Hipericina: Una referencia enciclopédica exhaustiva
1. Identidad, naturaleza química y fuentes naturales
1.1 Nombres químicos y clasificación
La hipericina, cuyo nombre químico sistemático es 4,5,7,4′,5′,7′-hexahidroxi-2,2′-dimetilnaftodiantrona, es un cromóforo de origen natural presente en algunas especies del género Hypericum, especialmente Hypericum perforatum L. (hipérico o hierba de San Juan). Es una de las quinonas fenantroperilénicas más importantes, extraída principalmente de plantas del género Hypericum, pertenecientes a las secciones Euhypericum y Campylosporus según la clasificación de Keller.
Bioquímicamente, la hipericina es una quinona policíclica que posee cuatro grupos hidroxilo ubicados en posición adyacente a dos grupos carbonilo. Debido a la resonancia de la molécula y a la distancia relativamente corta entre los átomos de oxígeno (aproximadamente 2.5 Å), el hidrógeno del hidroxilo puede transferirse entre el oxígeno del hidroxilo y el oxígeno del carbonilo en presencia de luz fluorescente. El hipérico contiene esta gran molécula aromática, la hipericina, retorcida por interacciones estéricas en forma de hélice. La hipericina es una naftodiantrona fotosensible de color rojo.
Una serie de compuestos aislados del hipérico posee actividad farmacológica, entre ellos las naftodiantronas (hipericina, pseudohipericina, protohipericina, protopseudohipericina y ciclopseudohipericina), flavonoides (quercetina, rutina y luteolina), hiperforina, diversos aminoácidos y taninos. La hipericina siempre aparece en la naturaleza acompañada del compuesto químicamente relacionado pseudohipericina.
1.2 Fuentes botánicas y fúngicas
Hypericum perforatum, comúnmente conocido como hipérico o hierba de San Juan, es una planta con flores de la familia Hypericaceae. Es una hierba perenne sin vellosidades, con raíces leñosas, flores amarillas marcadas por glándulas negras y hojas que parecen perforadas debido a glándulas translúcidas, y que produce miles de semillas por planta. H. perforatum es la especie tipo de su género, conocida por su uso histórico en el folclore y la medicina tradicional.
La hipericina se encuentra no solo en especies del género Hypericum, sino también en algunos basidiomicetos (Dermocybe spp.) y hongos endófitos (Thielavia subthermophila). La hipericina es un metabolito secundario destacado que existe principalmente en el género Hypericum, y se ha convertido desde hace mucho tiempo en foco de investigación debido a sus extensas actividades farmacológicas, especialmente sus efectos anticancerígenos, antibacterianos, antivirales y neuroprotectores.
1.3 Localización dentro de la planta
La hipericina y sus derivados se acumulan en estructuras morfológicas especiales, denominadas nódulos oscuros, presentes en las partes aéreas de las especies de Hypericum productoras de hipericina. Estas estructuras secretoras especializadas están compuestas por conglomerados de células secretoras que se desarrollan en etapas tempranas de la ontogenia y persisten en los tejidos maduros, incluidas las hojas, los tallos y las flores, y sirven como marcadores morfológicos de la acumulación de hipericina. En H. perforatum, las flores completamente abiertas presentaron niveles de hipericina mayores que las hojas y los tallos.
1.4 Biosíntesis
La emodina es el precursor clave en la biosíntesis de la hipericina, con vías de síntesis complejas que involucran múltiples pasos. En la síntesis química, se ha determinado que la emodina es el precursor final más probable de la hipericina. Se clonó y caracterizó a partir de cultivos celulares de Hypericum perforatum (hipérico) un gen principal denominado Hyp-1, que codifica la biosíntesis de hipericina (HyH). El gen que codifica la POCP (hyp-1) se consideró originalmente como el gen capaz de catalizar la conversión del precursor emodina en hipericina, aunque esta suposición nunca se ha demostrado de manera definitiva, y es posible que distintas variantes génicas que codifican POCP homólogas a hyp-1 catalicen esta reacción.
1.5 Preparaciones y formas comunes
Con fines medicinales, se utilizan las partes aéreas (sumidades floridas y hojas) para producir extractos ricos en hipericina, hiperforina, flavonoides y xantonas. Los extractos estandarizados empleados en ensayos clínicos suelen contener 0.3% de hipericina, y las formas farmacéuticas sólidas (tabletas o cápsulas) proporcionan dosis diarias de hipericina entre 0.288 mg y 0.636 mg; las tinturas e infusiones líquidas se utilizan menos comúnmente para la depresión, ya que se prefieren los extractos etanólicos para los efectos sobre el sistema nervioso central. La estandarización del hipérico normalmente se basa en el contenido de hipericina e hiperforina. La hipericina también se produce como compuesto sintético para uso farmacéutico; se ha desarrollado hipericina sintética (SGX301, nombre comercial HyBryte) como preparación tópica para aplicaciones de terapia fotodinámica dermatológica.
