Isoliquiritigenina: Una Referencia Integral
1. Identidad y Caracterización Química
1.1 Nomenclatura y Estructura Química
La isoliquiritigenina (2′,4′,4-trihidroxichalcona, ISL) se extrae de la raíz de regaliz y presenta una estructura de chalcona. Químicamente, la isoliquiritigenina es una chalcona, específicamente la 4,2′,4′-trihidroxichalcona. Las chalconas son una subclase de flavonoides de cadena abierta, que se diferencian de las estructuras de flavonoides con anillo cerrado más comunes. Su fórmula molecular es C₁₅H₁₂O₄, y está registrada en PubChem bajo el Compound ID 638278. También se la denomina con las abreviaturas ISL e ILG en la literatura científica. Entre los muchos constituyentes bioactivos de la raíz de Glycyrrhiza —incluidas chalconas (isoliquiritina, isoliquiritina apiósido, licurasida y licochalcona A), isoflavonoides (licoricidina y glabridina), flavanonas (liquiritina, liquiritina apiósido y liquiritigenina), el triterpeno ácido glicirretínico, y la saponina glicirricina—, la isoliquiritigenina (ILG) representa uno de los componentes farmacológicamente más importantes de la raíz de Glycyrrhiza.
1.2 Fuentes Botánicas
La isoliquiritigenina (ISL) es uno de los ingredientes bioactivos aislados de las raíces de plantas pertenecientes al regaliz, incluidas Glycyrrhiza uralensis, el regaliz mongol, Glycyrrhiza glabra, entre otras. El regaliz es una hierba medicinal antigua que comprende tres especies principales: Glycyrrhiza glabra L., Glycyrrhiza uralensis Fish. ex DC., y Glycyrrhiza inflata Batalin. La isoliquiritigenina también está presente en vegetales como los chalotes y los brotes de soya. La coloración amarilla de las flores de Dahlia variabilis se debe principalmente a la presencia de 4′-malonilglucósidos de las 6′-desoxichalconas isoliquiritigenina y buteína.
1.3 Formas y Preparaciones Comunes
La isoliquiritigenina está presente en diversos productos comerciales, a menudo como componente de extractos de raíz de regaliz. Estos extractos se encuentran comúnmente en formulaciones para el cuidado de la piel, donde se aprovechan sus propiedades aclarantes y calmantes. También se incluye en algunos suplementos dietéticos, típicamente como parte de una mezcla botánica de múltiples ingredientes. El regaliz se utiliza como agente saborizante en caramelos, chicles, tabaco, pasta dental, jarabes para la tos, tés de hierbas y otras bebidas. En contextos de investigación, el ISL se utiliza como aislado purificado. Se están explorando varios enfoques, entre ellos los sistemas de administración de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS, por sus siglas en inglés) y las nanopartículas, para abordar el desafío de la absorción oral y la biodisponibilidad limitadas asociadas con el ISL. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) clasifica el regaliz y sus extractos/derivados como generalmente reconocidos como seguros (GRAS) para su uso en alimentos (21 CFR 184.1408) y en alimentos para animales (21 CFR 582.10; 582.20). También están aprobados por la FDA para su uso en ciertos medicamentos de venta libre (21 CFR 310.528; 310.544; 310.545).
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Medicina Tradicional China
El regaliz, es decir, las raíces y rizomas de Glycyrrhiza uralensis, Glycyrrhiza radix y Glycyrrhiza glabra, es una de las hierbas chinas más estudiadas debido a sus extensas actividades farmacológicas. Esta hierba se ha utilizado en la práctica clínica de la medicina tradicional china durante más de dos mil años. Desde el año 25 d.C., el regaliz ha sido ampliamente utilizado por los chinos para tonificar el qi (energía vital) del corazón y el bazo. Derivado de la raíz y el rizoma secos de Glycyrrhiza glabra L., Glycyrrhiza uralensis Fisch., o Glycyrrhiza inflata Bat., el uso del regaliz está profundamente arraigado en la teoría de la MTC, con la creencia de que "nueve de cada diez fórmulas contienen regaliz". El género Glycyrrhiza es una pequeña hierba perenne que se ha utilizado tradicionalmente para tratar muchas enfermedades en todo el mundo. El regaliz (Gancao en chino) es la raíz y el rizoma secos de G. glabra, G. uralensis o G. inflata. El regaliz desempeña un papel importante en la medicina tradicional china (MTC) y es el ingrediente utilizado con mayor frecuencia en las fórmulas herbales chinas.
