remonta a la antigüedad; muchas de estas hierbas constituyen una parte fundamental de la etnobotánica de diferentes culturas alrededor del mundo, debido a sus usos medicinales, mágicos y tóxicos. La humanidad ha empleado durante mucho tiempo plantas que contienen alcaloides isoquinolínicos como principios activos con fines medicinales y de otro tipo, y estas han demostrado ser tanto una bendición como una maldición.

3.2 Adormidera (Papaver somniferum)

Abundante evidencia arqueológica respalda que la adormidera (Papaver somniferum) es una de las medicinas herbales más antiguas usadas por los seres humanos por sus propiedades analgésicas. Desde que el primer alcaloide isoquinolínico bioactivo, la morfina, fue aislado de la planta del opio a principios del siglo XIX, esta clase de compuestos ha atraído considerable atención científica. En el siglo XIX, la morfina fue el primer alcaloide isoquinolínico aislado de Papaver somniferum. El látex lechoso de la planta (opio) había sido utilizado por los antiguos sumerios, egipcios y griegos para el alivio del dolor y la sedación mucho antes del aislamiento de la morfina.

3.3 Medicina tradicional china (MTC)

La berberina (黄连素, huáng lián sù) es un remedio consagrado por el tiempo en la medicina tradicional china (MTC), que se encuentra en diversas hierbas medicinales y se utiliza para tratar la diabetes mellitus (DM), infecciones, diarrea y disentería. La berberina, el componente activo principal del rizoma de Coptis (黄连, huanglian), la corteza de Phellodendron (黄柏, huangbai) y el tallo de Mahonia (亮叶十大功劳, Gong Lao Mu), exhibe diversas actividades farmacológicas, entre ellas efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos, cardioprotectores, antineoplásicos, antimicrobianos y antidiabéticos.

El Rhizoma Coptidis es una hierba que se ha usado con frecuencia en muchas fórmulas tradicionales para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) durante miles de años. Los alcaloides isoquinolínicos son los principales ingredientes bioactivos de la Corydalis. En la Corydalis china se encuentran ocho tipos de alcaloides: protopina; PBB; ftalida; benzofenantridina; aporfina; espirobencilisoquinolina; bencilisoquinolina; y otros.

Los alcaloides espirobencilisoquinolínicos son alcaloides isoquinolínicos con una estructura "espiro" singular. Solo se han encontrado dentro de la familia vegetal Fumariaceae, y más específicamente dentro de los géneros Fumaria y Corydalis.

En la medicina tradicional china (MTC), las raíces, tallos, hojas y frutos de Nandina domestica se emplean para eliminar el calor y la humedad, aliviar la tos y disolver la flema, lo cual se aplica para tratar síntomas como resfriado y fiebre, tos ferina, asma, bronquitis crónica, etc.

3.4 Tradiciones ayurvédicas y del sur de Asia

La práctica tradicional del ayurveda en la India antigua se remonta al menos al primer milenio a. C. Las especies de Berberis (daruharidra) se empleaban en formulaciones ayurvédicas para la ictericia, los trastornos oculares, las enfermedades febriles y las afecciones cutáneas. El extracto acuoso de Tinospora cordifolia contiene alcaloides isoquinolínicos, entre ellos palmatina y magnoflorina, que según se ha reportado tienen efectos miméticos de la insulina y liberadores de insulina.

3.5 Herbolaria nativa americana y europea

Inspiradas en el principio de la "signatura rerum" y en una aparente tradición popular ancestral, se dieron diversas indicaciones para Chelidonium majus, como antiictérico y colagogo, alivio del dolor, y, mencionado con bastante frecuencia, problemas oftalmológicos. La medicina popular de Europa central y oriental siempre ha empleado ampliamente esta hierba.

Se encuentra un alto contenido de berberina en el conocido fármaco chino (Huangliansu), utilizado para tratar infecciones intestinales causadas por Escherichia coli, Bacillus dysteriae y otros microorganismos. Los sanadores nativos americanos usaban el sello de oro (Hydrastis canadensis), una fuente rica en berberina e hidrastina, como antiséptico tópico y tónico digestivo, y la sanguinaria (Sanguinaria canadensis), fuente de sanguinarina, como emético y remedio respiratorio.

