Hypericum (Hypericum perforatum L.): Una referencia integral
1. Identidad y descripción botánica
Nombres científicos y comunes
Hypericum perforatum, comúnmente conocido como hipérico o hierba de San Juan (también conocida como hipérico perforado o hierba de San Juan común), es una planta con flores de la familia Hypericaceae. Otros nombres comunes ampliamente utilizados incluyen maleza de Klamath, maleza de Tipton, rosa de resina y hierba de cabra. En chino se conoce como Guan Ye Lian Qiao. El epíteto perforatum hace referencia directa a la anatomía visible de la planta: el nombre de la especie perforatum alude a la presencia de pequeñas glándulas oleosas en las hojas que parecen ventanas cuando se sostienen a contraluz, permitiendo que la luz "perfore" las hojas.
El nombre del género tiene su propia etimología. El nombre del género Hypericum posiblemente deriva de las palabras griegas hyper (encima) y eikon (imagen), en referencia a la tradición de colgar la planta sobre íconos religiosos en el hogar.
Descripción botánica y distribución geográfica
Hypericum perforatum es una hierba perenne erguida con flores de color amarillo dorado, clasificada dentro de la familia Hypericaceae, que alcanza una altura de 50–60 cm. La planta está ampliamente distribuida en Europa, Asia, el norte de África y América del Norte, y sus hojas contienen glándulas oleosas que aparecen como puntos translúcidos. Es una hierba perenne, sin vello, con raíces leñosas, flores amarillas marcadas por glándulas negras, y hojas que parecen perforadas debido a glándulas translúcidas, produciendo miles de semillas por planta.
Es originaria de gran parte de Europa, Asia occidental y central, y partes de África y China, y se ha introducido ampliamente en otras regiones, prosperando en hábitats templados y bien drenados como prados, laderas y bosques abiertos con precipitaciones moderadas y temperaturas suaves. Probablemente un híbrido entre las especies estrechamente relacionadas H. attenuatum y H. maculatum (hipérico imperforado) que se originó en Siberia, la especie se ha extendido por todo el mundo.
Los puntos de color oscuro en los márgenes de las hojas y en los pétalos, al frotarse entre los dedos, producen una mancha roja rica en el compuesto bioactivo hipericina. El género Hypericum contiene, según el recuento más reciente, 469 especies clasificadas en 36 secciones taxonómicas.
Estatus farmacopeico y regulatorio
Hypericum perforatum, monografiado por razones de calidad también en la Farmacopea Europea para uso medicinal, contiene altas cantidades de taninos condensados del grupo de las procianidinas, además de flavonoides, floroglucinoles y naftodiantronas. La hierba de San Juan es un ingrediente nutracéutico, fitofarmacéutico y cosmético. En Alemania, los extractos estandarizados de H. perforatum se venden como fitofármacos de venta con receta para la depresión leve a moderada.
Formas y preparaciones comunes
Los productos comerciales se derivan de las sumidades floridas o partes aéreas secas de la planta; estas partes se cosechan poco antes o durante el período de floración. Las preparaciones de hipérico incluyen la hierba seca (picada o en polvo), extracto alcohólico, aceite y tintura. Tradicionalmente, la planta se cosechaba inmediatamente antes o durante la floración. Después de la cosecha, la planta debe secarse inmediatamente para evitar la degradación de sus compuestos bioactivos, especialmente la inestable hiperforina.
En contextos clínicos contemporáneos, se han desarrollado varios extractos farmacéuticos bien caracterizados. El LI 160, producido por Lichtwer Pharma, está estandarizado para contener 0.3% de derivados de hipericina, y normalmente se presenta en cápsulas de 300 mg. Otro producto, Ze 117, producido por Zeller AG, Suiza, es un extracto etanólico al 50% con una relación droga-extracto de entre 4:1 y 7:1. El contenido de hiperforina de Ze 117 es de 0.2%, inferior al del LI 160, cuyo contenido de hiperforina varía entre 1% y 4%. La dosis de Ze 117 es de 500 mg/día. El extracto de Hypericum perforatum WS® 5570 se ha estudiado en dosis de 600 mg/día (una vez al día) y 1200 mg/día (600 mg dos veces al día).
2. Uso tradicional e histórico
Tradiciones de la Grecia y Roma antiguas
La hierba de San Juan (SJW, por sus siglas en inglés), conocida botánicamente como Hypericum perforatum, es una hierba frondosa y de crecimiento extendido que crece en áreas abiertas y alteradas en gran parte de las regiones templadas del mundo. El uso de esta especie como remedio herbal para tratar diversas dolencias internas y externas se remonta a la época de los antiguos griegos. Desde entonces, se ha mantenido como un tratamiento popular para la ansiedad, la depresión, los cortes y las quemaduras.
