IngredientesLas isobutilamidas — también escritas como N-isobutilamidas, y frecuentemente discutidas bajo el término de clase más amplio alquilamidas (o alcamidas) — son una familia estructuralmente relacionada de amidas de ácidos grasos de origen natural. Las alquilamidas naturales están constituidas por un residuo amínico alifático, cíclico o aromático (R₁) y un ácido de cadena C8 a C18 saturado o insaturado, que también puede ser aromático (R₂). El rasgo estructural definitorio de la subclase de las isobutilamidas es que el grupo amínico principal es específicamente la isobutilamina (2-metilpropilamina), lo que significa que el nitrógeno porta un grupo ramificado de cuatro carbonos. El resto ácido unido a este grupo amínico es típicamente un ácido graso poliinsaturado de cadena larga, lo que crea un sistema conjugado con geometría característica (comúnmente combinaciones de dobles enlaces E y Z, y/o enlaces acetilénicos).
También se clasifican como compuestos protoalcaloides o pseudoalcaloides, y representan un grupo de compuestos lipídicos estructuralmente relacionados con los endocannabinoides animales, siendo metabolitos fuertemente activos en el sistema nervioso central.
Entre las isobutilamidas mejor caracterizadas se encuentran:
Las alquilamidas son un grupo amplio y en expansión de compuestos naturales bioactivos agrupados en al menos 33 familias vegetales, incluyendo Aristolochiaceae, Asteraceae, Brassicaceae, Convolvulaceae, Euphorbiaceae, Menispermaceae, Piperaceae, Poaceae, Rutaceae y Solanaceae. Dentro de estas familias, la subclase de las isobutilamidas se concentra especialmente en los géneros Echinacea, Acmella/Spilanthes, Heliopsis, Anacyclus, Zanthoxylum y Piper.
Echinacea spp. (Equinácea de flor púrpura) — Asteraceae
Las alquilamidas de Echinacea están representadas por los isómeros de la isobutilamida del ácido 2,4,8,10-dodecatetraenoico; una diversidad de alquilamidas en Echinacea son igualmente isobutilamidas con cadenas alquílicas de longitud y saturación variables. Tres especies tienen importancia comercial: E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida, y sus perfiles de isobutilamidas difieren entre sí. La Amida 1 (una isobutilamida monoénica) es un constituyente importante de E. purpurea, mientras que las amidas diacetilénicas se encuentran en E. angustifolia. Mediante extracción con fluido supercrítico de raíces frescas secadas de E. angustifolia se puede obtener una mezcla compleja que contiene al menos 12 amidas acetilénicas diferentes.
Acmella oleracea (Jambú / Paracress) y Spilanthes acmella — Asteraceae
El espilantol (C₁₄H₂₃NO, 221.339 g/mol) es un compuesto bioactivo que se encuentra en muchas plantas diferentes utilizadas como remedios tradicionales en todo el mundo. Está presente en Heliopsis longipes y en varias especies del género Acmella, incluyendo A. oleracea L., también conocida como paracress y jambú. Se aislaron e identificaron once N-alquilamidas —concretamente ocho N-isobutilamidas, dos 2-metilbutilamidas y una 2-feniletilamida— a partir de extractos etanólicos de Spilanthes mediante métodos de HPLC/ESI-MS y LC-MS.
Heliopsis longipes (Chilcuague / Raíz azteca) — Asteraceae
Heliopsis longipes (A. Gray) S.F. Blake (Asteraceae) es una planta herbácea nativa de México, que crece particularmente en los estados de Querétaro, Guanajuato y San Luis Potosí, donde se conoce con nombres comunes como "chilcuague", "chilcuán", "chilmécatl", "raíz azteca" y "raíz dorada". En el centro de México, las raíces de esta especie se utilizan ampliamente como especia, insecticida doméstico y para el tratamiento de algunas afecciones, incluyendo el dolor de muelas, la enfermedad gingival y el dolor muscular. Las moléculas bioactivas predominantes que se encuentran en las raíces de H. longipes son N-alquilamidas o alcamidas, principalmente la N-isobutil-2E,6Z,8E-decatrienamida, también conocida como afinina o espilantol.