La fuerte hidrofobicidad de la hipericina dificulta su absorción, y su baja biodisponibilidad genera dificultades para su uso clínico; por lo tanto, la modificación de la hipericina para obtener derivados con solubilidad moderada y actividad satisfactoria ha sido un área de investigación en curso.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Medicina griega y romana antigua
Hypericum perforatum se ha utilizado con fines medicinales desde la antigüedad. Se le denominaba comúnmente "Fuga daemonum" (el azote del diablo), ya que se usaba para proteger contra la posesión demoníaca y los "espíritus malignos". Información histórica que se remonta al año 400 a.C. relata la historia del hipérico y su evolución medicinal y espiritual: los antiguos griegos y romanos registraron el uso médico de la planta.
Dioscórides, el principal herbolario de la Grecia antigua, menciona cuatro especies de Hypericum —Uperikon, Askuron, Androsaimon y Koris— que recomendaba para la ciática "bebida con 2 heim de hidromiel (agua con miel)". Muchos de los herbolarios más destacados del mundo antiguo escribieron sobre ella, en particular Hipócrates, Plinio, Dioscórides y Galeno.
2.2 Europa medieval
Desde la época de los griegos antiguos hasta la Edad Media, se consideraba que la planta estaba imbuida de poderes mágicos y se utilizaba para alejar el mal y proteger contra las enfermedades. La hierba se colgaba en las puertas de casas y establos el día de la festividad de San Juan para alejar los espíritus malignos y proteger de daños y enfermedades a las personas y al ganado. En otras tradiciones se quemaba en hogueras para la protección de las cosechas, junto con otras hierbas consideradas mágicas.
Entre los herbolarios ingleses del pasado, el hipérico gozaba de gran estima. Nicolás Culpeper, el renombrado herbolario, afirmó que "disuelve las hinchazones y cierra los labios de las heridas". El nombre común de la planta deriva de su tendencia a florecer alrededor del día de San Juan (24 de junio), y el pigmento rojo que se libera al aplastar las flores se asociaba, en la tradición cristiana, con la sangre de San Juan Bautista.
2.3 Medicina tradicional china y medicina islámica
Hypericum perforatum, conocido como hierba de San Juan (SJW, por sus siglas en inglés), se ha utilizado en diferentes sistemas de medicina tradicional, como la medicina tradicional china, la medicina tradicional griega y la medicina tradicional islámica. En la medicina tradicional china (MTC), la SJW se conoce como Guan Ye Lian Qiao, con nombres alternativos que incluyen Xiao Zhong Huang y Xiao Dui Yue Cao (Guizhou), además de otros nombres regionales en diversas provincias chinas.
2.4 Medicina ecléctica y medicina estadounidense temprana
Aunque su uso interno para los trastornos del ánimo es bien conocido en Occidente, el hipérico se ha utilizado tópicamente durante siglos, y fue tratado por muchos de los herbolarios más destacados del mundo antiguo. Los farmacéuticos estadounidenses y los médicos eclécticos de las primeras épocas reconocieron su valor terapéutico y aplicaban la hierba externamente en forma de pomada para contusiones y úlceras. Debido a su utilidad, se encuentra en las farmacopeas oficiales de numerosos países, entre ellos Rusia, Rumania, Francia, Checoslovaquia y Polonia.
2.5 Usos tradicionales
Como remedio popular práctico, la planta se ha utilizado ampliamente para curar heridas, tratar problemas renales y aliviar trastornos nerviosos, incluso la locura. Las partes aéreas de la planta, que contienen hipericina y sus naftodiantronas relacionadas, se preparaban como maceraciones oleosas (aceite infusionado con las flores de color rojo en aceite de oliva), infusiones, tinturas y cataplasmas, y se aplicaban tanto interna como externamente. El color rojo intenso de la infusión de aceite —atribuible directamente a la presencia de los pigmentos de hipericina— se consideraba, en muchas tradiciones populares, un signo de la virtud terapéutica de la planta.
3. Componentes clave y compuestos activos
3.1 Naftodiantronas principales
Las principales naftodiantronas bioactivas de Hypericum perforatum directamente asociadas con la hipericina incluyen la propia hipericina, la pseudohipericina, la protohipericina, la protopseudohipericina y la ciclopseudohipericina. Los extractos de hipérico se utilizan en el tratamiento de la depresión y contienen diversas sustancias, siendo las naftodiantronas hipericina y pseudohipericina los ingredientes característicos. La pseudohipericina, un análogo estructural, se diferencia de la hipericina por la sustitución de un grupo metilo por un grupo hidroximetilo, y está presente en la planta en concentraciones comparables o ligeramente más altas que la propia hipericina.
3.2 Relación con la hiperforina
Para su uso como antidepresivo, el hipérico se estandariza según el contenido de hipericina, pero recientemente se descubrió que esta molécula no es el ingrediente activo para dicha indicación. Posteriormente se estudió como agente causal una molécula bicíclica totalmente diferente con un patrón de sustitución complejo: la hiperforina. La hiperforina y la hipericina son las sustancias más estudiadas dentro de la neurofarmacología de la planta. Aunque originalmente se pensaba que la hipericina era el principal componente activo del hipérico en la depresión, ahora se cree que la hiperforina y los compuestos relacionados son los principales responsables del efecto del hipérico sobre el estado de ánimo.