Los antiguos griegos conocían las propiedades medicinales de este género. La hierba de San Juan fue reconocida por Hipócrates, Plinio y Dioscórides. Desde la antigüedad, las plantas de Hypericum se han utilizado como tratamientos herbales para diversos problemas médicos, incluyendo, externamente, heridas, inflamaciones, quemaduras, trastornos de la piel y dolor nervioso, e internamente, ansiedad, depresión e insomnio. Los médicos griegos del siglo I, Galeno, Dioscórides, Plinio e Hipócrates, recomendaban la SJW como diurético y hierba cicatrizante de heridas.
Medicina popular europea y monástica
La hierba de San Juan es una planta con flores amarillas que se ha utilizado ampliamente en varios sistemas de medicina tradicional, incluidas la medicina griega, islámica y china. El nombre hierba de San Juan aparentemente hace referencia a Juan el Bautista, ya que la planta florece alrededor de la época de la fiesta de San Juan Bautista, a finales de junio. Históricamente, la hierba de San Juan se ha utilizado para diversas afecciones, incluyendo depresión, úlceras estomacales y resfriados, y para ayudar en la cicatrización de heridas.
En las tradiciones populares europeas, la planta portaba importantes asociaciones rituales además de medicinales. La hierba se colgaba en las puertas de casas y establos el día de la festividad de San Juan para alejar a los espíritus malignos y proteger contra el daño y la enfermedad tanto a las personas como al ganado. En otras tradiciones se quemaba en hogueras para la protección de las cosechas, junto con otras hierbas consideradas mágicas. Se la llamaba comúnmente "Fuga daemonum" (el azote del diablo) ya que se utilizaba para protegerse de la posesión demoníaca y los "espíritus malignos."
Una de las referencias más antiguas al nombre hierba de San Juan se registra en una leyenda gaélica del siglo VI, donde el misionero San Columba llevaba consigo un trozo de hierba de San Juan debido a su alta estima por San Juan. Durante la Edad Media, se utilizaba para curar heridas de espada, práctica que se remonta hasta ese período. La hierba estaba estrechamente asociada con la curación tanto de aflicciones espirituales como de lesiones físicas, y era un elemento básico en los jardines monásticos y la medicina popular.
En el siglo XIX, los médicos eclécticos en los Estados Unidos utilizaban la hierba de San Juan para el dolor nervioso, la irritación espinal, la depresión y la recuperación de traumatismos. Se mantuvo como un popular tónico nervioso y también se usaba en cataplasmas y pomadas para contusiones, esguinces y heridas.
Usos tradicionales en la medicina china e islámica
Hypericum perforatum se ha utilizado en diferentes sistemas de medicina tradicional, como la medicina tradicional china, la medicina tradicional griega y la medicina tradicional islámica. Las especies de Hypericum se han utilizado tradicionalmente como astringente, antipirético, diurético, antiflogístico, analgésico y antidepresivo en Europa, América, África y Asia.
Las especies de Hypericum abundan en toda China, incluidas 30 utilizadas como etnomedicinas. Existen publicaciones limitadas que describan los usos etnobotánicos y las actividades biológicas asociadas con las especies de Hypericum en China. Algunas actividades reportadas incluyen el tratamiento de heridas y contusiones, menstruación irregular, disentería, hepatitis, mastitis, ictericia, hemoptisis y epistaxis.
En los sistemas de medicina tradicional en general, la SJW se ha aplicado a una amplia variedad de afecciones, incluyendo problemas cutáneos como la cicatrización de quemaduras, úlceras estomacales, trastornos biliares, inflamación de los bronquios y del sistema genitourinario, resfriados, migrañas, dolor de cabeza, diabetes mellitus y obesidad. En la medicina popular, la planta se usa como antidepresivo, para ayudar en la cicatrización de heridas, y para tratar trastornos hepáticos y reumatismo.
Aplicaciones tradicionales tópicas
Diversas formas farmacéuticas de Hypericum se han utilizado tópicamente como astringente y para tratar lesiones o afecciones como ampollas, quemaduras, cortes, hemorroides, inflamación, mordeduras de insectos, picazón, enrojecimiento, quemaduras solares y heridas. Los oleatos de H. perforatum se utilizan para tratar quemaduras y heridas, incluidas quemaduras por agua hirviendo en niños, y heridas quirúrgicas por escisión de neoplasias del cuero cabelludo, cesáreas y episiotomías.