3.6 Uso antirreumático de la sinomenina

La sinomenina (SIN), un alcaloide isoquinolínico, se aísla de las raíces y tallos de Sinomenium acutum o Caulis Sinomenii. Tradicionalmente, la sinomenina se ha administrado por vía subcutánea u oral en forma de decocción de las raíces y tallos de Sinomenium acutum. Su uso para afecciones reumáticas y artríticas ha formado parte de la farmacopea china durante siglos.

4. Componentes clave y mecanismos de acción

4.1 Berberina (subclase protoberberina)

La berberina, un alcaloide isoquinolínico, pertenece a la clase de los alcaloides protoberberínicos. Los efectos antidiabéticos de la berberina se atribuyen en parte a la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), lo cual constituye un mecanismo clave y una posible estrategia de tratamiento para la DM y sus complicaciones.

La berberina interactúa con numerosas vías de señalización, incluidas las vías PI3K/Akt, NF-κB, AMPK, CREB, Nrf2 y MAPK, para conferir sus efectos neuroprotectores. Los mecanismos neuroprotectores de la BBR incluyen la inhibición del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la respuesta inflamatoria, la muerte celular programada (por ejemplo, ferroptosis, necroptosis y apoptosis) y la activación de la autofagia.

Los mecanismos específicos que subyacen a sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios pueden incluir: la activación de enzimas antioxidantes endógenas (SOD, CAT, GPx), la estimulación de las vías AMPK, PI3K/AKT y Nrf2, la reducción del estrés oxidativo, la inhibición de la NADPH oxidasa y la disminución de los niveles de ROS, previniendo así el daño oxidativo.

4.2 Sanguinarina (subclase benzofenantridina)

La sanguinarina [13-metil (1,3) benzodioxolo(5,6-c)-1,3-dioxolo (4,5) fenantridinio] es una toxina que provoca la muerte de células animales mediante su acción sobre la proteína transmembrana Na⁺-K⁺-ATPasa. La sanguinarina posee una actividad antifúngica significativa y un posible uso como biofungicida para la protección de cultivos. La sanguinarina también es conocida por sus propiedades de intercalación en el ADN.

4.3 Morfina y codeína (subclase morfinano)

Los alcaloides isoquinolínicos incluyen, entre los más conocidos, los opiáceos morfina y codeína, así como el antibiótico berberina. La morfina y la codeína son dos de los analgésicos más importantes usados en medicina, y las plantas siguen siendo la principal fuente comercial de estos alcaloides. Ambos compuestos actúan como agonistas de los receptores opioides (principalmente el receptor µ-opioide), produciendo analgesia, sedación y, a dosis altas, depresión respiratoria.

4.4 Galantamina (alcaloide de Amaryllidaceae)

La galantamina, un alcaloide isoquinolínico aislado de los bulbos de Galanthus nivalis y ampliamente distribuido en la familia Amaryllidaceae, es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa (AChE) aprobado en 2001 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Aunque el mecanismo preciso de acción de la galantamina no se conoce, se postula que ejerce su efecto terapéutico potenciando la función colinérgica. Esto se logra aumentando la concentración de acetilcolina mediante la inhibición reversible de su hidrólisis por la colinesterasa.

4.5 Noscapina (subclase ftalidisoquinolina)

La noscapina es un alcaloide ftalidisoquinolínico aislado de la familia Papaveraceae, incluida Papaver somniferum. Se la conoce como un derivado no narcótico del opio que constituye entre el 1 % y el 10 % del contenido alcaloide del opio y carece de propiedades sedantes, analgésicas, excitatorias o depresoras respiratorias. Durante mucho tiempo, la noscapina se ha usado clínicamente para tratar la tos. La noscapina tiene el potencial de inducir arresto mitótico y apoptosis en diversas células cancerosas, incluidos el tumor epitelial tímico, el linfoma y el carcinoma de mama.

4.6 Sinomenina (tipo morfinano)

La sinomenina (SIN), un alcaloide isoquinolínico, se aísla de las raíces y tallos de Sinomenium acutum o Caulis Sinomenii. Su nombre químico es (9α, 13α, 14α)-7,8-dihidro-4-hidroxi-3,7-dimetoxi-17-metilmorfolinan-6-ona. En modelos preclínicos, la sinomenina ha demostrado propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras.