Zanthoxylum spp. (Pimienta de Szechuan/Sichuan, Fresno espinoso) — Rutaceae
Las especies de Zanthoxylum se han utilizado desde hace mucho tiempo en la medicina tradicional; entre sus diversas propiedades, proporcionan un efecto analgésico. Las alcamidas, una clase de alcaloides caracterizados por sus cadenas de ácidos grasos insaturados, son fundamentales para esta aplicación medicinal. Estos compuestos son particularmente notables por su distintivo alivio de las sensaciones de hormigueo y adormecimiento, que resultan beneficiosas en el manejo del dolor dental y la anestesia local. Se aislaron diez alquilamidas insaturadas de los pericarpios de Zanthoxylum bungeanum.
Piper nigrum / Piper longum (Pimienta negra/larga) — Piperaceae
Un extracto de pimienta negra (Piper nigrum) mostró una fuerte actividad insecticida contra varios insectos. A partir del extracto se aislaron como principios insecticidas una amida, la N-isobutil-11-(3,4-metilendioxifenil)-(2E,4E,10E)-2,4,10-undecatrienamida (piperida) y dos amidas estructuralmente relacionadas. Las isobutilamidas poliinsaturadas de cadena larga de especies de Piperaceae, Asteraceae y Rutaceae se reconocen desde hace tiempo por su toxicidad para los insectos.
Anacyclus pyrethrum (Raíz de pelitre) — Asteraceae
La pelitorina, la isobutilamida aislada primero históricamente de esta especie, es químicamente la N-isobutil-2E,4E-decadienamida. La trans-pelitorina (isobutilamida del ácido (E,E)-2,4-decadienoico) muestra principalmente actividad sialagoga sin un efecto de hormigueo pronunciado.
Las isobutilamidas llegan al consumidor principalmente en el contexto de las preparaciones de su planta de origen. Para Echinacea, estas incluyen tinturas etanólicas y jugo exprimido (estandarizado por contenido de isobutilamidas), tabletas, cápsulas, pastillas y cápsulas de gel blando. Se requieren extracciones lipofílicas (etanólicas) para concentrar adecuadamente estos compuestos liposolubles, y las preparaciones acuosas (infusiones, extractos acuosos) contienen poco o nulo contenido de isobutilamidas. Echinaforce, un producto comercial ampliamente estudiado, se prepara mediante extracción alcohólica (57.3% m/m) a partir de E. purpurea recién cosechada, con una combinación de 95% de partes aéreas (DER = 1:12) y 5% de raíces (DER = 1:11). Para Acmella/Spilanthes, la extracción con CO₂ supercrítico y las preparaciones de oleorresina concentran el contenido de espilantol/isobutilamidas. Las raíces de Heliopsis longipes se utilizan frescas, secas o en extractos de diclorometano/etanólicos. En la industria alimentaria, las hojas y flores de A. oleracea tienen propiedades sensoriales (picor, hormigueo, adormecimiento, efecto sialagogo) que la convierten en una especia e ingrediente popular en varios platos brasileños.
La Echinacea es quizás la planta medicinal más conocida de Norteamérica y tiene una larga y rica historia cultural de uso. La investigación etnofarmacológica clásica sobre la equinácea se ha centrado principalmente en actividades como la acción antimicrobiana y la inmunomodulación en relación con los usos farmacopeicos tradicionales para el resfriado y la gripe. Estos usos tienen su origen en las prácticas de los médicos eclécticos del siglo XIX, quienes adoptaron el conocimiento de los pueblos indígenas de las praderas (Great Plains) de Norteamérica. Las especies de Echinacea también fueron ampliamente utilizadas por las culturas indígenas para el manejo del dolor, por ejemplo, el dolor de muelas por los Niitsitapi (Primera Nación Blackfoot), la artritis por los Tsestho'e (tribus Cheyenne), y el reumatismo o las quemaduras por los Šakówiŋ (Primeras Naciones Dakota y Lakota). Actualmente popular como estimulante inmunitario, las especies de Echinacea fueron utilizadas por los pueblos indígenas norteamericanos como tratamiento para las infecciones de garganta, las heridas y el dolor, y se usó históricamente en la medicina ecléctica para afecciones septicémicas. La sensación de hormigueo producida al masticar las tinturas o las raíces se reconocía históricamente como un marcador de calidad, directamente atribuible al contenido de isobutilamidas.