4. Mecanismos de acción
4.1 Mecanismo fotodinámico (dependiente de la luz)
La terapia fotodinámica (TFD) es un tratamiento anticanceroso establecido que emplea una fototoxina (fotosensibilizador), luz visible y oxígeno. Este último se convierte fotoquímicamente en especies reactivas de oxígeno, altamente tóxicas para las células. La hipericina, un pigmento natural de las plantas del género Hypericum, ocupa un lugar destacado entre los fotosensibilizadores. La estructura única de perilenoquinona de la hipericina es responsable de su intrigante citotoxicidad fotoquímica multifacética.
La diversa acción fotodinámica de la hipericina afecta a una variedad de organelos subcelulares, siendo los más importantes las mitocondrias y el complejo retículo endoplásmico (RE)-Golgi. La hipericina ejerce su fototoxicidad a través de mecanismos complejos, que implican proteínas clave, enzimas vitales, membranas de organelos y cambios en la homeostasis celular. Según las condiciones de administración del fármaco y de la luz, esto conduce a la muerte celular, que se produce principalmente mediante la inducción de apoptosis y/o necrosis.
Otro beneficio de la hipericina en el tratamiento tumoral es su capacidad para estimular la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). La hipericina también puede activar la vía dependiente de caspasas, que conduce a la muerte de las células cancerosas. La hipericina se acumula principalmente en las membranas del retículo endoplásmico, los lisosomas, el aparato de Golgi y las mitocondrias, debido a su carácter hidrofóbico.
El interés reciente por la hipericina se debe al descubrimiento de que posee una toxicidad extremadamente alta hacia ciertos virus, especialmente la clase de virus envueltos que incluye el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), así como hacia los tumores, y que esta toxicidad requiere de manera absoluta la presencia de luz.
4.2 Mecanismos antidepresivos (independientes de la luz)
Se demostró que la hipericina, uno de los principales constituyentes antidepresivos del hipérico, ejerce efectos antidepresivos al afectar las enzimas CYP cerebrales, la homeostasis de la serotonina y las vías de señalización neuroinflamatorias. Sin embargo, sus mecanismos exactos permanecen desconocidos.
Una hipótesis temprana propuso la inhibición de la monoaminooxidasa (MAO). Se pudo demostrar una inhibición de la MAO en concentraciones de hipericina de hasta 10⁻³ mol/L, mientras que no pudo demostrarse inhibición de la COMT con hipericina sola. La fracción inhibidora de la MAO contenía hipericinas, así como flavonoles, mientras que la fracción inhibidora de la COMT estaba compuesta principalmente por flavonoles y xantonas. Sin embargo, las concentraciones de inhibición mostradas podrían no ser suficientes para explicar el efecto antidepresivo comprobado clínicamente del Hypericum, particularmente en lo que respecta a la inhibición de la actividad de la MAO.
A menos que los compuestos activos estén presentes en cantidades mucho mayores que la hipericina, o se concentren en las terminales sinápticas, los niveles plasmáticos de hipericina se encuentran varios órdenes de magnitud por debajo de las concentraciones necesarias para inhibir la MAO. También se han investigado mecanismos epitranscriptómicos: se descubrió que la hipericina mejora el comportamiento de tipo depresivo en un modelo de ratón de estrés leve crónico, y se demostró que el tratamiento con hipericina regula al alza la expresión de las enzimas modificadoras de m6A METTL3 y WTAP en el hipocampo de estos ratones. Se trata de hallazgos en modelos animales, cuya relevancia clínica aún no está establecida.
4.3 Mecanismos anticancerígenos y antiangiogénicos (independientes de la luz)
Dado que la acumulación de hipericina es significativamente mayor en el tejido neoplásico que en el tejido normal, puede utilizarse en el diagnóstico fotodinámico (DFD) como un marcador fluorescente eficaz para la detección y visualización de tumores. Además, la hipericina activada por luz actúa como un potente agente prooxidante con propiedades antineoplásicas y antiangiogénicas, ya que induce eficazmente la apoptosis, la necrosis o la autofagia de las células cancerosas.
También se han descrito varias acciones de la hipericina independientes de la luz, aunque sus efectos en la oscuridad no se han estudiado tan intensamente como los de la hipericina fotoactivada. Diversos estudios experimentales han revelado ausencia de citotoxicidad de la hipericina en la oscuridad; sin embargo, esta puede actuar como un potencial agente antimetastásico y antiangiogénico.
4.4 Inhibición de proteínas quinasas
Se ha determinado que la hipericina y la pseudohipericina inhiben la importante enzima regulatoria proteína quinasa C (CI₅₀ de 1.7 µg/ml y 15 µg/ml, respectivamente). La actividad de los receptores tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico también es inhibida por la hipericina. Estos últimos efectos se han vinculado tanto a las actividades antivirales como a las antineoplásicas.