La raíz de regaliz se ha utilizado durante años para regular la función gastrointestinal en la medicina tradicional china. La glicirricina, el ácido glicirrícico, la isoliquiritina y el ácido glicirrízico son otros compuestos químicos principales de esta planta con propiedades antiaterogénicas, anticancerígenas, antidiabéticas, antimicrobianas, antiespasmódicas, antiinflamatorias y antiasmáticas. También se ha documentado que el regaliz ayuda con el cansancio y el debilitamiento en China. Además, el regaliz actúa como antiinflamatorio, reduciendo las respuestas alérgicas y previniendo el daño hepático. Según la Organización Mundial de la Salud, el regaliz se usa como demulcente para el dolor de garganta y como expectorante para el catarro bronquial y la tos.
2.2 Otros Sistemas Tradicionales
El regaliz, también conocido como las raíces y partes estoloníferas de Glycyrrhiza glabra L., es una planta de la Medicina Tradicional China (MTC) originaria de Asia Central y Suroccidental, Asia Central y la región mediterránea, con muchos beneficios farmacológicos, entre ellos propiedades antivirales, anticancerígenas, antidiabéticas, antimicrobianas, antipalúdicas y antiinflamatorias. Las partes del tallo de la planta se usaban tradicionalmente como tratamiento para la tuberculosis. La isoliquiritigenina es uno de los constituyentes en los que se basó la tradición más amplia del regaliz, aunque el uso histórico solía consistir en preparaciones de la raíz entera en lugar del compuesto aislado.
3. Constituyentes Clave, Contexto Químico y Mecanismos de Acción
3.1 Relación con Otros Flavonoides del Regaliz
El ISL es una de varias chalconas y flavonoides bioactivos presentes en la raíz de regaliz. La isoliquiritigenina, la chalcona precursora de la liquiritigenina, demostró actividades estrogénicas significativas, mientras que la liquiritigenina mostró selectividad por ERβ en ensayos de unión competitiva, y la isoliquiritigenina fue equipotente para los subtipos de ER. La actividad estrogénica de la isoliquiritigenina podría ser resultado de su ciclación a liquiritigenina en condiciones fisiológicas. Esta interconversión estructural es farmacológicamente significativa, ya que implica que el perfil de actividad in vivo del ISL puede reflejar en parte el de su metabolito.
3.2 Mecanismos Antiinflamatorios
El ISL ejerce su actividad antiinflamatoria mediando diversos procesos celulares. Inhibe el paso previo de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB) y activa la vía del factor nuclear relacionado con eritroides 2 (Nrf2). En estudios celulares, el ISL inhibió la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la citotoxicidad inducidas por t-BHP, así como la producción de enzimas proinflamatorias inducida por LPS en macrófagos RAW 264.7. Dichos efectos citoprotectores coincidieron con la inducción de la señalización de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK)/Nrf2/elemento de respuesta antioxidante (ARE) y la supresión de las vías NLRP3 y NF-κB.
En células epiteliales mamarias bovinas estimuladas con LPS (MAC-T), el tratamiento con ISL a 2.5, 5 y 10 μg/mL redujo significativamente la expresión de ARNm y proteína de la ciclooxigenasa-2 y de la óxido nítrico sintasa inducible (P < 0.01), así como de las citocinas inflamatorias interleucina-6 (P < 0.05), interleucina-1β (P < 0.01) y factor de necrosis tumoral-α (P < 0.01). Las pruebas de western blot e inmunofluorescencia indicaron que los niveles de fosforilación de NF-κB p65 y del inhibidor de NF-κB disminuyeron significativamente con el tratamiento con ISL, bloqueando la translocación nuclear de NF-κB p65.