Heliopsis longipes es una planta mexicana que fue utilizada por la civilización náhuatl como saborizante en la preparación de alimentos. Su raíz se usa como condimento en salsas y platillos picantes debido a que tiene un sabor similar al chile; además, se utiliza en la medicina tradicional para aliviar el dolor dental y muscular, y también como insecticida. Cuando las raíces de H. longipes entran en contacto con los tejidos de la cavidad oral, producen adormecimiento y una sensación de hormigueo en la lengua, asociados con un aumento significativo del flujo salival.
Dos alquilamidas naturales, la α-hidroxi-sanshool y el espilantol, se encuentran en la pimienta de Szechuan (Xanthoxylum piperitum) y en el fruto del jambú (Acmella oleracea), respectivamente, y se utilizan en cocinas étnicas para proporcionar sensaciones orales únicas durante el consumo de las comidas. También se han descrito usos medicinales de estos compuestos; las plantas se han utilizado tradicionalmente como analgésicos, ayudas digestivas y se afirma que estimulan las respuestas inmunitarias. La corteza de Zanthoxylum integrifoliolum es utilizada por los aborígenes Ya-Mei como medicina popular para tratar las mordeduras de serpiente.
Spilanthes acmella se utiliza en la medicina tradicional en toda Asia y Sudamérica, donde se conoce como jambú. Las hojas se emplean con fines culinarios, y las flores se han usado por sus propiedades analgésicas y adormecedoras, lo que le ha dado a la planta nombres comunes como "planta del dolor de muelas". Se ha observado que alivia la estomatitis, tiene propiedades activadoras del gusto y estimula la respuesta salival. Otros usos tradicionales documentados en la literatura incluyen el tratamiento del reumatismo, como sialagogo para la tartamudez, la parálisis de la lengua, como antipirético, para el dolor de garganta y las infecciones de las encías.
Se cree que diferentes clases de metabolitos secundarios de Echinacea, como las alquilamidas, los derivados del ácido cafeico, los polisacáridos, los flavonoides y las glicoproteínas, son biológica y farmacológicamente activos. Entre estos, las isobutilamidas son singulares por ser biodisponibles por vía oral. Entre los fitoquímicos que se encuentran en Echinacea, se piensa que las alquilamidas biodisponibles son los compuestos responsables de sus efectos sobre el sistema inmunitario humano.
El mecanismo molecular más extensamente caracterizado de las isobutilamidas —particularmente las de Echinacea— es el agonismo sobre los receptores endocannabinoides. Las alquilamidas de la equinácea muestran un comportamiento multiobjetivo: la activación del CB₂ con afinidad nanomolar atenúa el TNF-α y la IL-6, mientras que el antagonismo parcial del TLR4 reequilibra el sesgo de citocinas Th1/Th2, complementando potencialmente la inmunosupresión convencional. Woelkart et al. (2006) informaron que las alquilamidas mostraron afinidad selectiva por los receptores CB2 y, por lo tanto, pueden considerarse ligandos CB. El estudio también sugirió que las interacciones con CB2 podrían constituir el modo de acción molecular de las alquilamidas de la equinácea como inmunomoduladores.
Investigaciones recientes han revelado un nuevo mecanismo relevante de manejo del dolor por parte de la equinácea, mediado por las alquilamidas (AKA) que actúan sobre los receptores cannabinoides (CB). Además de unirse selectivamente y activar los receptores CB2, ciertas alquilamidas (AKA) de la equinácea pueden modular la actividad del sistema endocannabinoide (SEC) a través de efectos sobre el metabolismo y el transporte de endocannabinoides.
Se ha demostrado que la actividad farmacológica de los extractos lipofílicos de Echinacea es atribuible a las isobutilamidas, ligandos de los receptores cannabinoides CB1 y CB2. Las isobutilamidas poseen actividad inmunoestimulante, la cual caracteriza el uso tradicional y farmacéutico de los extractos de Echinacea.