4.5 Modulación de vías de señalización
La hipericina modula vías de señalización clave como NF-κB y MAPK, reduciendo la inflamación crónica, lo que la hace relevante para el tratamiento de afecciones cutáneas autoinmunes e infecciosas.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Depresión y trastornos del ánimo
Los extractos de hipérico estandarizados según su contenido de hipericina se han estudiado extensamente en entornos clínicos. En un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, con 375 pacientes, los investigadores examinaron la eficacia antidepresiva y la seguridad de 300 mg tres veces al día de extracto hidroalcohólico de Hypericum perforatum WS 5570. WS 5570 es un extracto hidroalcohólico con contenidos estandarizados de 3%-6% de hiperforina y 0.12%-0.28% de hipericina, presentado en tabletas con recubrimiento de película, cada una con 300 mg de extracto.
Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados que comparaba Hypericum perforatum con los ISRS encontró un total de 13 ECA incluidos (n de al menos 1,754; con un rango de 30 a 258 participantes). No hubo diferencias significativas entre las comparaciones respecto a los principales resultados de eficacia, incluidos la respuesta clínica, la remisión, la reducción media de la puntuación en la Escala de Hamilton para la Depresión respecto al valor basal y la presencia de eventos adversos. Los estudios clínicos han demostrado que el hipérico es eficaz para tratar la depresión leve a moderada en dosis diarias de 600 mg a 1200 mg de extracto estandarizado. En un ensayo aleatorizado de gran tamaño, tanto 600 mg una vez al día como 1200 mg (600 mg dos veces al día) resultaron seguros y más eficaces que el placebo, y el grupo de dosis más alta mostró una tasa de remisión ligeramente mayor tras 6 semanas de tratamiento.
Caracterización de la evidencia: Para su uso como antidepresivo, el hipérico se estandariza según el contenido de hipericina, pero recientemente se descubrió que esta molécula no es el ingrediente activo responsable del efecto antidepresivo. La evidencia clínica disponible corresponde a extractos de la planta completa o de múltiples constituyentes. No se ha establecido si la hipericina en sí, como compuesto aislado, determina los resultados clínicos antidepresivos en humanos. La evidencia sobre el extracto completo en la depresión leve a moderada se clasifica generalmente como moderada a buena. La evidencia para la depresión severa es más débil e inconsistente.
5.2 Actividad antiviral — VIH
La hipericina, el compuesto activo del hipérico, presenta actividad antirretroviral in vitro. A partir de estos hallazgos de laboratorio, se llevaron a cabo ensayos clínicos. Hasta la fecha, se han realizado y/o iniciado seis ensayos clínicos con hipericina administrada por vía oral e intravenosa. Estos incluyen un estudio de biodisponibilidad en 10 sujetos sanos, dos ensayos (ACTG 150 y ACTG 258) patrocinados por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, un estudio de determinación de dosis en pacientes con VIH para establecer la dosis máxima tolerada, un ensayo en pacientes con hepatitis C, y un ensayo clínico en pacientes con gliomas cerebrales malignos.
Los ensayos ACTG incluyeron a 30 pacientes con VIH y recuentos de CD4 inferiores a 350 células/mm³. La intervención consistió en hipericina intravenosa a 0.25 o 0.5 mg/kg de peso corporal dos veces por semana, o 0.25 mg/kg tres veces por semana, o hipericina oral a 0.5 mg/kg al día. De los 30 pacientes inscritos, 16 interrumpieron el tratamiento anticipadamente debido a efectos tóxicos. Se observó fototoxicidad cutánea grave en 11 de 23 (48%) pacientes evaluables, y no fue posible completar la escalada de dosis. La hipericina causó una fototoxicidad significativa y no mostró actividad antirretroviral en el número limitado de pacientes estudiados.
Caracterización de la evidencia: Los datos clínicos antivirales de la hipericina frente al VIH son negativos en las dosis evaluadas. La fototoxicidad grave impidió la escalada de dosis, y no se demostró actividad antirretroviral en los ensayos de Fase I. Los hallazgos prometedores in vitro no se tradujeron en beneficio clínico en los ensayos realizados.
5.3 Actividad antiviral — Virus de la hepatitis C (VHC)
La hipericina es un derivado natural de la conocida planta del hipérico, Hypericum perforatum. Presenta actividad in vitro frente a varios virus, incluido el virus de la diarrea viral bovina, un pestivirus con similitudes estructurales al virus de la hepatitis C (VHC). Se llevó a cabo un estudio de escalada de dosis de Fase I para determinar la seguridad y la actividad antiviral de la hipericina en pacientes con infección crónica por VHC. Los primeros 12 pacientes recibieron un ciclo de 8 semanas de 0.05 mg de hipericina por kg de peso corporal, vía oral, una vez al día; 7 pacientes recibieron un ciclo de 8 semanas de 0.10 mg/kg vía oral, una vez al día.