3.3 Mecanismos Antioxidantes
El ISL incrementa la capacidad antioxidante y reduce la inflamación y la apoptosis celular mediante la activación de la vía PGC-1α/Nrf2. El ISL también fosforila las MAPK y regula al alza Keap1, lo que induce la separación de Nrf2 de Keap1, la activación de la señalización de Nrf2 y el aumento de la actividad de las enzimas de desintoxicación de fase II. El ISL activa SIRT1 para promover la vía de señalización antioxidante de Nrf2. El ISL puede inhibir la actividad de GSK-3β mediante fosforilación para potenciar la expresión de genes antioxidantes relacionados con Nrf2 e inhibir el gen inflamatorio inducido por NF-κB.
3.4 Mecanismos Anticancerígenos
El ISL demuestra efectos anticancerígenos potentes mediante: (1) la inducción de apoptosis y autofagia a través de la inhibición del blanco mecanístico de la rapamicina (mTOR) y la interrupción de las vías del ácido araquidónico; (2) la modulación de microARN (p. ej., miR-374a, miR-200c) para suprimir la transición epitelio-mesenquimal (EMT); (3) la alteración de la expresión de receptores hormonales y la inhibición de la señalización de fosfoinositol 3-cinasa (PI3K)/proteína cinasa B (Akt)/mTOR; y (4) la reducción de la angiogénesis (supresión de VEGF/HIF-1α) y de la inflamación (inhibición de COX-2/NF-κB). El ISL activa la cinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la p38 MAPK, mientras suprime las vías ERK, STAT3 y NF-κB, desencadenando finalmente apoptosis dependiente de mitocondrias. El efecto apoptótico del ISL puede revertirse con el eliminador de ROS N-acetilcisteína (NAC), lo que subraya el papel central del estrés oxidativo en su mecanismo de acción.
3.5 Mecanismos Estrogénicos
La raíz de regaliz contiene compuestos químicamente diversos que exhiben efectos estrogénicos in vitro e in vivo. La chalcona isoliquiritigenina (ISL) es un componente del extracto de regaliz que exhibe actividad antitumorigénica o efectos promotores del crecimiento dependientes del receptor de estrógeno (ER) alfa en células de cáncer de mama. Los niveles bajos de ISL han mostrado actividades estrogénicas y antiproliferativas en células de cáncer de mama, y se ha demostrado que el ISL es un agonista selectivo del receptor de estrógeno beta. El ISL tiene baja afinidad de unión por los receptores de estrógeno (ER), pero los estudios de potencia y eficacia en la estimulación de la expresión de genes regulados por estrógeno revelan que el ISL es un agonista estrogénico. Cabe destacar que las potencias de los componentes más activos son varios órdenes de magnitud menores que las del estradiol y otros estrógenos farmacéuticos utilizados en las terapias de reemplazo hormonal.
3.6 Mecanismos Neurológicos
Se ha examinado el ISL por su potencial para inhibir la monoaminooxidasa humana (hMAO) in vitro. El ILG mostró inhibición competitiva de la hMAO-A e inhibición mixta de la hMAO-B, con valores de IC₅₀ de 0.68 y 0.33 µM, respectivamente. Dado que se ha reportado que el ILG reduce la neurodegeneración dopaminérgica y la toxicidad inducida por psicoestimulantes (ambas relacionadas con los receptores de dopamina y vasopresina), se ha investigado su afinidad de unión y sus funciones moduladoras sobre los receptores de dopamina y vasopresina; el ILG se exploró como antagonista del receptor D1 y agonista de los receptores D3 y V1A con buena potencia.
La isoliquiritigenina se ha estudiado por su actividad como inhibidor de la tirosinasa, antagonista del receptor NMDA, modulador de GABA, y por sus posibles efectos antineoplásicos y geroprotectores. A pesar de su baja expresión en el cerebro debido a su alta polaridad, el ISL puede atravesar la barrera hematoencefálica y exhibir efectos neuroprotectores en la lesión isquémica cerebral focal inducida por oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) en machos.