4.7 Propiedades de unión al ADN en toda la clase

Por lo general, los alcaloides isoquinolínicos interactúan con el ADN como intercaladores, o bien se disponen en un surco menor; también es posible su unión externa con grupos fosfato. Se sabe que los alcaloides con supuesta actividad anticancerígena berberina, palmatina, jatrorrizina y sanguinarina se unen a los ácidos nucleicos. Para desarrollarlos como posibles fármacos de uso terapéutico, es necesario comprender claramente su afinidad de unión a proteínas funcionales y su modo de transporte en el sistema circulatorio.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Trastornos metabólicos: diabetes tipo 2 y glucemia (berberina)

Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en ocho bases de datos que reportaran datos clínicos sobre el uso de la berberina para el tratamiento de la DM. Se evaluaron cuarenta y seis ensayos. El análisis de la berberina aplicada sola o junto con tratamientos diabéticos estándar frente al grupo control reveló reducciones significativas en la HbA1c (DM = −0,73; IC del 95 % (−0,97, −0,51)), la glucemia en ayunas (FPG) (DM = −0,86, IC del 95 % (−1,10, −0,62)) y la glucemia posprandial a las 2 horas (2hPG) (DM = −1,26, IC del 95 % (−1,64, …)).

En un metaanálisis de 2024 se incluyeron cincuenta estudios con 4150 participantes. La BBR sola redujo de forma significativa la glucemia plasmática en ayunas (FPG) (DM = −0,59 mmol/L, p = 0,048), la glucemia posprandial a las 2 horas (2hPBG) (DM = −1,57 mmol/L, p < 0,01), el LDL-C (DM = −0,30 mmol/L, p < 0,01), el colesterol total (CT) (DM = −0,30 mmol/L, p = 0,034) y los triglicéridos (TG) (DM = −0,35 mmol/L, p < 0,01). La evidencia actual sugiere que la BBR, sola o combinada, tiene un potencial significativo para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

Fuerza de la evidencia: moderada a fuerte en cuanto a la reducción glucémica, con base en múltiples metaanálisis de ECA, pero muchos de los ensayos incluidos son de calidad variable con alta heterogeneidad (los valores de I² suelen superar el 90 %), y la mayoría proviene de una única población étnica (sujetos chinos).

5.2 Dislipidemia (berberina)

La berberina se asoció con reducciones significativas del colesterol total (0,61 mmol/L), los triglicéridos (0,50 mmol/L) y el colesterol LDL (0,65 mmol/L) en comparación con el grupo control. En un metaanálisis de 16 ensayos clínicos con 2147 pacientes con hiperlipidemia, la berberina redujo significativamente el colesterol total en 0,47 mmol/L, el colesterol LDL en 0,38 mmol/L y los triglicéridos en 0,28 mmol/L. En esos estudios, la dosis diaria de berberina de los pacientes osciló entre 600 y 1500 mg durante 1 a 24 meses. Sin embargo, los autores señalaron que la mayoría de los estudios eran heterogéneos o presentaban un alto riesgo de sesgo, y que se necesitaban ensayos adicionales, mejor diseñados, para confirmar los resultados.

La mayoría de los artículos evaluados sugieren de manera consistente que la berberina tiene un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas de baja densidad (reducciones de aproximadamente 20 a 50 mg/dL) y los triglicéridos (reducciones de aproximadamente 25 a 55 mg/dL). En un estudio, 32 pacientes que no recibían otros tratamientos hipolipemiantes recibieron berberina, 500 mg dos veces al día, durante tres meses. Se observaron reducciones significativas del LDL, los triglicéridos y el colesterol total respecto al valor basal (reducción del 25 % en el LDL, del 35 % en los triglicéridos y del 29 % en el colesterol total, P < 0,0001 para el cambio respecto al valor basal).

Fuerza de la evidencia: moderada. Múltiples ECA reportan efectos hipolipemiantes, pero la alta heterogeneidad y el predominio de poblaciones de estudio asiáticas limitan la generalización. Se necesitan ensayos más grandes, diversos y de mayor duración.

5.3 Inflamación (berberina)

Los resultados agrupados de seis ensayos clínicos demostraron que la berberina reducía marcadamente los niveles de PCR en pacientes con DMT2 (DME = −2,13, IC del 95 % (−2,98, −1,28), P < 0,05, I² = 96 %). La concentración de IL-6 en el grupo de tratamiento disminuyó 1,83 (IC del 95 % (−3,05, −0,61), P = 0,003; I² = 97 %).

Fuerza de la evidencia: preliminar en poblaciones clínicas; los valores de I² extremadamente altos indican una heterogeneidad sustancial entre los ensayos agrupados. Los datos mecanísticos son en gran medida preclínicos.