La hipericina administrada por vía oral en dosis de 0.05 y 0.10 mg/kg/día causó una fototoxicidad considerable y no mostró actividad anti-VHC detectable en pacientes con infección crónica por VHC. Cinco de los 12 sujetos que recibieron el esquema de 0.05 mg/kg/día y 6 de los 7 sujetos que recibieron el esquema de 0.10 mg/kg/día desarrollaron reacciones fototóxicas. No se produjeron otros eventos adversos graves asociados con el uso de hipericina. Debido a que se presentaron reacciones de fotosensibilidad molestas en ambos niveles de dosis y no se detectó efecto antiviral en ninguna de las cohortes, se decidió detener la inscripción anticipadamente.
Caracterización de la evidencia: La evidencia clínica sobre la actividad antiviral frente al VHC es negativa en las dosis evaluadas. El ensayo se detuvo de forma anticipada debido a la fototoxicidad y a la ausencia de un efecto antiviral medible.
5.4 Terapia fotodinámica para el linfoma cutáneo de células T (LCCT)
SGX301 es un tratamiento fotodinámico pionero en su clase, cuyo ingrediente activo es hipericina sintética, que se aplica de manera tópica y luego se activa mediante luz fluorescente entre 16 y 24 horas después. SGX301 ha recibido las designaciones de medicamento huérfano y vía rápida (fast track) de la FDA, así como la designación de medicamento huérfano de la Agencia Europea de Medicamentos.
El ensayo FLASH (Fluorescent Light Activated Synthetic Hypericin) es un estudio de Fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que explora el uso de SGX301 en pacientes con LCCT en fase de placa/mancha (NCT02448381). El ensayo incluyó a 169 pacientes con LCCT en estadio IA-IIA y al menos 3 lesiones evaluables, quienes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir SGX301 o placebo.
En el primer ciclo de tratamiento doble ciego, 50 pacientes recibieron placebo y 116 fueron tratados con SGX301 (0.25% de hipericina sintética). Los resultados del ciclo 1 mostraron que, a las 8 semanas, el 16% de los pacientes del grupo con SGX301 lograron al menos una reducción del 50% en sus lesiones según la puntuación CAILS. En comparación con el placebo, SGX301 indujo respuestas mejoradas en términos de la Evaluación Compuesta de la Puntuación de la Lesión Índice (CAILS, por sus siglas en inglés) a las 8 semanas durante el primer ciclo de tratamiento (P = 0.04).
En el estudio de extensión abierto, el estudio abierto e iniciado por el investigador de SGX301 se encuentra actualmente evaluando su tratamiento prolongado hasta 12 meses en pacientes con LCCT en etapa temprana. Hasta la fecha, se han inscrito 9 pacientes, de los cuales 6 completaron al menos 18 semanas de terapia. De estos pacientes, 5 lograron el éxito del tratamiento, definido como una mejora del 50% o más en la puntuación acumulada de evaluación compuesta modificada de la gravedad de la lesión índice. Tres pacientes respondieron dentro de las primeras 12 semanas, y 2 alcanzaron una respuesta completa a la semana 18.
En el ensayo de Fase 2 previo al estudio FLASH, se evaluó el SGX301 tópico tanto en pacientes con LCCT como con psoriasis. Después de seis semanas de terapia dos veces por semana, de 12 lesiones tratadas con dosis baja, 5 (41.7%) respondieron al tratamiento con SGX301. De 11 lesiones tratadas con dosis alta, 6 (54.5%) respondieron al tratamiento con SGX301. De 12 lesiones tratadas con pomada placebo, 1 (8.3%) se resolvió únicamente con el tratamiento placebo, y la diferencia en la respuesta fue estadísticamente significativa (p <0.04). Entre los pacientes con psoriasis, 5 de 12 (41.7%) lesiones totales tratadas con dosis baja respondieron al tratamiento con SGX301; 5 de 12 (41.7%) lesiones totales tratadas con dosis alta respondieron; y 0 de 12 (0%) lesiones tratadas con pomada placebo se resolvieron, y la diferencia en la respuesta fue estadísticamente significativa (p <0.02).
Este enfoque evita el riesgo de neoplasias malignas secundarias frecuentemente asociado con las terapias basadas en radiación ultravioleta. Sin embargo, los expertos aún no están seguros sobre su eficacia, absorción y efecto sobre los parámetros de la función cardíaca en pacientes que requieren una mayor exposición a SGX301. Se ha planificado un segundo estudio confirmatorio (FLASH2) tras la revisión de la FDA.
Caracterización de la evidencia: El ensayo de Fase III FLASH mostró una respuesta estadísticamente significativa pero numéricamente modesta a las 8 semanas (16% frente al 4% con placebo), y la FDA ha solicitado un ensayo confirmatorio antes de la aprobación. La evidencia es prometedora, pero está pendiente de una mayor confirmación en Fase III.