3.7 Mecanismos Renales
Se descubrió que la isoliquiritigenina atenúa la lesión tubular renal y la disfunción renal mediante la inhibición de la translocación nuclear de NF-κB, previniendo así la respuesta inflamatoria. Como componente monomérico de los flavonoides del regaliz, el ISL inhibe la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) en células epiteliales, previene la acumulación inducida por TNF-α de la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1) y la E-selectina, y atenúa las respuestas inflamatorias excesivas. El ISL también posee efectos antiagregantes plaquetarios similares a los de la aspirina, inhibe la ciclooxigenasa y reduce el tromboxano A2.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
Nota importante sobre la calidad de la evidencia: Gran parte de la comprensión científica de la isoliquiritigenina proviene de estudios de laboratorio y en animales. Si bien estas investigaciones preclínicas demuestran actividades biológicas prometedoras, los ensayos clínicos en humanos a gran escala son limitados. Las secciones siguientes hacen explícito el nivel de evidencia disponible para cada área.
4.1 Actividad Antiinflamatoria
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales); no se identificaron ensayos clínicos en humanos registrados en la literatura revisada por pares.
La isoliquiritigenina (ISL) es un compuesto bioactivo de tipo chalcona aislado del regaliz que ha atraído creciente atención debido a su excelente actividad antiinflamatoria. En un estudio que examinó la lesión pulmonar aguda (ALI), el tratamiento con ISL alivió significativamente la lesión pulmonar en ratones con ALI inducida por LPS, reflejado en la reducción de los cambios histopatológicos, el edema pulmonar y la fuga de proteínas. El ISL activó notablemente la señalización AMPK/Nrf2/ARE e inhibió la activación de NLRP3 y NF-κB inducida por LPS en el pulmón. Mecanísticamente, se descubrió que la represión de las vías NLRP3 y NF-κB por el ISL es dependiente de Nrf2 e independiente de Nrf2, respectivamente.
En un estudio sobre hemorragia intracerebral, se estudió el ISL, un flavonoide con estructura de chalcona, por su capacidad de activar los sistemas antioxidantes mediados por Nrf2 y regular negativamente las vías NF-κB y del inflamasoma NLRP3 en la patología de la HIC. El modelo de HIC se indujo en ratas macho Sprague-Dawley, y se administraron por vía intraperitoneal diferentes dosis de ILG (10, 20 o 40 mg/kg) a los 30 min, 12 h, 24 h y 48 h después del modelado.
4.2 Actividad Antioxidante
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales).
El ISL exhibe una amplia gama de actividades farmacológicas, incluidas propiedades antioxidantes, anticancerígenas y antitumorales. En particular, su sólida actividad antioxidante ha atraído una atención significativa. Su acción antioxidante está mediada en gran parte por la activación de la vía Nrf2, lo que resulta en la regulación al alza de genes antioxidantes corriente abajo, como la hemo oxigenasa-1 (HO-1), NQO-1 y la superóxido dismutasa. Estos hallazgos provienen de estudios celulares y en animales; no se dispone de datos en humanos.
4.3 Actividad Anticancerígena
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales); no se identificaron ensayos clínicos en humanos.
El ISL, una chalcona bioactiva derivada de especies de Glycyrrhiza, ha mostrado resultados prometedores en estudios preclínicos por sus propiedades anticancerígenas multifacéticas, incluida la modulación de los procesos metastásicos. Una revisión sistemática de 2025 evaluó la evidencia preclínica sobre los mecanismos del ISL en la prevención del cáncer de mama y la supresión de la metástasis, siguiendo las directrices PRISMA en PubMed/Medline, Scopus, Embase y literatura gris hasta mayo de 2025. Se han explorado sistemas de administración con nanopartículas (p. ej., nanopartículas dirigidas por iRGD) para mejorar la focalización tumoral y la eficacia del ISL, manteniendo baja toxicidad. La evidencia preclínica destaca el potencial del ISL como agente multiobjetivo contra la progresión y metástasis del cáncer de mama.
El ISL posee una actividad anticancerígena significativa contra varios tipos de cáncer mediante la inhibición de la proliferación celular, la inducción de apoptosis y/o la prevención de la metástasis. El ISL también mejoró la quimiosensibilidad de células de sarcoma uterino humano multirresistentes a fármacos (MES-SA/Dx5, MES-SA/Dx5-R) frente a la doxorrubicina.