5.4 Trastornos neurológicos: enfermedad de Alzheimer (galantamina)

La galantamina, un alcaloide isoquinolínico aprobado en 2001 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se utiliza para tratar el deterioro cognitivo en las etapas moderada e intermedia de la enfermedad; sin embargo, no permite frenar ni retrasar la progresión neurodegenerativa. Aunque la acción farmacológica de la galantamina produjo resultados de tipo paliativo, su aprobación a comienzos del siglo XXI marcó un punto de transición en el desarrollo de agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer e impulsó el estudio de otros alcaloides naturales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas complejas.

No existe evidencia de que la galantamina modifique el curso del proceso demencial subyacente. La galantamina es un fármaco bien establecido, con abundantes datos de ECA que respaldan su beneficio sintomático, y su aprobación regulatoria representa la evidencia clínica más sólida de cualquier alcaloide isoquinolínico para una indicación neurológica.

5.5 Neuroprotección (berberina — evidencia preclínica y clínica temprana)

La berberina (BBR) exhibe cualidades neuroprotectoras al inducir la autofagia y facilitar la eliminación de proteínas agregadas tóxicas. Se ha comprobado que la BBR desencadena la autofagia en diversos tipos celulares, incluidos macrófagos, células de leucemia linfoblástica, células retinianas y células neuronales, así como en diversos tejidos, como el hígado, el pulmón, el riñón, el estómago y la mama.

Fuerza de la evidencia: casi enteramente preclínica (cultivo celular y modelos animales), según la bibliografía disponible. Los ensayos clínicos en humanos que se centran específicamente en desenlaces neurodegenerativos con berberina son limitados y aún no son suficientes para extraer conclusiones clínicas.

5.6 Actividad anticancerígena

Las plantas herbales enriquecidas en alcaloides isoquinolínicos se han empleado como medicina popular tradicional por sus efectos antiinflamatorios, antimicrobianos y analgésicos. Inducen arresto del ciclo celular, apoptosis y autofagia, lo que conduce a la muerte celular. Si bien los mecanismos moleculares de estos efectos no se comprenden por completo, se ha sugerido que la unión a ácidos nucleicos o proteínas, la inhibición enzimática y la modulación epigenética por parte de los alcaloides isoquinolínicos podrían desempeñar un papel.

La berberina, un alcaloide isoquinolínico, posee propiedades antiinflamatorias, antidiabéticas y antitumorales. En el modelo de carcinogénesis colorrectal en ratones iniciada con azoximetano y promovida con sulfato sódico de dextrano (AOM/DSS), los ratones tratados con berberina mostraron una reducción del 60 % en el número de tumores (P = 0,009).

Se han aislado y estudiado más de 250 moléculas con un amplio abanico de bioactividades, incluidas actividades antitumorales, antibacterianas, cardioprotectoras, antiinflamatorias, neuroprotectoras y de otro tipo.

Fuerza de la evidencia: predominantemente de datos in vitro y en animales en cuanto a los efectos anticancerígenos. Ningún suplemento de alcaloide isoquinolínico ha recibido aprobación regulatoria como agente anticancerígeno con base en datos de ensayos controlados en humanos, con la notable excepción de la lurbinectedina (un fármaco sintético derivado de la tetrahidroisoquinolina), que ha sido aprobada para una indicación oncológica específica, pero que no se vende como suplemento dietético.

5.7 Actividad antimicrobiana

Los alcaloides isoquinolínicos exhiben buenas actividades antibacterianas y antifúngicas. Se encuentra un alto contenido de berberina en el conocido fármaco chino (Huangliansu), utilizado para tratar infecciones intestinales causadas por Escherichia coli, Bacillus dysteriae y otros microorganismos. La berberina exhibió actividad antibacteriana contra Candida albicans, con un valor de CIM de 75,53 μM. Afectó la síntesis del ergosterol de membrana e indujo un aumento de la permeabilidad de la membrana, provocando la pérdida de material intracelular hacia el espacio exterior (fuga de ADN/proteínas), así como la alteración de la membrana.

Fuerza de la evidencia: sustancial evidencia in vitro de actividad antimicrobiana. La evidencia clínica en humanos (fuera del uso tradicional como antiinfeccioso gastrointestinal en China) es limitada y requiere una validación más rigurosa mediante ECA.