5.5 Terapia fotodinámica para el cáncer de piel (preclínico)
La hipericina mostró una mayor reacción fototóxica en las células cancerosas en comparación con los queratinocitos normales tras la irradiación. Las células cancerosas mostraron una captación aumentada y selectiva de hipericina. Se observó apoptosis en células de carcinoma escamocelular (SCC-25) y de melanoma (MUG-Mel2) tras la TFD. Estos hallazgos sugieren que la TFD basada en hipericina es un enfoque prometedor y menos invasivo para el tratamiento del cáncer de piel. La mayor reacción fototóxica, la captación selectiva por parte de las células cancerosas y las propiedades proapoptóticas observadas respaldan el papel prometedor de la TFD basada en hipericina en el tratamiento del cáncer de piel.
Caracterización de la evidencia: Esta evidencia es completamente preclínica (in vitro). No se han completado ensayos clínicos de TFD con hipericina en melanoma o carcinoma escamocelular, según la literatura actual.
5.6 Condiciones de dolor
Estudios preclínicos en animales demostraron la capacidad de dosis bajas de extractos secos de hipérico (0.3% de hipericinas; 3-5% de hiperforinas) para inducir antinocicepción, aliviar estados de hiperalgesia aguda y crónica, y potenciar la analgesia opioide. Los estudios clínicos (remedios homeopáticos, extractos secos) destacaron las afecciones de dolor dental como una aplicación prometedora del hipérico. Estudios in vivo e in vitro mostraron que los principales componentes responsables de la actividad analgésica son la hiperforina y la hipericina.
Caracterización de la evidencia: La evidencia sobre el alivio del dolor proviene en gran medida de estudios en animales e in vitro, con datos clínicos limitados. La evidencia es preliminar e insuficiente para extraer conclusiones firmes específicamente sobre la hipericina.
5.7 Efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios
La TFD con hipericina no solo tiene un efecto citotóxico, sino que, en dosis subletales, también presenta propiedades inmunomoduladoras. Estas pueden constituir una ventaja de la TFD con hipericina cuando se utiliza en el tratamiento de la inflamación cutánea persistente asociada con la liberación de citocinas proinflamatorias resistentes a los métodos de tratamiento convencionales.
Caracterización de la evidencia: Los hallazgos inmunomoduladores provienen principalmente de estudios en cultivos celulares in vitro. La evidencia clínica sobre la eficacia antiinflamatoria de la hipericina como compuesto aislado no está establecida.
5.8 Focalización en la necrosis e imagenología diagnóstica
Se descubrió una fuerte afinidad de la hipericina por el tejido necrótico. Por ello, la hipericina y sus derivados radiomarcados se han investigado recientemente como posibles biomarcadores para la localización no invasiva de la necrosis tisular en numerosos trastornos, incluidos los tumores sólidos. Esta propiedad ha impulsado la investigación de derivados de hipericina radiomarcados para su uso como agentes de focalización de la necrosis tumoral en imagenología de medicina nuclear, aunque esta investigación se encuentra en una etapa preclínica y de fase temprana.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la hipericina
- Sistema nervioso central / Ánimo: La hipericina es uno de los principales constituyentes antidepresivos del hipérico, y se ha demostrado que ejerce efectos antidepresivos al afectar las enzimas CYP cerebrales, la homeostasis de la serotonina y las vías de señalización neuroinflamatorias.
- Oncología / Dermatología: La hipericina es bien conocida como un potente agente fotosensibilizador natural, con gran potencial en la terapia fotodinámica (TFD) y el diagnóstico fotodinámico (DFD) anticancerosos.
- Virología: La hipericina activada por luz se considera un agente antiviral eficaz en entornos in vitro, aunque su traslación clínica ha resultado difícil.
- Microbiología: Además de su acción antineoplásica, también se han reportado efectos fungicidas y bactericidas in vitro dependientes de la luz.
- Piel / Cicatrización de heridas: Los extractos de Hypericum perforatum se han utilizado durante miles de años para tratar abrasiones, cortes y heridas.
- Sistema inmunológico: La hipericina modula vías de señalización clave como NF-κB y MAPK, reduciendo la inflamación crónica.
7. Farmacocinética
7.1 Absorción y biodisponibilidad
Tras el consumo oral, la absorción de la hipericina es relativamente lenta, y su biodisponibilidad oral global es baja, estimada entre el 14% y el 21%. El tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmax) tras una dosis única es prolongado, generalmente cercano a las 8.1 horas. Estas cifras son coherentes con un estudio farmacocinético de dosis única que registró un área bajo la curva (AUC₀–∞) de 75.96 h × ng/ml, una concentración plasmática máxima (Cmax) de 3.14 ng/ml, y un tiempo hasta alcanzar la Cmax (tmax) de 8.1 horas.