3. Componentes clave y compuestos activos
Panorama general de la diversidad química
Los extractos de H. perforatum han sido parcialmente caracterizados químicamente, y se han identificado más de 150 compuestos. Los extractos de Hypericum perforatum contienen muchas clases diferentes de constituyentes, incluyendo flavonoides y biflavonoides, floroglucinoles, naftodiantronas, derivados del ácido cafeico, y compuestos desconocidos y/o no identificados. Las especies de Hypericum contienen numerosos constituyentes bioactivos, incluidos proantocianinas, flavonoides, biflavonoides, xantonas, fenilpropanos y naftodiantronas, caracterizados por su hidrofilicidad relativa, así como acilfloroglucinoles y componentes de aceite esencial de naturaleza más hidrofóbica.
Naftodiantronas: hipericina y pseudohipericina
Los extractos crudos de flores y hojas contienen las naftodiantronas hipericina (0.03–0.3%) y pseudohipericina en niveles de 2 a 10 veces superiores a los de la hipericina. La hipericina es el compuesto pigmentario rojo que mancha los dedos cuando se rompen las glándulas de la planta. Investigaciones tempranas in vitro sugirieron una actividad antidepresiva debida a la hipericina, mediante la inhibición de la enzima monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, según datos farmacocinéticos y estudios de unión a receptores, parece poco probable que el efecto antidepresivo del extracto de Hypericum se deba a una interacción de la hipericina con receptores centrales de neurotransmisores. La hipericina también está asociada con las propiedades fotoactivadas de la planta. Estudios electrofisiológicos mostraron que la hipericina redujo las corrientes de cloruro activadas por GABA, mientras que la pseudohipericina tuvo el efecto contrario. Además, tanto la hipericina como la pseudohipericina inhibieron la activación de los receptores NMDA.
Acilfloroglucinoles: hiperforina y adhiperforina
La hiperforina se identifica como el compuesto más importante del grupo de los floroglucinoles, y exhibe actividad antidepresiva mediante un mecanismo de acción novedoso, así como actividad antibiótica contra bacterias grampositivas y actividad antitumoral in vivo. Los datos clínicos indican que los extractos hidroalcohólicos de Hypericum perforatum podrían ser tan valiosos como los antidepresivos convencionales en la depresión leve a moderada, con menos efectos secundarios. Un ensayo clínico que utilizó dos extractos con diferentes contenidos de hiperforina la señaló como el principio activo principal responsable de la actividad antidepresiva. Un extracto hidroalcohólico que carece de hiperforina también carece del efecto de tipo antidepresivo.
El mecanismo de la hiperforina también está centralmente implicado en interacciones farmacocinéticas con medicamentos: las preparaciones de SJW son potentes activadoras del PXR y, por lo tanto, inductoras de enzimas del citocromo P450 (siendo la más importante la CYP3A4) y de la glicoproteína P. El grado de inducción de la CYP3A4 se correlaciona significativamente con el contenido de hiperforina en la preparación.
Flavonoides y fenólicos relacionados
El grupo químico más grande pertenece a los glucósidos de flavonol (hasta un 4%). Los flavonoides principales son rutina, hiperósido, isoquercitrina, quercitrina, miquelianina y quercetina. Muchos constituyentes pueden ser responsables de la actividad antiinflamatoria de Hypericum, incluidos quercetina y sus derivados, hiperforina, pseudohipericina y amentoflavona. La amentoflavona y la hipericina tienen actividades antiinflamatorias y la hiperforina tiene potencial antibacteriano.
Componentes del aceite esencial
Los componentes del aceite esencial y volátiles que se han reportado con mayor frecuencia en Hypericum incluyen los hidrocarburos alifáticos n-nonano y n-undecano; los monoterpenos α- y β-pineno; y los sesquiterpenos β-cariofileno y óxido de cariofileno. Estudios sobre la composición química de los aceites esenciales de H. perforatum indican que los sesquiterpenos oxigenados (41.4%) y el óxido de cariofileno (31.0%) son los principales constituyentes.
4. Mecanismos de acción
Inhibición de la recaptación de neurotransmisores
Aunque el mecanismo exacto detrás de la actividad antidepresiva de H. perforatum no se comprende completamente, parece involucrar múltiples vías. Estas vías se atribuyen principalmente a sus compuestos bioactivos, como la hiperforina, la hipericina y varios flavonoides. En términos generales, estos mecanismos incluyen la inhibición de la recaptación de neurotransmisores, lo cual afecta a neurotransmisores como la serotonina, la noradrenalina, la dopamina, el GABA y el L-glutamato. Esta inhibición conduce a niveles elevados de estos neurotransmisores en la hendidura sináptica, contribuyendo potencialmente a sus efectos antidepresivos al actuar de manera similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
La hiperforina inhibe la recaptación de serotonina mediante la activación de canales TRPC6, un mecanismo distinto al de los antidepresivos convencionales. Hypericum perforatum también inhibe los canales TRPM2 en el nervio ciático y en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal, contribuyendo a sus efectos antineuropáticos sobre el dolor. Los principales efectos in vitro de la hiperforina (en concentraciones de 0.1–1 μM) son efectos presinápticos no específicos, que resultan en la inhibición no selectiva de la recaptación de muchos neurotransmisores.