A concentraciones nanomolares, alquilamidas específicas, y también la isobutilamida no ligante de CB2 undeca-2E-en-8,10-diinoico, inhibieron significativamente la expresión del factor de necrosis tumoral alfa, la IL-1beta y la IL-12p70 inducida por lipopolisacárido, de forma independiente de CB2. Esto indica que las isobutilamidas actúan a través de múltiples vías paralelas en la modulación inmunitaria. En general, las alquilamidas inhibieron potentemente la inflamación inducida por lipopolisacárido en sangre entera humana y ejercieron efectos moduladores sobre la expresión de citocinas, pero estos efectos no se relacionan exclusivamente con la unión a CB2.
Isómeros específicos de isobutilamidas muestran perfiles inmunológicos distintos. Entre los derivados tetraénicos, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenoico (AKA9) y su isómero 10E, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E-tetraenoico (AKA10), muestran actividades marcadamente diferentes.
Aunque investigaciones previas sugieren que las alquilamidas presentes en Echinacea podrían ser responsables de reducir los síntomas asociados con el resfriado común o la gripe a través de su actividad inmunomoduladora, los roles de las alquilamidas específicas y sus blancos moleculares no han sido bien elucidados ni establecidos. Un estudio encontró que la alquilamida específica isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico tenía una potente actividad antiviral contra el rinovirus (el agente causal de la mayoría de los resfriados comunes) y el virus de la influenza, así como una potente inhibición de la producción de la citocina IL-8.
Las alquilamidas son una clase única de compuestos que provocan una sensación distintiva de hormigueo al aplicarse sobre superficies mucosas. Este efecto sensorial es mecanísticamente distinto del de la capsaicina. El tratamiento previo con los agonistas de TRPV1 o TRPA1, la capsaicina y el aceite de mostaza, no causó desensibilización cruzada de la sensación de hormigueo provocada por la isobutilamida, lo que sugiere que ni TRPV1 ni TRPA1 participan en el mecanismo de transducción subyacente al hormigueo. Otros activadores de TRPA1 presentes en los alimentos se encuentran en la familia de las alquilamidas, como el agonista no específico de TRPV1, la hidroxi-α-sanshool, de la pimienta de Szechuan.
La afinina (espilantol) es la principal alquilamida bioactiva presente en las raíces de Heliopsis longipes, y ejerce efectos antinociceptivos y antiinflamatorios que involucran la activación de canales TRP.
Mediante una separación dirigida por bioensayo, la afinina resultó ser el único compuesto activo, provocando la liberación de GABA 0.5 minutos después de la administración a una concentración de 1×10⁻⁴ M en estudios con cortes de cerebro aislados, lo que sugiere una contribución gabaérgica a sus efectos analgésicos.
Las enzimas del citocromo P450 (P450s) parecen ser el sistema principal responsable del metabolismo de los componentes de Echinacea, y la mayoría de las principales isoformas hepáticas y algunas extrahepáticas parecen estar involucradas. La formación de epóxidos, la N-desalquilación y la hidroxilación son las principales vías metabólicas mediadas por las P450. Las interacciones con las P450 determinan las concentraciones circulantes y la duración de acción de estos fitoquímicos, así como las posibles interacciones con otras sustancias químicas.
Recientemente, muchos nuevos hallazgos relativos al modo de acción molecular de los principales constituyentes lipofílicos, las alcamidas, han renovado el interés por esta planta. Con el fin de comparar la biodisponibilidad de las alcamidas de preparaciones líquidas y en tabletas de E. purpurea (Echinaforce) en humanos y estudiar los efectos sobre células sanguíneas estimuladas ex vivo, se realizó un estudio aleatorizado, de dosis única, cruzado, con 10 voluntarios (8 de prueba, 2 con placebo). Ambas dosis (líquida y en tabletas) contenían la misma cantidad (0.07 mg) de las principales alcamidas, las isobutilamidas del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico.
Antecedentes: Las preparaciones de equinácea son uno de los productos herbales más vendidos, con un uso terapéutico bien establecido en la profilaxis de las infecciones del tracto respiratorio superior. Su consumo va en aumento.
Evidencia in vitro y preclínica: Se encontró que un extracto de Echinacea purpurea y la alquilamida isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico inhibían la degranulación de mastocitos y el influjo de calcio. Las especies de Echinacea producen muchas amidas de ácidos grasos denominadas alquilamidas, que pueden inhibir la producción de citocinas, quimiocinas y prostaglandinas por parte de macrófagos y células T. Se piensa que las alquilamidas contribuyen a la actividad antiinflamatoria de los extractos de E. purpurea mediante la inhibición de la producción de mediadores inflamatorios.