7.2 Distribución y semivida
La hipericina se elimina lentamente, presentando una semivida prolongada que generalmente oscila entre 24 y 43 horas. Este aclaramiento lento requiere una ingesta diaria constante para acumular y mantener concentraciones estables en el torrente sanguíneo, lo que se conoce como estado estacionario. El estado estacionario generalmente se alcanza tras cuatro a siete días de administración continua. En un estudio clínico de hipericina oral en pacientes con VHC, los datos farmacocinéticos revelaron una semivida de eliminación prolongada (valores medios de 36.1 y 33.8 h, respectivamente, para las dosis de 0.05 y 0.1 mg/kg).
La farmacocinética de la hipericina tras la administración intravenosa en bolo se ha investigado en ratones (4.5 mg/m²), monos rhesus (2.5 mg/kg) y monos cynomolgus (2 mg/kg). La semivida de eliminación promedio fue de 36.7 horas en el mono cynomolgus, 40.3 horas en el ratón, y 55.8 horas en el mono rhesus.
7.3 Desafíos de biodisponibilidad
La fuerte hidrofobicidad de la hipericina dificulta su absorción, y su baja biodisponibilidad genera dificultades para su uso clínico. Por lo tanto, resulta muy importante modificar la hipericina para obtener derivados con solubilidad moderada y actividad satisfactoria. Se han emprendido investigaciones sobre la encapsulación en nanopartículas, la complejación con ciclodextrinas y los sistemas de administración basados en polímeros (como la hipericina-PVP) para abordar estas limitaciones.
8. Formas farmacéuticas y dosis reportadas
Las dosis de hipericina en la investigación clínica se han reportado tanto en el contexto de preparaciones de extracto completo como en estudios con el compuesto aislado/sintético:
- Extracto oral estandarizado (estudios sobre depresión): Los extractos estandarizados empleados en ensayos clínicos suelen contener 0.3% de hipericina, y las formas farmacéuticas sólidas (tabletas o cápsulas) proporcionan dosis diarias de hipericina entre 0.288 mg y 0.636 mg.
- Estudio farmacocinético de dosis alta (oral): En la parte de dosis múltiples de un estudio farmacocinético, 50 voluntarios recibieron 600 mg de extracto de hipérico tres veces al día, con una dosis diaria de 5.6 mg de hipericina total.
- Ensayos clínicos sobre VIH (oral e IV): La intervención consistió en hipericina intravenosa a 0.25 o 0.5 mg/kg de peso corporal dos veces por semana, o 0.25 mg/kg tres veces por semana, o hipericina oral a 0.5 mg/kg al día.
- Ensayo clínico sobre VHC (oral): Los primeros 12 pacientes recibieron un ciclo de 8 semanas de 0.05 mg de hipericina por kg de peso corporal, vía oral, una vez al día; 7 pacientes recibieron un ciclo de 8 semanas de 0.10 mg/kg vía oral, una vez al día.
- SGX301 tópico (LCCT): En el ensayo FLASH, 116 pacientes fueron tratados con SGX301 al 0.25% de hipericina sintética. Este fotosensibilizador se aplica tópicamente sobre las lesiones cutáneas y se activa mediante luz visible segura aproximadamente 24 horas después.
- Estudio de seguridad tópica de Fase 1: En un ensayo de Fase 1 de SGX301 tópico, se aplicó SGX301 en la piel de 15 sujetos sanos, en concentraciones de 0.02% a 0.5% de hipericina sintética en pomada hidrofílica, bajo oclusión durante 2 a 24 horas, seguido de exposición a luces fluorescentes de 20 vatios con una exposición total que oscilaba entre 4 y 8 Julios/cm².
- Estudio de biodisponibilidad (dosis única): Se realizó un estudio de biodisponibilidad de dosis única en 10 sujetos sanos. Cinco sujetos recibieron 1.25 mg/kg vía oral y 0.25 mg/kg vía intravenosa, mientras que los otros cinco sujetos recibieron 2.0 mg/kg vía oral y 0.375 mg/kg vía intravenosa.
9. Seguridad, efectos adversos e interacciones farmacológicas
9.1 Fototoxicidad
Una preocupación de seguridad importante relacionada con el mecanismo de acción de la hipericina es la fotosensibilidad, o fototoxicidad. Debido a que la hipericina es un fotosensibilizador, hace que la piel sea más susceptible al daño solar, particularmente cuando se expone a la luz UV-A. Esta propiedad se demostró clínicamente en múltiples ensayos. De los 30 pacientes con VIH inscritos en ACTG 150 y 258, 16 interrumpieron el tratamiento anticipadamente debido a efectos tóxicos. Se observó fototoxicidad cutánea grave en 11 de 23 (48%) pacientes evaluables, y no fue posible completar la escalada de dosis.
Se demostró que la hipericina y la pseudohipericina causan fototoxicidad en cultivos celulares y en animales. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, con monitoreo de la concentración plasmática de hipericina y pseudohipericina, para evaluar el aumento de la fotosensibilidad dérmica en humanos tras la aplicación de extractos de hipérico en dosis altas. No se encontró correlación entre las concentraciones plasmáticas totales de hipericina y la fotosensibilidad en dicho estudio, lo que indica la complejidad de la respuesta fototóxica. En el ensayo tópico de Fase 1, se observó eritema tardío en un tercio de los sujetos que utilizaron SGX301 al 0.1% bajo oclusión durante 24 horas tras una exposición a 4 Julios/cm² de luz, mientras que se presentó eritema tanto inmediato como tardío en todos los sujetos con SGX301 al 0.1% bajo oclusión durante 24 horas, seguido de la administración de 8 Julios/cm² de luz.