Una revisión de 2025 centrada en los cánceres del sistema digestivo señaló que el ISL también mejora la radiosensibilidad de las células de carcinoma hepatocelular (HCC) al modular las vías de estrés oxidativo. Todos los hallazgos en este ámbito derivan de líneas celulares y modelos tumorales en roedores.
4.4 Actividad Cardiovascular y Cardioprotectora
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales).
La inflamación y el estrés oxidativo desempeñan papeles esenciales en la aparición y progresión de la miocardiopatía diabética (DCM). El ISL, una chalcona natural, exhibe una fuerte actividad antiinflamatoria y antioxidante. En un estudio para investigar los efectos protectores del ISL sobre la DCM, se utilizaron células H9c2 derivadas de corazón embrionario de rata, expuestas a altas concentraciones de glucosa, para evaluar los efectos antiinflamatorios y antioxidantes del ISL. Se utilizaron ratones diabéticos inducidos con STZ para estudiar los efectos del ISL en la DCM in vivo. El ISL inhibió eficazmente la hipertrofia, la fibrosis y la apoptosis inducidas por altas concentraciones de glucosa, probablemente mediante el alivio de la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo en las células H9c2. La activación de Nrf2 por el ISL puede disminuir el tamaño del infarto y mejorar la función cardíaca en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, lo que subraya su promesa terapéutica en las patologías cardiovasculares.
4.5 Actividad Neuroprotectora
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales).
Múltiples estudios han explorado los efectos prometedores del ILG como compuesto neuroprotector y de rescate neuronal mediante la inhibición de la generación intracelular de ROS, la acción antioxidante, la atenuación de la disfunción sináptica, el daño neuronal y la neuroinflamación, confirmando su utilidad en modelos de enfermedades neurodegenerativas. Se ha demostrado que el ISL ejerce efectos neuroprotectores mediante la activación de la vía de señalización Nrf2/NQO-1, atenuando significativamente la neuroinflamación y mejorando los déficits neurológicos en modelos de enfermedad de Parkinson. Además, se ha demostrado que el ISL inhibe la neuroinflamación mediada por microglía en modelos de enfermedad de Parkinson, potencialmente a través de la modulación de la cascada de señalización JNK/NF-κB/AKT. Se encuentra en fase de investigación preliminar por sus potenciales efectos terapéuticos contra enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, mediante la focalización de múltiples mecanismos patológicos como el estrés oxidativo, el desequilibrio de neurotransmisores y la disfunción mitocondrial.
4.6 Actividad Hepatoprotectora
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales).
En un modelo de lesión hepática aguda en ratas inducida por CCl₄, el ISL tuvo efectos protectores sobre la lesión hepática en ratas, y el mecanismo se relacionó con la eliminación de radicales libres y la actividad antiperoxidación lipídica en el tejido hepático. Los efectos hepatoprotectores se asocian de forma consistente en la literatura con la capacidad del ISL para suprimir el estrés oxidativo y la señalización inflamatoria en los hepatocitos, pero no existen datos de ensayos en humanos.
4.7 Actividad Antidiabética y Protectora Renal
Nivel de evidencia: Preclínico (modelos animales).
La administración prolongada de ISL podría mejorar el estrés oxidativo excesivo, reducir la expresión de factores relacionados con la fibrosis y la inflamación renal, e inhibir la vía de señalización JAK2/STAT3. En las tres dosis estudiadas, el ISL pudo mejorar eficazmente la lesión renal inducida por estreptozotocina (STZ) al mejorar la fibrosis renal, el estrés oxidativo, e inhibir las vías de señalización JAK2/STAT3 en ratas con nefropatía diabética (DN).
4.8 Efectos Gastrointestinales
Nivel de evidencia: Preclínico (in vitro y modelos animales).