Evidencia farmacocinética en humanos: Las alquilamidas son un grupo de componentes activos de la hierba ampliamente utilizada Echinacea purpurea, que tienen efectos inmunoestimulantes y antiinflamatorios. Para las alquilamidas más abundantes, las isobutilamidas del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (DTAI), se ha desarrollado y validado un ensayo de LC-MS/MS para su cuantificación en plasma humano.
Ensayo controlado aleatorizado (prevención): Un extenso ensayo doble ciego, controlado con placebo, investigó E. purpurea estandarizada para contener 5 mg/100 g de isobutilamida del ácido dodecatetraenoico. La equinácea redujo el número total de episodios de resfriado, los días de episodio acumulados dentro del grupo, y los episodios tratados con analgésicos. La equinácea inhibió los resfriados confirmados virológicamente y, en especial, previno las infecciones por virus envueltos (P < 0.05). La equinácea mostró efectos máximos sobre las infecciones recurrentes, y los efectos preventivos aumentaron con el cumplimiento terapéutico y la adherencia al protocolo.
Ensayos controlados aleatorizados (tratamiento — resultados negativos/mixtos): Un conocido ensayo controlado aleatorizado publicado en Annals of Internal Medicine encontró que no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de equinácea y placebo para ninguno de los resultados medidos. Se verificó analíticamente que la formulación utilizada en ese ensayo contenía 0.42% de isobutilamida del ácido dodecatetraenoico en peso. Otro amplio ECA evaluó la gravedad del resfriado utilizando la Encuesta de Síntomas Respiratorios Superiores de Wisconsin, con el resultado primario siendo el área bajo la curva de la gravedad global, evaluada dos veces al día mediante autorreporte.
Síntesis de la fortaleza de la evidencia: A pesar de su aceptación mundial, solo se dispone de datos limitados sobre su eficacia profiláctica. Los ensayos clínicos a largo plazo que estudiaron los resfriados espontáneos reportaron resultados mixtos. En general, la evidencia clínica para las preparaciones de Echinacea que contienen isobutilamidas en las infecciones respiratorias es mixta: algunas preparaciones estandarizadas muestran beneficios preventivos estadísticamente significativos, mientras que otras no, y los resultados dependen sustancialmente de la estandarización del producto, la dosis y el momento de uso. Los roles de las alquilamidas específicas y sus blancos moleculares (inmunitarios y/o antivirales) no han sido bien elucidados ni establecidos en poblaciones humanas. Por lo tanto, la evidencia se considera preliminar a moderada para la prevención, y mixta para el tratamiento.
Base tradicional: Como se describe en la Sección 2, las plantas ricas en isobutilamidas se han utilizado para el alivio del dolor de muelas en múltiples tradiciones culturales no relacionadas entre sí (norteamericana, mexicana, sudamericana, asiática). Los extractos de alcamidas o las plantas enteras ricas en alcamidas se utilizan en el tratamiento del dolor de muelas o como anestésicos.
Evidencia preclínica (Heliopsis/espilantol): El extracto de H. longipes y la afinina demostraron un efecto antinociceptivo, modificaron el comportamiento de ansiedad y prolongaron el tiempo de hipnosis inducida por pentobarbital sódico. La afinina provocó estas actividades a dosis altas. Estudios previos han demostrado que la afinina, la principal alcamida de las raíces de H. longipes, induce potentes actividades antinociceptivas y antiinflamatorias.
Evidencia preclínica (Echinacea): En un modelo de dolor inflamatorio, la administración oral tanto de extracto de raíz de E. angustifolia como de E. purpurea produjo efectos analgésicos dependientes de la dosis, que se revirtieron parcialmente mediante la coadministración de antagonistas de los receptores CB. La supresión del dolor inflamatorio fue bloqueada parcialmente por el antagonista de CB2 AM630 en ambas especies, y por el antagonista de CB1 AM251 en el extracto de raíz de E. angustifolia. Mientras que el antagonismo de CB2 redujo los efectos de ambos extractos en un grado similar, la activación de CB1 parece explicar la respuesta analgésica más fuerte de E. angustifolia en relación con E. purpurea. En consecuencia, aunque la activación de los receptores CB2 periféricos contribuyó fuertemente a los efectos analgésicos de ambos extractos (probablemente al reducir la inflamación), E. angustifolia también podría actuar sobre los receptores CB1 centrales y ofrecer un mayor potencial terapéutico.