5.8 Uso antitusígeno (noscapina)

La noscapina es un derivado no narcótico del opio que constituye entre el 1 % y el 10 % del contenido alcaloide del opio y carece de propiedades sedantes, analgésicas, excitatorias o depresoras respiratorias. Durante mucho tiempo, la noscapina se ha usado clínicamente para tratar la tos. Las preparaciones antitusígenas basadas en noscapina representan una de las aplicaciones clínicas más establecidas de un suplemento de alcaloide isoquinolínico más allá de los opioides clásicos.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema endocrino/metabólico: berberina — control glucémico, sensibilidad a la insulina, activación de la AMPK, reducción de lípidos.
• Sistema cardiovascular: la berberina muestra una notable actividad antiinflamatoria, antioxidante, antiapoptótica y antiautofágica mediante la regulación de múltiples vías de señalización, incluidas AMPK, NF-κB, SIRT-1 y HIF-1α.
• Sistema nervioso central: galantamina (inhibición de la acetilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer); berberina (neuroprotección preclínica); morfina y codeína (analgesia y supresión de la tos mediante receptores opioides).
• Sistema gastrointestinal: berberina — uso antiinfeccioso y antidiarreico; noscapina — antitusígeno.
• Sistema inmunológico/inflamatorio: múltiples alcaloides isoquinolínicos modulan las vías de NF-κB, COX-2 y citocinas.
• Oncología: evidencia preclínica de inducción de apoptosis, arresto del ciclo celular y autofagia en múltiples tipos de células cancerosas; sin aplicación aprobada como suplemento dietético.
• Sistema musculoesquelético: sinomenina — uso tradicional para el reumatismo; datos preclínicos antiinflamatorios.
• Sistema respiratorio: noscapina — antitusígeno; glaucina — broncodilatador (subclase aporfina).

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se presentan tal como se indican en las fuentes citadas y corresponden principalmente al alcaloide más estudiado, la berberina, como ejemplo ilustrativo de la clase. Otros alcaloides están regulados como fármacos, y su dosificación se rige por agencias regulatorias.

7.1 Berberina

Los suplementos de berberina suelen presentarse como cápsulas orales, a menudo en concentraciones de 400 mg o 500 mg. Las etiquetas de los productos suelen recomendar una cápsula por vía oral, de 1 a 3 veces al día, con las comidas. Los estudios clínicos han utilizado a menudo dosis de alrededor de 500 mg, tomadas dos o tres veces al día durante hasta tres meses, en ocasiones en combinación con otros medicamentos. Los datos de seguridad a largo plazo (más allá de unos pocos meses) son limitados, y las dosis más altas pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, presión arterial baja y alteraciones del ritmo cardíaco.

En los ensayos analizados mediante metaanálisis sobre hiperlipidemia, la dosis diaria de berberina de los pacientes osciló entre 600 y 1500 mg durante 1 a 24 meses.

Después de 2 semanas de administración de berberina (300 mg, t.i.d., v.o.), se utilizaron midazolam, omeprazol, dextrometorfano, losartán y cafeína para evaluar las actividades enzimáticas de CYP3A4, 2C19, 2D6, 2C9 y CYP1A2, respectivamente, demostrando que se observó una inhibición clínicamente significativa del CYP con 300 mg tres veces al día (total de 900 mg/día) en un estudio farmacocinético cruzado.

7.2 Sinomenina

La dosis habitual para las inyecciones se reporta como 20 mg una vez al día, con un aumento de 10 a 15 mg cada 3 a 4 días hasta una dosis diaria máxima de 90 a 100 mg. Para la administración oral, la ingesta recomendada se ha reportado en un rango que va de 30 a 120 mg/día en tres dosis divididas hasta 180 a 300 mg/día en tres dosis divididas.

7.3 Galantamina (fármaco)

La farmacocinética de la galantamina es lineal en un rango de dosis de 8 a 32 mg/día. La dosis clínica de galantamina es de 16 a 24 mg/día.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Perfil toxicológico general

Los alcaloides isoquinolínicos incluyen la sanguinarina, la hidrastina y la berberina, estructuralmente similares entre sí. La berberina ha demostrado depresión cardíaca y respiratoria, contracción del músculo liso y contracción uterina.

La sanguinarina es una toxina que provoca la muerte de células animales mediante su acción sobre la proteína transmembrana Na⁺-K⁺-ATPasa. La berberina, por su parte, se ha reportado como causante de citotoxicidad y de una influencia adversa sobre la síntesis del ADN.