In vivo, la isoliquiritigenina produjo un doble efecto relacionado con la dosis sobre el tránsito de la comida de carbón, inhibitorio a dosis bajas y procinético a dosis altas. In vitro, la isoliquiritigenina mostró un efecto espasmógeno dependiente de la concentración, sensible a la atropina, en el fundus gástrico aislado de rata. Se observó un efecto espasmolítico en yeyunos de conejo aislados, íleos de cobayo y fundus gástrico de rata atropinizado, lo que indica un mecanismo antagonista del calcio. A pesar de la baja biodisponibilidad, el efecto gastroprotector de la isoliquiritigenina se atribuyó a su alta distribución en el estómago. La isoliquiritigenina previno la aparición de úlceras gástricas por indometacina, lo cual se asocia con un aumento de la secreción de moco gástrico, contrarrestando presumiblemente la disminución de la ciclooxigenasa 2 inducida por la indometacina.
4.9 Efectos Estrogénicos y Reproductivos
Nivel de evidencia: Preclínico (estudios celulares in vitro y modelos animales); no se identificaron ensayos clínicos en humanos.
La isoliquiritigenina se clasifica como un estrógeno botánico usado como suplemento dietético. Un estudio investigó la eficacia del compuesto estrogénico botánico ISL, disponible comercialmente, para alterar el desempeño en una tarea de memoria de trabajo operante (alternancia espacial demorada, DSA). El ISL es un compuesto encontrado en la raíz de regaliz que ha demostrado tener una amplia gama de efectos sobre distintos sistemas biológicos, incluidas propiedades estrogénicas. Este botánico se utiliza actualmente en suplementos dietéticos de venta libre. Ratas hembra Long-Evans de mediana edad (12 meses) fueron ovariectomizadas y dosificadas por vía oral con 0, 6, 12 o 24 mg de ISL, 60 minutos antes de la prueba.
Debido a que estos estrógenos botánicos se comportan como moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), es probable que puedan inducir conformaciones distintas de los receptores de estrógeno (ER) que reclutan diferentes conjuntos de correguladores para generar complejos multicomponentes distintos del receptor, tal como se observa con otros SERM como el tamoxifeno y el raloxifeno.
4.10 Efectos Respiratorios
Nivel de evidencia: Preclínico (modelos animales).
La isoliquiritigenina exhibe propiedades antiinflamatorias y antioxidantes potentes relevantes para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Investigaciones sobre la EPOC inducida por humo de cigarrillo en ratones revelaron que la isoliquiritigenina redujo la inflamación pulmonar mediante la neutralización de radicales libres y el aumento de la expresión de enzimas antioxidantes.
4.11 Inhibición de la Monoaminooxidasa (Neuropsiquiátrico)
Nivel de evidencia: Estudio de cinética enzimática in vitro.
En un estudio que aisló liquiritigenina e isoliquiritigenina de Sinofranchetia chinensis para estudiar la inhibición de la MAO A y B de rata, ambos compuestos resultaron inhibitorios contra la MAO A y B de manera dependiente de la dosis. Los valores de IC₅₀ de la isoliquiritigenina fueron 13.9 µmol/L para la inhibición de MAO A y 47.2 µmol/L para la inhibición de MAO B. Un estudio posterior usando MAO humana encontró que el ILG mostró inhibición competitiva de la hMAO-A e inhibición mixta de la hMAO-B, con valores de IC₅₀ de 0.68 y 0.33 µM, respectivamente. Estos hallazgos son enteramente in vitro y no se han trasladado a estudios de farmacología humana.
5. Farmacocinética
5.1 Absorción y Biodisponibilidad
La isoliquiritigenina administrada por vía oral puede ser absorbida rápidamente por ratones, mientras que la biodisponibilidad absoluta fue bastante baja, del 11.8%. La baja biodisponibilidad de la isoliquiritigenina se debe principalmente a su rápida descomposición; la vida media de la isoliquiritigenina administrada por vía oral es de 4.6 horas, lo que indica que se metaboliza y elimina rápidamente. La fracción absorbida de isoliquiritigenina fue alta, pero la biodisponibilidad absoluta fue baja principalmente debido a su metabolismo. Aunque el ISL ha sido reconocido a nivel mundial por sus beneficios para la salud, su administración oral sigue estando limitada por su escasa solubilidad en agua, su baja biodisponibilidad y su lenta disolución en el intestino.