Inhibición de la MAO y modulación de receptores
Se sabe que Hypericum perforatum contiene compuestos activos como hipericina, hiperforina y flavonas diméricas que ejercen actividades antidepresivas y ansiolíticas en animales y humanos. Los mecanismos de acción de estos compuestos son diferentes e incluyen acción anti-MAO, acción sobre la liberación de serotonina y actividad sobre receptores de benzodiazepinas. En consonancia con los datos antidepresivos, parece que las interacciones entre constituyentes podrían ser importantes para la actividad antiinflamatoria de Hypericum.
Mecanismos antiinflamatorios y de cicatrización de heridas
Los estudios sobre la actividad cicatrizante del extracto de HP en fibroblastos embrionarios de pollo mostraron que el porcentaje de fibroblastos, la estimulación de la síntesis de colágeno y la proliferación de células epiteliales aumentaron en presencia de flavonoides y xantonas. La actividad cicatrizante se ha atribuido a la migración de fibroblastos y a la estimulación de la síntesis de colágeno, y se especuló que no dependía únicamente del contenido de hipericina.
Activación del receptor X de pregnano (PXR)
El perfil de interacciones farmacológicas de la SJW está impulsado principalmente por un mecanismo molecular distintivo. Estas interacciones fueron causadas por la activación del receptor X de pregnano (PXR). Las preparaciones de SJW son potentes activadoras del PXR y, por lo tanto, inductoras de enzimas del citocromo P450 (siendo la más importante la CYP3A4) y de la glicoproteína P. El grado de inducción de la CYP3A4 se correlaciona significativamente con el contenido de hiperforina en la preparación.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Depresión (leve a moderada)
La aplicación más ampliamente estudiada para Hypericum es el tratamiento de la depresión, y esta es el área con el cuerpo de evidencia clínica más sólido.
La evidencia disponible de ensayos revisados por Cochrane sugiere que los extractos de Hypericum evaluados son superiores al placebo en pacientes con depresión mayor, tienen una eficacia similar a los antidepresivos estándar, y presentan menos efectos secundarios que los antidepresivos estándar.
Un metaanálisis clave de 2017 revisó 27 ensayos clínicos con un total de 3,808 pacientes, comparando el uso de hierba de San Juan e ISRS. En pacientes con depresión, la hierba de San Juan demostró una tasa de respuesta comparable (RR combinado 0.983, IC del 95%: 0.924–1.042) y tasas de remisión comparables, y tasas de discontinuación/abandono significativamente menores (OR combinado 0.587, IC del 95%: 0.478–0.697) en comparación con los ISRS estándar.
Una revisión sistemática y metaanálisis anterior examinó 37 ensayos controlados aleatorizados doble ciego que compararon los efectos clínicos de la monopreparación de Hypericum con placebo o con un antidepresivo estándar en adultos con trastornos depresivos. Los ensayos más grandes controlados con placebo restringidos a pacientes con depresión mayor mostraron solo efectos menores sobre el placebo, mientras que los ensayos más antiguos y pequeños no restringidos a pacientes con depresión mayor mostraron efectos marcados. En comparación con los antidepresivos estándar, los extractos de Hypericum tuvieron efectos similares. La evidencia actual respecto a los extractos de Hypericum es inconsistente y confusa.
Un ensayo pivotal específico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que utilizó el extracto estandarizado WS® 5570, encontró que el extracto de Hypericum perforatum WS® 5570 en dosis de 600 mg/día (una vez al día) y 1200 mg/día (600 mg dos veces al día) fue seguro y más eficaz que el placebo, con una eficacia comparable entre ambas dosis de WS® 5570 para el tratamiento de la depresión mayor leve a moderada.
Fuerza de la evidencia: H. perforatum cuenta con evidencia científica sustancial de que los extractos estandarizados son eficaces para la depresión leve a moderada. Sin embargo, la evidencia para la depresión mayor grave o melancólica sigue siendo sustancialmente más débil, y los ensayos más grandes dirigidos a esa población han arrojado resultados menos consistentes. La base de evidencia general se califica como favorable para presentaciones leves a moderadas, pero incierta para la depresión mayor sin esa calificación.