Un caso de intoxicación masiva por sanguinarina, derivado del consumo de la amapola espinosa mexicana (Argemone mexicana), resultó en síntomas gastrointestinales, hepatomegalia, anemia, oscurecimiento y lesiones cutáneas, eritema y edema periférico. En su forma más grave, las personas afectadas pueden presentar ascitis, insuficiencia cardíaca congestiva y miocarditis.

A pesar de la toxicidad y mutagenicidad de la sanguinarina y la berberina, estos compuestos siguen siendo objeto de amplios estudios debido a la posibilidad de sintetizar derivados con menor toxicidad. En dosis optimizadas, estos alcaloides podrían exhibir efectos terapéuticos potenciales con efectos secundarios limitados.

8.2 Inhibición del citocromo P450 y transportadores de fármacos

Se observó una disminución de la actividad del CYP2D6, ya que la relación urinaria dextrometorfano/dextrorfano de 0 a 8 horas aumentó nueve veces (P < 0,01) tras la administración de berberina. Además, la relación losartán/E-3174 se duplicó (P < 0,01), lo que indica una disminución de la actividad del CYP2C9. También se inhibió la actividad del CYP3A4, ya que la Cmáx, el AUC₀–∞ y el AUC₀–₁₂ del midazolam aumentaron un 38 % (P < 0,05), un 40 % (P < 0,01) y un 37 % (P < 0,05), respectivamente, tras el tratamiento con BBR.

Esto representa evidencia clínica directa en humanos de que la berberina inhibe de manera significativa múltiples enzimas CYP a las dosis empleadas en la suplementación. La berberina es un inhibidor del CYP3A4 y un sustrato del transportador P-gp, y los estudios de interacción han demostrado que la coadministración de ciclosporina eleva marcadamente la concentración sanguínea de esta última. El aumento de la biodisponibilidad de la CyA puede deberse, en parte, a una disminución de su metabolismo por la inhibición del CYP3A4.

8.3 Interacciones con clases específicas de fármacos

• Ciclosporina (inmunosupresor): se ha reportado un aumento de la concentración de ciclosporina en pacientes que toman berberina. Esta interacción conlleva implicaciones clínicas graves para los pacientes trasplantados.
• Warfarina y anticoagulantes: la warfarina es el ejemplo más claro entre los anticoagulantes. Reportes de casos y análisis de cohortes documentan cambios en el INR cuando se inicia o suspende la berberina. Estos cambios pueden implicar un mayor riesgo de hemorragia o de trombosis.
• Estatinas: estatinas como la atorvastatina y la simvastatina se metabolizan mediante el CYP3A4. La inhibición de esta enzima por la berberina podría aumentar los niveles de las estatinas, lo que potencialmente conllevaría un mayor riesgo de dolor muscular (miopatía) o daño hepático.
• Medicamentos antidiabéticos: si los pacientes toman metformina, sulfonilureas, insulina o medicamentos GLP-1, la adición de berberina puede aumentar el riesgo de hipoglucemia o requerir un monitoreo más estrecho.

8.4 Embarazo y preocupaciones neonatales

La berberina atraviesa la placenta y puede desplazar la bilirrubina de la albúmina en la sangre fetal, un mecanismo que puede provocar kernícterus (un tipo de lesión cerebral en recién nacidos causada por la acumulación de bilirrubina). La berberina ha demostrado inducir contracción uterina, lo que constituye una razón adicional para la precaución durante el embarazo. Estas señales de seguridad se identificaron en investigaciones farmacológicas y toxicológicas, y no son simples extrapolaciones precautorias.

8.5 Estado regulatorio

En el Reino Unido, la berberina está disponible sin receta como suplemento alimenticio regulado por la Food Standards Agency (FSA), y no como un medicamento autorizado por la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). El estado regulatorio varía según la jurisdicción. En contraste, la galantamina, la morfina, la codeína y la noscapina son productos farmacéuticos autorizados y no se venden como suplementos dietéticos en los principales mercados.