La fotocitotoxicidad fue responsable de la terminación prematura de un ensayo clínico que evaluaba la eficacia de la hipericina contra el VIH en pacientes con SIDA.
9.2 Interacciones farmacológicas — Inducción de enzimas CYP
Se ha determinado que el hipérico presenta, en general, un riesgo elevado de interacción farmacológica, ya que es un potente inductor tanto de las enzimas del citocromo P-450 como de la glicoproteína P intestinal. El principal impulsor de esta inducción es la hiperforina, no la hipericina. La razón probable de los efectos de interacción farmacológica es la inducción de la enzima metabólica CYP3A4 y/o del transportador P-gp por parte de la hiperforina; sin embargo, considerando el potencial de la hipericina para inducir la expresión de algunas bombas de eflujo de tipo ABC, este metabolito secundario también podría contribuir a interacciones negativas con fármacos del hipérico.
La hipericina puede inducir la expresión de algunos transportadores ABC, frecuentemente asociados con la resistencia a múltiples fármacos (MDR) de las células cancerosas. Además, se ha revelado la atenuación mediada por hipericina de la citotoxicidad de algunos agentes quimioterapéuticos. Por lo tanto, la hipericina podría representar otro metabolito del hipérico potencialmente responsable de interacciones negativas entre hierbas y fármacos.
9.3 Interacciones relacionadas con la serotonina
El mecanismo por el cual la hipericina puede influir en la serotonina refleja el de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), pero también introduce la posibilidad de un síndrome serotoninérgico cuando se combina con otros agentes serotoninérgicos. Este riesgo es particularmente relevante cuando las preparaciones de hipérico se administran junto con antidepresivos prescritos u otros fármacos serotoninérgicos.
9.4 Preocupaciones sobre la resistencia a múltiples fármacos en el tratamiento del cáncer
Considerando el potencial de la hipericina para inducir la expresión de algunas bombas de eflujo de tipo ABC, la hipericina podría contribuir a interacciones farmacológicas negativas con el hipérico. Por lo tanto, podría existir un espectro mucho más amplio de fármacos antineoplásicos, incluidos diversos agentes quimioterapéuticos o fotosensibilizadores, cuya acción podría verse alterada por la presencia de hipericina.
9.5 Tolerabilidad en los estudios clínicos de extractos
En los distintos estudios, el hipérico fue generalmente bien tolerado, con una incidencia menor de efectos secundarios en comparación con los antidepresivos convencionales. No hubo diferencias significativas entre las comparaciones respecto a los principales resultados de eventos adversos entre el extracto de Hypericum perforatum y los ISRS en los ensayos controlados aleatorizados. Estas observaciones corresponden a extractos completos estandarizados que contienen dosis bajas de hipericina (en el rango de 0.3-5.6 mg/día de hipericina total), y no a preparaciones de hipericina aislada en dosis altas.
10. Direcciones de investigación y estado actual
En las últimas décadas, la hipericina ha sido objeto de intensos estudios debido a su amplio espectro farmacológico. Además de sus acciones antidepresivas y antivirales dependientes de la luz, la hipericina es un potente fotosensibilizador natural, aplicable en la terapia fotodinámica de diversas enfermedades oncológicas.
La amplia atención dedicada a las propiedades antivirales y antitumorales de la hipericina ha impulsado investigaciones sobre la síntesis química y la biosíntesis de este compuesto singular. Sin embargo, las estrategias sintéticas representan un desafío para los químicos orgánicos y biológicos. La pandemia de SARS-CoV-2 impulsó una nueva investigación de las propiedades antivirales de la hipericina: los investigadores evaluaron la eficacia antiviral de la hipericina frente al SARS-CoV-2, tanto en la oscuridad como tras la fotoactivación, visualizando directamente mediante microscopía de fluorescencia la unión a las partículas virales, y midiendo espectroscópicamente una fuerte afinidad por dichas partículas, probablemente por la envoltura viral. Estos hallazgos son preclínicos.
El desarrollo clínico más avanzado de la hipericina sigue siendo su forma sintética tópica SGX301 (HyBryte) para el LCCT, que ha recibido las designaciones de medicamento huérfano y vía rápida de la FDA, y la designación de medicamento huérfano de la EMA. Bajo iluminación, la hipericina muestra efectos antiproliferativos y citotóxicos en numerosas líneas de células tumorales. Estas propiedades, junto con una toxicidad mínima en la oscuridad, la selectividad tumoral y una alta depuración del organismo huésped, hacen de la hipericina un agente muy prometedor en la terapia fotodinámica del cáncer.
Referencias
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