Los pacientes que recibieron extractos de Hypericum tuvieron menos probabilidades de abandonar los estudios debido a efectos adversos en comparación con quienes recibieron antidepresivos estándar más antiguos.
5.2 Trastornos de ansiedad
La evidencia también respalda el uso de Hypericum perforatum en trastornos de ansiedad leve a moderada. Sin embargo, la base de ensayos clínicos para la ansiedad como indicación primaria es sustancialmente más pequeña que para la depresión.
La investigación en animales ha demostrado que el extracto total de H. perforatum aumenta la actividad locomotora en el campo abierto y ejerce actividad ansiolítica en la prueba de luz-oscuridad, mientras que los componentes individuales no mostraron ningún efecto. La actividad ansiolítica del extracto total fue bloqueada por el pretratamiento con el antagonista de benzodiazepinas Flumazenil, lo que sugiere una implicación de la activación del receptor de benzodiazepinas en el efecto ansiolítico del extracto de H. perforatum.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los datos clínicos son limitados en alcance. La mayor parte de la evidencia proviene de modelos animales o de ensayos de depresión en los que la ansiedad fue un criterio de valoración secundario.
5.3 Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
La evidencia respalda el uso de Hypericum perforatum como terapia complementaria para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), con ensayos abiertos y controlados aleatorizados que reportan mejoras significativas en los síntomas.
En un ensayo abierto temprano, se evaluaron 12 sujetos con un diagnóstico primario según el DSM-IV de TOC de al menos 12 meses de duración. El tratamiento duró 12 semanas, con una dosis fija de 450 mg de hipericina al 0.3% dos veces al día (formulación de liberación prolongada). En este ensayo, se encontró un cambio significativo desde el valor basal hasta el punto final, con una reducción media en la escala Y-BOCS de 7.4 puntos (p = 0.001). Este cambio ocurrió a la semana 1 y continuó hasta la semana 12. Sin embargo, el hecho de que se encontrara un cambio significativo tan temprano como en la semana 1 de tratamiento sugiere una posible respuesta inicial al placebo, aunque la mejora aumentó con el tiempo. Los resultados justificaron un estudio controlado con placebo de Hypericum en el TOC.
Fuerza de la evidencia: Muy limitada. El diseño abierto del estudio positivo clave impide sacar conclusiones definitivas. Un ensayo posterior controlado con placebo produjo resultados mixtos. Se necesitan más ECA con potencia estadística adecuada.
5.4 Síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual (SPM/TDPM)
En un estudio piloto realizado en mujeres con síndrome premenstrual (SPM) o trastorno disfórico premenstrual (TDPM), el tratamiento con 300 mg de hipericina estandarizada al 0.3% de hipericina resultó en una reducción del 51% en las puntuaciones de síntomas, con más de dos tercios de las participantes experimentando al menos una disminución del 50% en la severidad. Los extractos de H. perforatum también se usan para tratar los síndromes premenstrual y de la menopausia.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Los resultados de un único estudio piloto no pueden considerarse concluyentes; esta área requiere replicación en ensayos controlados de mayor tamaño.
5.5 Síntomas de la menopausia
Un metaanálisis de 2014 concluyó que las preparaciones de H. perforatum son más eficaces que el placebo para aliviar las molestias asociadas con la menopausia. Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 80 mujeres posmenopáusicas mostró mejoras en la frecuencia e intensidad de los sofocos. Este estudio también reportó una reducción significativa en la intensidad de la depresión en las que tomaron hipérico; después de la intervención, el 80% frente al 5.7% reportaron ausencia de depresión en el grupo de tratamiento frente al grupo control, respectivamente (P<0.001).
Un ensayo mostró evidencia que respalda la eficacia de H. perforatum en el alivio de los síntomas de la menopausia y de la depresión con dosis muy bajas de la preparación.
Fuerza de la evidencia: Moderada para algunos síntomas climatéricos (particularmente sofocos y síntomas del estado de ánimo), pero el número de ensayos bien controlados sigue siendo limitado. Los efectos sobre las puntuaciones de depresión en la menopausia se reportan de forma más consistente que los resultados vasomotores en algunos análisis.
5.6 Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 54 niños de 6 a 17 años que cumplían con los criterios del DSM-IV para el TDAH. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir 300 mg de Hypericum perforatum o un placebo equivalente tres veces al día durante ocho semanas. No se encontró ninguna diferencia significativa en el cambio en la puntuación de la Escala de Calificación del TDAH-IV desde el inicio hasta la semana 8 entre los grupos de tratamiento y placebo.