8.6 Vacíos y limitaciones de la evidencia en toda la clase

Los alcaloides isoquinolínicos de origen vegetal constituyen una vasta fuente de agentes multimodales con una diversidad estructural única y una amplia gama de actividades farmacológicas. Enfermedades complejas como los trastornos neurodegenerativos y el cáncer constituyen un problema de salud pública cada vez mayor, debido a su incidencia creciente y a la falta de terapias eficaces. Dado que la farmacoterapia basada en un único objetivo ha resultado insuficiente para el desarrollo de fármacos en enfermedades complejas, el enfoque emergente de múltiples objetivos constituye una estrategia prometedora para la búsqueda de nuevos candidatos a fármacos.

A pesar de contar con cientos de compuestos bioactivos en esta clase, la mayor parte de la evidencia farmacológica sigue siendo preclínica. Para la mayoría de los miembros no farmacéuticos de esta clase (con la excepción de la berberina, la galantamina y la noscapina), los datos de ECA de alta calidad en humanos son escasos. Se ha aislado e identificado un número creciente de alcaloides isoquinolínicos de fuentes naturales, y diversos estudios han reportado sus actividades antitumoral, antipalúdica, antibacteriana, antifúngica, antiparasitaria e insecticida, antiviral, antiinflamatoria, antiplaquetaria y de otro tipo. Como compuestos líderes en el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos, los alcaloides isoquinolínicos tienen altas probabilidades de éxito, tal como lo reflejan varios fármacos revolucionarios, como el analgésico morfina, el antibacteriano berberina, el antitusígeno codeína, el antirreumático sinomenina y el inhibidor de la acetilcolinesterasa galantamina.

Referencias

• Biologically Active Isoquinoline Alkaloids covering 2014–2018 — PMC (National Institutes of Health)
• Natural isoquinoline alkaloids: binding aspects to functional proteins, serum albumins, hemoglobin, and lysozyme — PMC (National Institutes of Health)
• Natural isoquinoline alkaloids: Pharmacological features and multi-target potential for complex diseases — PubMed
• Isolation, biological activity, and synthesis of isoquinoline alkaloids — Natural Product Reports, Royal Society of Chemistry
• The Anticancer Effect of Natural Plant Alkaloid Isoquinolines — PMC (National Institutes of Health)
• Bioactivity and In Silico Studies of Isoquinoline and Related Alkaloids as Promising Antiviral Agents — PMC
• Biosynthesis of benzylisoquinoline alkaloids and its evolution in plants — PMC
• Benzylisoquinoline Alkaloids Biosynthesis in Sacred Lotus — PMC
• The Effect of Berberine on Metabolic Profiles in Type 2 Diabetic Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials — PMC
• Effects of administering berberine alone or in combination on type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis — PubMed
• Efficacy and Safety of Berberine Alone for Several Metabolic Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials — PMC
• Efficacy of Berberine Alone and in Combination for the Treatment of Hyperlipidemia: A Systematic Review — PMC
• Neuroprotective Properties of Berberine: Molecular Mechanisms and Clinical Implications — PMC
• Berberine: A Review of its Pharmacokinetics Properties and Therapeutic Potentials in Diverse Vascular Diseases — PMC
• Berberine regulates AMP-activated protein kinase signaling pathways and inhibits colon tumorigenesis in mice — PMC
• Toxicological Effects of Berberine and Sanguinarine — PMC (National Institutes of Health)
• Plant Alkaloids Toxicity — StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH)
• Cytotoxic and Proapoptotic Activity of Sanguinarine, Berberine, and Extracts of Chelidonium majus L. and Berberis thunbergii DC. — PMC
• Repeated administration of berberine inhibits cytochromes P450 in humans — PMC
• Cyclosporine and Herbal Supplement Interactions — PMC (National Institutes of Health)
• Greater Celandine's Ups and Downs — 21 Centuries of Medicinal Uses of Chelidonium majus — PMC
• Bioactivities and Mechanisms of Action of Sinomenine and Its Derivatives: A Comprehensive Review — PMC
• Potential therapeutic effects and pharmacological evidence of sinomenine in central nervous system disorders — PMC
• Absorption Kinetics of Berberine and Dihydroberberine and Their Impact on Glycemia: A Randomized, Controlled, Crossover Pilot Trial — PMC
• Isoquinoline alkaloids reaching the pharmaceutical market (galantamine, noscapine, colchicine) — ScienceDirect Topics
• Galantamine: Package Insert / Prescribing Information / Mechanism of Action — Drugs.com
• Pharmacological properties and therapeutic potential of berberine: a comprehensive review — PMC
• Isoquinoline alkaloids — Wikipedia (used for structural overview only)