5.2 Distribución y Metabolismo
La isoliquiritigenina exhibe diversas actividades biológicas, pero tiene una baja biodisponibilidad oral (11.8%) en ratas debido a un extenso metabolismo en el hígado y el intestino delgado, lo que resulta en niveles altos de sus metabolitos M1 y M2. A pesar de la baja biodisponibilidad, el efecto gastroprotector de la isoliquiritigenina se atribuyó a su alta distribución en el estómago. Una relación metabólica clave es que el ISL puede ciclarse a su isómero flavanona, la liquiritigenina, en condiciones fisiológicas, lo que afecta su farmacodinámica.
5.3 Sistemas Novedosos de Administración
Se están explorando varios enfoques, incluidos los sistemas de administración de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS) y las nanopartículas, para abordar el desafío de la absorción oral y la biodisponibilidad limitadas asociadas con el ISL. Se ha descubierto que los sistemas de administración con nanopartículas (p. ej., nanopartículas dirigidas por iRGD) mejoran la focalización tumoral y la eficacia del ISL, manteniendo baja toxicidad.
6. Dosis Reportadas en Estudios
Todas las dosis a continuación son las reportadas en estudios preclínicos individuales; no se dispone de dosis terapéuticas humanas establecidas a partir de ensayos clínicos.
- En un modelo de hemorragia intracerebral en rata: se administraron por vía intraperitoneal diferentes dosis de ILG (10, 20 o 40 mg/kg) a los 30 min, 12 h, 24 h y 48 h después del modelado.
- En un estudio de farmacocinética en rata: el ISL se inyectó por vía intravenosa en una dosis única de 10, 20 y 50 mg/kg, y se administró por vía oral en una dosis única de 20, 50 y 100 mg/kg.
- En un estudio de memoria de trabajo en ratas ovariectomizadas: ratas hembra Long-Evans de mediana edad (12 meses) fueron dosificadas por vía oral con 0 mg, 6 mg, 12 mg o 24 mg de ISL, 60 minutos antes de la prueba.
- En un estudio in vitro de inflamación en células mamarias bovinas: se utilizaron concentraciones de tratamiento con ISL de 2.5, 5 y 10 μg/mL.
- Se estima que la exposición diaria promedio de ISL en humanos oscila entre 1 y 2 mg/kg a través de fuentes dietéticas.
7. Consideraciones de Seguridad
7.1 Toxicidad en el Desarrollo
Estudios que emplearon embriones de pez cebra para estudiar el efecto de toxicidad en el desarrollo del ISL mostraron que la exposición al ISL provocó una toxicidad grave en el desarrollo del corazón, el hígado y el sistema nervioso durante un período de 4 a 96 horas después de la fecundación. También se observaron mortalidad y anomalías morfológicas. Las concentraciones altas de exposición al ISL resultaron en fenotipos anormales y malformaciones embrionarias, incluidos edema pericárdico, defectos en la vejiga natatoria, retención del saco vitelino y curvatura corporal. El ISL induce toxicidad en el desarrollo y apoptosis mediada por estrés oxidativo en embriones y larvas de pez cebra a través de la vía Nrf2-HO1/JNK-ERK/mitocondrial. Estos hallazgos provienen de modelos animales/de pez cebra; su relevancia para la exposición durante el desarrollo humano no está establecida, pero representan una señal de seguridad conocida que requiere mayor estudio.
7.2 Hepatotoxicidad a Dosis Altas
El ISL, aunque exhibe propiedades antioxidantes, anticancerígenas, antiinflamatorias y antialérgicas, se ha detectado tanto en muestras ambientales como humanas. Estudios previos han demostrado que la exposición al ISL puede provocar deformidades del desarrollo y respuestas inmunitarias aberrantes. Un estudio tuvo como objetivo dilucidar los efectos de la exposición al ISL sobre el estrés del retículo endoplásmico (ER) en embriones de pez cebra, mediante la evaluación de los niveles de expresión de los marcadores de estrés del ER HSPA5 y CHOP, junto con los factores de apoptosis asociados. Estas señales hepatotóxicas surgieron a concentraciones experimentales (altas); la relación con las dosis encontradas en los suplementos dietéticos no está establecida.