Fuerza de la evidencia: Negativa según el ECA clave. Aunque H. perforatum no mostró ningún beneficio adicional más allá del placebo para tratar los síntomas del TDAH en este ensayo, el producto utilizado contenía solo 0.13% de hipericina y 0.14% de hiperforina. La evidencia actualmente no respalda su uso para el TDAH.
5.7 Cicatrización de heridas y afecciones cutáneas (uso tópico)
De acuerdo con la literatura actual, ya se han reportado algunas influencias de Hypericum, como actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antimicrobianas y antivirales, así como un efecto inductor de la proliferación de fibroblastos. En estudios previos in vitro e in vivo, se han demostrado impactos de Hypericum sobre el proceso de cicatrización de heridas.
Un estudio en ratas diabéticas examinó la cicatrización de heridas utilizando geles tópicos estandarizados. Cuarenta y ocho ratas diabéticas hembras fueron divididas aleatoriamente en cuatro grupos: tratadas con base de gel, tratadas con gel de HP al 5%, tratadas con gel de HP al 10%, y un grupo control sin tratamiento. Se creó una herida circular de grosor completo de 1 cm² y se midió cada tres días. Con base en los resultados, los grupos tratados con HP mostraron una tasa de cierre de heridas más rápida en comparación con los grupos control y vehículo (P < 0.05).
Un estudio con gel niosomal demostró una disminución significativa en el recuento de células inflamatorias e indujo una regresión marcada en la fase inflamatoria y potenció el inicio temprano de la fase proliferativa de la cicatrización de heridas. Después de 21 días, mostró re-epitelización completa, formación de nuevas fibras de matriz y una reducción significativa del tamaño de la herida, en comparación con los grupos control y los tratados con crema Panthenol® al 2%.
Un estudio aleatorizado controlado con placebo sobre un ungüento de H. perforatum, extraído con aceite de semilla de uva y aplicado a heridas de cesárea, encontró una reducción significativa del dolor y la picazón.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (en animales e in vitro). Los pocos estudios clínicos disponibles sobre la cicatrización de heridas (heridas quirúrgicas, incisiones de cesárea) son pequeños y limitados. Esta sigue siendo un área prometedora pero insuficientemente validada en la investigación clínica humana.
5.8 Actividad antibacteriana
El único principio antibacteriano aislado hasta la fecha es la tetracetona hiperforina, considerada también responsable de la actividad antidepresiva de la hierba. La literatura disponible indica que tiene una mayor actividad antibacteriana contra bacterias grampositivas que contra gramnegativas, y se demostró que los extractos alcohólicos (metanólicos/etanólicos) poseen una actividad más pronunciada que los extractos acuosos.
La hiperforina ha mostrado efectos antimicrobianos significativos contra cepas de Staphylococcus aureus. La planta ha ejercido no solo actividades antibacterianas, sino también antifúngicas y anti-levadura.
Fuerza de la evidencia: Principalmente in vitro. Clínicamente, el potencial antibacteriano no se ha validado rigurosamente en ensayos de infección humana. Se considera un fundamento de apoyo para el uso tópico en cicatrización de heridas más que una indicación clínica independiente.
5.9 Actividad antiviral
Hypericum perforatum ha sido investigado por su actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Posee propiedades antidepresivas, anticancerígenas, antioxidantes y neuroprotectoras, cicatrizantes, antiinflamatorias y antimicrobianas. Se obtuvo evidencia de que Hypericum perforatum e hipericina podrían tener un efecto de bloqueo viral directo contra las partículas del virus SARS-CoV-2. Estudios antivirales adicionales encontraron que los extractos de H. perforatum también contienen actividad anti-VIH-1 independiente de la luz.
Fuerza de la evidencia: Los datos antivirales son predominantemente in vitro y preclínicos. Ningún ensayo clínico humano con potencia estadística adecuada ha confirmado la eficacia antiviral. Esta área es exploratoria.
5.10 Dolor y neuroprotección
Varios estudios en los últimos años han descrito las propiedades antinociceptivas y analgésicas de la SJW que validan los usos tradicionales de la planta en condiciones de dolor. La evidencia preclínica emergente indica efectos analgésicos de Hypericum perforatum e hipericina en modelos de dolor neuropático, incluidas las neuropatías inducidas por VIH e inducidas por quimioterapia. Estos efectos antinociceptivos se atribuyen a la inhibición por parte de la hipericina de las isoformas de PKC, PKC-γ y PKC-ε, que desempeñan funciones en los mecanismos del dolor neuropático.