Datos en humanos: Los datos en humanos sobre las aplicaciones analgésicas del espilantol/isobutilamidas son mayormente escasos. Una revisión integral que sintetiza la investigación fitoquímica existente sobre las alcamidas derivadas de 11 especies de Zanthoxylum se centró en sus propiedades químicas, farmacodinamia e implicaciones clínicas. El análisis incluye el examen de las relaciones estructura-actividad, la farmacocinética y los mecanismos por los cuales estos compuestos modulan sensaciones como el picor y el adormecimiento, contribuyendo a su eficacia analgésica y anestésica local. La evidencia en humanos actualmente es en gran parte anecdótica o proviene de estudios de farmacología sensorial; faltan ensayos clínicos robustos. Fortaleza de la evidencia: preclínica / preliminar en humanos.
Evidencia in vitro: Un estudio de 2025 evaluó la actividad antiviral y reguladora de citocinas de varias alquilamidas específicas presentes predominantemente en extractos de raíz de Echinacea, y encontró que una alquilamida específica, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico, tenía una potente actividad antiviral contra el rinovirus (el agente causal de la mayoría de los resfriados comunes) y el virus de la influenza, así como una potente inhibición de la producción de la citocina IL-8.
Si bien estos hallazgos in vitro son informativos desde el punto de vista mecanístico, aún no se han traducido en ensayos clínicos en humanos dedicados que evalúen directamente dosis antivirales de isobutilamidas. Fortaleza de la evidencia: únicamente in vitro; aún no establecida en humanos.
Estudios in vitro y en animales sugieren que Spilanthes, sus especies relacionadas, y sus compuestos poseen propiedades antimicrobianas, antinociceptivas, antiinflamatorias, gastroprotectoras y activadoras del gusto. El espilantol puede ejercer una variedad de efectos biológicos y farmacológicos, incluyendo actividades analgésicas, neuroprotectoras, antioxidantes, antimutagénicas, anticancerígenas, antiinflamatorias, antimicrobianas, antilarvicidas e insecticidas. Los estudios de la literatura sugieren múltiples acciones farmacológicas para Spilanthes acmella, incluyendo efectos antifúngicos, antipiréticos, anestésicos locales, bioinsecticidas, anticonvulsivos, antioxidantes, analgésicos, antimicrobianos, antinociceptivos, diuréticos, vasorrelajantes y antiinflamatorios. No existe evidencia clínica en humanos que se enfoque específicamente en las isobutilamidas para la inflamación; casi todos los datos son in vitro o en modelos animales. Fortaleza de la evidencia: únicamente preclínica.
Las amidas de plantas de pimienta mostraron notables efectos paralizantes y actividad letal contra insectos susceptibles y resistentes a piretroides. Estudios electrofisiológicos que utilizaron la cadena nerviosa central de la cucaracha americana demostraron que estas amidas son neurotóxicas. Los estudios de estructura-actividad larvicida muestran que el resto N-isobutilamina podría desempeñar un papel crucial en la actividad larvicida. Adicionalmente, la planta de medicina tradicional Spilanthes acmella, y las alquilamidas espilantol y la isobutilamida del ácido undeca-2e-en-8,10-diinoico, demostraron actividad antimalárica in vitro e in vivo. Estos hallazgos son de interés científico y de posible salud pública, pero no son directamente relevantes para la suplementación dietética en humanos.
Los extractos de diclorometano y etanólicos de raíces de H. longipes, y la afinina aislada de estas raíces, producen una vasodilatación dependiente de la concentración en la aorta de rata. Este es un hallazgo exclusivamente animal, sin aplicación clínica establecida. Fortaleza de la evidencia: únicamente preclínica.