7.3 Efectos Reproductivos y Ováricos
Los fitoestrógenos son compuestos fenólicos presentes en las plantas que pueden interactuar con los receptores de estrógeno y otros objetivos en la producción y acción del estrógeno endógeno. Aunque se han identificado posibles beneficios con el uso de fitoestrógenos, sus efectos adversos son menos comprendidos. El efecto del ISL en el desarrollo embrionario no se ha dilucidado por completo, y los mecanismos subyacentes a su toxicidad en órganos diana y sus efectos secundarios dañinos siguen sin estar claros.
7.4 Toxicidad General en Órganos Diana
Se requiere más investigación para confirmar la toxicidad en órganos diana o las investigaciones de efectos secundarios del ISL. La isoliquiritigenina se ha estudiado por sus posibles propiedades farmacológicas, y la investigación en curso está explorando su uso en aditivos alimentarios y aplicaciones terapéuticas, aunque se necesitan más estudios para evaluar su seguridad y su posible toxicidad en órganos diana.
7.5 Actividad Estrogénica y Condiciones Sensibles a Hormonas
La chalcona isoliquiritigenina (ISL) es un componente del extracto de regaliz que exhibe actividad antitumorigénica o efectos promotores del crecimiento dependientes del receptor de estrógeno (ER) alfa en células de cáncer de mama. Esta aparente dualidad —donde el ISL puede actuar como fitoestrógeno a una concentración mientras muestra actividad antiproliferativa a otra— representa una complejidad no resuelta relevante para las personas con condiciones sensibles a hormonas. Estos datos demostraron que las especies de Glycyrrhiza con diferentes contenidos de liquiritigenina tienen distintos niveles de actividades estrogénicas, lo que sugiere la importancia de un etiquetado preciso de los suplementos botánicos.
7.6 Posibles Interacciones Farmacológicas
Dado que el ISL inhibe tanto la MAO-A como la MAO-B in vitro, existe una base teórica para considerar interacciones con fármacos metabolizados por estas enzimas o con fármacos monoaminérgicos, aunque esto no se ha estudiado en humanos. El ISL posee efectos antiagregantes plaquetarios similares a los de la aspirina e inhibe la ciclooxigenasa, lo que sugiere un potencial de efectos aditivos con medicamentos anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, aunque esto no se ha examinado en estudios farmacológicos humanos. La baja biodisponibilidad oral del ISL puede mitigar algunas de estas preocupaciones teóricas, pero la ausencia de datos en humanos implica que las interacciones no pueden descartarse sistemáticamente.
7.7 Contexto de Exposición del Consumidor
Debido a la amplia promoción de la isoliquiritigenina, muchas personas consumen a diario alimentos que la contienen, así como diferentes hierbas chinas. El consumo excesivo de productos que contienen isoliquiritigenina, como caramelos, tabaco y suplementos dietéticos, resulta en la acumulación de isoliquiritigenina en el organismo humano.
8. Resumen del Panorama de Evidencia
La aplicación práctica del ISL en la prevención y tratamiento de diversas enfermedades puede derivarse de sus numerosas propiedades farmacológicas, tales como actividades antiinflamatorias, antimicrobianas, antioxidantes, anticancerígenas, así como efectos inmunorreguladores, hepatoprotectores y cardioprotectores. Sin embargo, la base de evidencia para el ISL sigue siendo predominantemente preclínica. Una revisión sistemática de 2025 evaluó exclusivamente evidencia preclínica sobre los mecanismos del ISL en la prevención del cáncer de mama y la supresión de la metástasis, lo que ilustra que incluso las revisiones más exhaustivas sobre la biología del cáncer del ISL se basan en datos celulares y animales. La administración oral del compuesto sigue estando limitada por su escasa solubilidad en agua, su baja biodisponibilidad y su lenta disolución en el intestino, lo que representa un obstáculo de traducción significativo. Los investigadores han solicitado sistemáticamente más ensayos clínicos en humanos antes de que puedan sustanciarse afirmaciones terapéuticas.
Referencias
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