Los extractos de H. perforatum se utilizan en el manejo del dolor y probablemente actúan de forma sinérgica con la morfina, incluyendo la reducción de la tolerancia a la morfina.
Se ha demostrado que los extractos de H. perforatum y varios de sus principales componentes moleculares tienen la capacidad de proteger contra agresiones tóxicas, ya sea directamente, mediante mecanismos neuroprotectores, o indirectamente, mediante propiedades antioxidantes.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (modelos animales). Los datos de ensayos clínicos en humanos con el dolor como resultado primario son limitados, y ningún ECA sólido aborda específicamente el dolor neuropático en humanos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con Hypericum
- Sistema nervioso central: Depresión (leve a moderada), ansiedad, TOC, trastorno afectivo estacional, regulación del estado de ánimo, neuroprotección.
- Sistema tegumentario: Cicatrización de heridas, quemaduras, incisiones quirúrgicas, eccema, inflamación cutánea, acción antimicrobiana tópica.
- Sistema endocrino/reproductivo: Síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síntomas de la menopausia, incluidas molestias vasomotoras y alteraciones del estado de ánimo.
- Sistema inmunitario/antimicrobiano: Actividad antibacteriana (particularmente contra organismos grampositivos), investigación antiviral (VIH, SARS-CoV-2 — preclínica), antifúngica.
- Sistema musculoesquelético y nervioso periférico: Dolor nervioso, dolor neuropático (preclínico), actividad antiinflamatoria.
- Gastrointestinal: Uso tradicional en úlceras estomacales, trastornos biliares e inflamación gastrointestinal, aunque la evidencia clínica es escasa.
Se ha demostrado recientemente que H. perforatum tiene actividades antioxidantes, anticonvulsivas, analgésicas, antiinflamatorias, citotóxicas y antidiabéticas.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Las preparaciones más comunes, elaboradas a partir de las partes aéreas floridas (Hyperici herba), son extractos y oleatos. El método y el solvente determinan los fitoquímicos que se extraen de H. herba.
- LI 160 (Lichtwer Pharma): Estandarizado para contener 0.3% de derivados de hipericina; normalmente se presenta en cápsulas de 300 mg.
- Ze 117 (Zeller AG): Un extracto etanólico al 50% con una relación droga-extracto de entre 4:1 y 7:1. El contenido de hiperforina es de 0.2%. La dosis estudiada es de 500 mg/día.
- WS® 5570 (Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals): Estudiado en dosis de 600 mg/día (una vez al día) y 1200 mg/día (600 mg dos veces al día).
- Ensayo abierto para TOC: Una dosis fija de 450 mg de hipericina al 0.3% dos veces al día (formulación de liberación prolongada) durante 12 semanas.
- ECA pediátrico para TDAH: 300 mg de Hypericum perforatum tres veces al día durante ocho semanas.
- Estudio piloto sobre SPM: 300 mg de hipericina estandarizada al 0.3% de hipericina.
- Reportes de casos de interacción con ISRS: Las dosis de hierba de San Juan en casos que involucran síndrome serotoninérgico fueron típicamente de entre 600 mg y 900 mg por día.
Es importante señalar que la estandarización entre los diferentes productos comerciales varía considerablemente, y la recomendación relevante para la seguridad de declarar el contenido de hiperforina se sigue rara vez, incluso en el caso de los medicamentos herbales, y se descuida por completo en los productos botánicos y suplementos alimenticios/dietéticos. En los estudios farmacocinéticos clínicos y en los reportes de casos, los productos de SJW administrados frecuentemente carecen de especificaciones suficientes, especialmente en lo que respecta al contenido de hiperforina.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Perfil de seguridad general
Una revisión de seguridad muestra que la incidencia general de reacciones adversas asociadas con la SJW es baja. Los pacientes que recibieron extractos de Hypericum tuvieron menos probabilidades de abandonar los estudios debido a efectos adversos en comparación con quienes recibieron antidepresivos estándar más antiguos.
Interacciones farmacocinéticas: inducción del CYP450 y de la glicoproteína P
Esta es la preocupación de seguridad clínicamente más significativa con la SJW. Se han identificado varias interacciones clínicamente significativas con medicamentos prescritos, incluidos warfarina, fenprocumón, ciclosporina, inhibidores de la proteasa del VIH, teofilina, digoxina y anticonceptivos orales, resultando en una disminución de la concentración o el efecto de los medicamentos. Estas interacciones probablemente se deben a la inducción de las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 y de la proteína de transporte glicoproteína P por parte de los constituyentes de la SJW. El grado de inducción es impredecible debido a factores como la calidad y cantidad variables de los constituyentes en las preparaciones de SJW.