Debido a que las isobutilamidas se estudian casi exclusivamente como constituyentes de preparaciones de plantas enteras (particularmente Echinacea), los datos de dosificación disponibles en la investigación clínica se refieren a la preparación de origen, con el contenido de isobutilamidas especificado cuando se empleó estandarización.
No existen datos de dosificación clínica para isobutilamidas aisladas administradas como compuestos puros en humanos. La estandarización de las isobutilamidas por dosis varía considerablemente entre los productos comerciales.
En un extenso ECA se produjeron un total de 293 eventos adversos con el tratamiento con equinácea y 306 con placebo. El 9 y el 10% de los participantes experimentaron eventos adversos que estaban al menos posiblemente relacionados con el fármaco del estudio (reacciones adversas al medicamento). Por lo tanto, la seguridad de la equinácea fue no inferior a la del placebo.
Se piensa que las alquilamidas son responsables de la actividad inmunomoduladora de la equinácea, y se encontró que la concentración de la isobutilamida del ácido 2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico y el contenido total de alquilamidas se asociaban con la potencia inhibitoria del CYP 3A4. Las alquilamidas químicamente puras, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico y la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico, mostraron actividad inhibitoria sobre el CYP 2C19, 2D6 y 3A4. Todas las preparaciones de equinácea evaluadas fueron capaces de inhibir el CYP 3A4, pero las potencias inhibitorias (CI50) variaron en un factor de 150. Es importante señalar que estos efectos se observaron in vitro, y la potencia depende en gran medida de la preparación y de la concentración de alquilamidas.
Ni Echinaforce ni las alquilamidas evaluadas produjeron cambios significativos en los niveles de mRNA del CYP3A4 en estado estacionario bajo las condiciones probadas. En contraste, el tratamiento con 50 μM de rifampicina resultó en una regulación al alza de 3.8 veces con respecto al control con vehículo. Los datos concluyen que es poco probable que Echinaforce afecte los niveles transcripcionales del CYP3A4, incluso a concentraciones que pueden inhibir la actividad enzimática del CYP3A4. En general, los datos proporcionan evidencia adicional de la ausencia de interacciones clínicamente significativas entre la equinácea y los fármacos convencionales. Una revisión independiente señaló de manera similar que un estudio in vitro que mostraba los efectos de una preparación de equinácea y de alquilamidas aisladas sobre la expresión del CYP3A4 no documentó cambios estadísticamente significativos en el nivel de mRNA en estado estacionario del CYP3A4 después de tratar células de carcinoma hepatocelular humano HepG2 con concentraciones clínicamente relevantes de Echinaforce o de cualquiera de las alquilamidas.
Se evaluaron nueve preparaciones comerciales de equinácea disponibles para determinar su inhibición del CYP3A4. Sus valores de CI50 variaron en más de 50 veces, con los valores de CI50 más altos obtenidos con el jugo exprimido de E. purpurea y los más bajos con las tinturas de E. purpurea y E. angustifolia. El contenido total de alquilamidas se asoció positivamente con la capacidad de las preparaciones para inhibir el CYP3A4. Esto indica que el potencial inhibitorio del CYP3A4 de un producto que contiene isobutilamidas es proporcional a su contenido de alquilamidas y al método de preparación.
Estudios in vivo sugieren posibles efectos teratogénicos con dosis altas de un extracto hidroetanólico de A. oleracea. Este hallazgo proviene de modelos animales y no se ha confirmado en humanos, pero representa una señal de seguridad preclínica documentada.
En la prueba de Ames, ni el extracto de H. longipes ni la afinina indujeron mutaciones en las cepas de Salmonella typhimurium TA98 y TA100 o TA102, con o sin la fracción microsomal S9. Esto indica que no se detectó potencial mutagénico en las pruebas estándar de genotoxicidad para la afinina/espilantol.
La Echinacea pertenece a la familia Asteraceae. Se reportó un caso de hinchazón dolorosa de los labios en un hombre de 42 años que se presentó al servicio de urgencias tras la exposición a Spilanthes/Acmella, lo que ilustra que las reacciones de hipersensibilidad —consistentes con la reactividad cruzada conocida de Asteraceae— están documentadas en la literatura, aunque son poco frecuentes.
Condiciones de salud que isobutilamidas puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que isobutilamidas puede ayudar a apoyar.
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