Consecuencias clínicas específicas documentadas incluyen: en el año 2000, una interacción farmacocinética entre la SJW y la ciclosporina causó rechazo agudo en dos pacientes con trasplante cardíaco. Investigaciones posteriores han demostrado que la SJW alteró la farmacocinética de medicamentos como digoxina, tacrolimus, indinavir, warfarina, alprazolam, simvastatina y anticonceptivos orales.
La hierba de San Juan disminuyó la concentración plasmática del metabolito activo SN-38 en pacientes con cáncer que recibían tratamiento con irinotecán. La hierba de San Juan no alteró la farmacocinética de la tolbutamida, pero aumentó la incidencia de hipoglucemia. Se han reportado varios casos en los que la hierba de San Juan disminuyó la concentración sanguínea de ciclosporina, provocando rechazo de órganos. La hierba de San Juan causó sangrado intercurrente y embarazos no planificados cuando se usó de forma concomitante con anticonceptivos orales.
Hypericum perforatum afecta significativamente el metabolismo de los medicamentos al inducir el sistema enzimático del citocromo P450, particularmente la enzima CYP3A4. Esta interacción puede alterar el metabolismo de diversos medicamentos, incluidos anticonceptivos orales, medicamentos oncológicos, antirretrovirales para el VIH y antidepresivos.
La hierba de San Juan afecta el metabolismo de varios antidepresivos, principalmente a través de las enzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19. Los ISRS como citalopram, escitalopram y sertralina, metabolizados por la CYP2C19, tienen mayor probabilidad de interactuar con la hierba de San Juan que aquellos metabolizados por la CYP2D6, como paroxetina, fluoxetina y fluvoxamina.
Síndrome serotoninérgico
Se han identificado posibles interacciones farmacodinámicas con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y agonistas de los receptores de serotonina (5-HT1d), como los triptanos utilizados para tratar la migraña. Estas interacciones se asocian con un mayor riesgo de reacciones adversas.
La combinación de SJW e ISRS da como resultado síntomas característicos del exceso de serotonina central. El síndrome serotoninérgico se caracteriza por al menos tres de los siguientes síntomas: confusión, agitación, hiperreflexia, diaforesis, escalofríos o temblor, náuseas, diarrea, falta de coordinación, fiebre, coma, rubefacción o rabdomiólisis. Se cree que el exceso de serotonina se debe a mecanismos farmacológicos comunes de acción sobre la serotonina, particularmente en el cerebro, tanto de la SJW como de los antidepresivos convencionales.
El síndrome serotoninérgico puede causar inicialmente taquicardia, aumento de la presión arterial, midriasis y sudoración. Algunos pacientes pueden presentar fiebre, y la temperatura puede elevarse por encima de los 106 °F (41.1 °C). El tratamiento puede incluir antagonistas de la serotonina y una benzodiazepina para actuar sobre los receptores GABA. El aumento de la presión arterial puede tratarse con antihipertensivos de acción corta.
Fotosensibilidad
El análisis de los datos epidemiológicos disponibles mostró que, aunque la fotosensibilización tuvo la mayor incidencia de reportes de reacciones adversas a medicamentos, las reacciones fototóxicas graves comparables a los casos documentados para ciertos medicamentos farmacéuticos fueron poco frecuentes. El uso excesivo de H. perforatum puede causar fotosensibilización. Se considera que la hipericina, particularmente cuando se activa por la luz, es el constituyente principalmente responsable de este efecto.
El contenido de hiperforina como determinante del riesgo de interacción
La inducción dependiente de hiperforina de las enzimas metabólicas y los sistemas de transporte relacionados con el PXR es la base mecanística de la mayoría de las interacciones farmacocinéticas. Tal como lo recomendó la EMA en 2009, la cantidad de hiperforina debe declararse en los medicamentos que contienen SJW. Las preparaciones con bajo contenido de hiperforina (como Ze 117) podrían, en teoría, conllevar un menor riesgo de interacción, pero esto no ha eliminado la preocupación clínica.
Precauciones psiquiátricas
Se ha sugerido en la literatura que la SJW no debe usarse junto con medicamentos psicoactivos o psicotrópicos, ya que el potencial de efectos adversos puede aumentar. Los efectos positivos de la hierba de San Juan pueden anularse cuando se usa junto con otros medicamentos; en ocasiones, los efectos de las interacciones farmacológicas pueden poner en riesgo la vida. Los medicamentos que también utilizan el sistema del citocromo P450, específicamente la CYP3A4, o que son sustratos de la glicoproteína P en su metabolismo, pueden tener una eficacia reducida y producir efectos adversos cuando se toman junto con la hierba de San Juan.
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