Hiperforina: Una Referencia Integral
1. Identidad y Caracterización Química
1.1 Nombres y Clasificación
La hiperforina es un derivado de acilfloroglucinol poliprenilado proveniente de Hypericum perforatum (hierba de San Juan). Su nombre sistemático IUPAC describe un esqueleto bicíclico complejo: la estructura comparte el marco tricíclico 1-(2-metil-1-oxopropil)-2,12-dioxo, y la fórmula molecular es C₃₅H₅₂O₄ para la hiperforina en sí. También se ha caracterizado un producto de oxidación que conserva el mismo número de carbonos (C₃₅H₅₂O₅). A la hiperforina a veces se le llama "factor A del hipérico", y su análogo estrechamente relacionado, la adhiperforina, difiere en su cadena lateral acilo. Tanto la hiperforina como la adhiperforina contribuyen a los efectos antidepresivos de Hypericum perforatum, y se ha demostrado la participación de aminoácidos de cadena ramificada en su biosíntesis en cultivos de brotes.
1.2 Arquitectura Molecular y Propiedades Estructurales Únicas
La hiperforina se caracteriza por su núcleo de floroglucinol y múltiples grupos prenilo, ejerciendo sus efectos principalmente mediante la modulación de la función de las vesículas sinápticas y la actividad de los canales iónicos. El mecanismo de acción subyacente es único para la hiperforina porque el compuesto no interactúa directamente con los transportadores de neurotransmisores, sino que eleva la concentración intracelular de sodio. A pesar de su tamaño relativamente pequeño, la estructura constituye un desafío sintético espinoso y hasta el día de hoy sigue resistiendo la síntesis química.
1.3 Biosíntesis
Enzimáticamente, el esqueleto de la hiperforina se forma mediante la isobutirofenona sintasa a partir de isobutiril-CoA y tres moléculas de malonil-CoA. La biosíntesis de la hiperforina involucra cinco unidades isoprenoides, que derivan íntegramente o predominantemente (>98%) de la vía de la desoxixilulosa fosfato, mientras que la fracción de floroglucinol se genera mediante un mecanismo de tipo policétido. Se ha demostrado la participación de aminoácidos de cadena ramificada en cultivos de brotes de H. perforatum, incorporándose L-valina y L-isoleucina en las cadenas laterales acilo de la hiperforina y la adhiperforina, respectivamente.
1.4 Fuente Natural y Distribución
La hierba de San Juan (H. perforatum), a veces llamada hierba de San Juan perforada o hierba de San Juan común, es una planta con flores de la familia Hypericaceae. Es una hierba perenne, glabra, con raíces leñosas, flores amarillas marcadas con glándulas negras y hojas que parecen perforadas debido a glándulas translúcidas. Es la especie tipo de su género, conocida por su uso histórico en el folclore y la medicina tradicional. Es nativa de gran parte de Europa, Asia occidental y central, y algunas partes de África y China, y ha sido ampliamente introducida en otros lugares, prosperando en hábitats templados y bien drenados como prados, laderas y bosques abiertos con lluvias moderadas y temperaturas suaves.
Las sustancias químicas activas más comunes en Hypericum perforatum son la hipericina y la pseudohipericina (naftodiantronas), y la hiperforina (un derivado de floroglucinol). En estado silvestre, las concentraciones de cualquier sustancia química activa pueden variar ampliamente entre plantas y poblaciones individuales.
1.5 Estabilidad Química y Desafíos de Formulación
La hiperforina es un ingrediente antibacteriano de la hierba de San Juan adecuado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. Debido a su marcada lipofilicidad, es fácilmente soluble solo en disolventes no polares y grasas. Al emulsificarse en soluciones acuosas, se produce una rápida degradación de la hiperforina. Este problema puede evitarse preparando diversas sales de hiperforina, forma en la cual la hiperforina es estable durante el almacenamiento. Las aplicaciones clínicas de la hiperforina están limitadas por las características hidrofóbicas y la inestabilidad de la molécula. Por ello, algunos grupos de investigación han desarrollado derivados y complejos estabilizados, incluidas formulaciones basadas en ciclodextrinas, para mejorar la solubilidad acuosa y la fotoprotección en el uso tópico y sistémico.
1.6 Preparaciones Comunes y Formas de Dosificación
Los extractos alcohólicos de hierba de San Juan (SJW) son una mezcla de sustancias con propiedades físicas, químicas y actividades ampliamente variables; la hiperforina, un derivado de floroglucinol, es la principal fuente de los efectos farmacológicos causados por el consumo de extractos alcohólicos de SJW en la terapia de la depresión. También se producen extractos mediante extracción supercrítica con CO₂: los extractos de CO₂ de Hypericum perforatum contienen, como constituyentes activos, prácticamente solo hiperforinas del grupo de los acilfloroglucinoles, pero prácticamente ninguna hipericina del grupo de las naftodiantronas. Entre los extractos estandarizados bien caracterizados utilizados en ensayos clínicos se incluyen LI 160 (estandarizado al 0.3% de hipericina) y WS 5570/WS 5572 (estandarizado a un contenido específico de hiperforina). Los lectores deben notar que los beneficios documentados en los ensayos clínicos solo son aplicables a extractos estandarizados como LI 160, WS 5570/2 y ZE 117.
La hiperforina está disponible en:
- Formas de dosificación oral sólidas — tabletas con recubrimiento pelicular y cápsulas que contienen extractos hidroalcohólicos secos, estandarizados a porcentajes definidos de hiperforina (comúnmente 1–5%).
- Preparaciones tópicas — cremas y pomadas estandarizadas a concentraciones definidas de hiperforina (p. ej., 1.5% en estudios clínicos de dermatitis atópica).
- Extractos supercríticos de CO₂ — enriquecidos en hiperforina, usados en productos dermatológicos.
- Complejos de ciclodextrina — una forma acuosa estabilizada experimental para uso en investigación y uso tópico.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Uso en la Antigua Grecia y Roma
El uso de Hypericum perforatum como remedio herbal para tratar una variedad de dolencias internas y externas se remonta a la época de los antiguos griegos. Desde entonces, ha seguido siendo un tratamiento popular para la ansiedad, la depresión, los cortes y las quemaduras. En la herbolaria clásica, Dioscórides y Plinio el Viejo describieron su uso en la curación de heridas y quemaduras. Los griegos y romanos fueron de los primeros en documentar el uso de la hierba de San Juan, utilizándola para múltiples dolencias, desde heridas y quemaduras hasta melancolía y trastornos nerviosos.
Es importante señalar que estas tradiciones antiguas se referían a la planta entera y sus preparaciones, no al compuesto aislado hiperforina, que no fue identificado químicamente hasta la era moderna. La comprensión fitoquímica de la hiperforina como principio activo es enteramente producto de la ciencia de finales del siglo XX.
2.2 Tradiciones Medievales Europeas
El nombre del género Hypericum posiblemente deriva de las palabras griegas hyper (encima) y eikon (imagen), en referencia a la tradición de colgar la planta sobre íconos religiosos en el hogar. El nombre común "hierba de San Juan" proviene del hecho de que sus flores y capullos se recolectaban comúnmente en la época del festival de la mitad del verano (Midsummer), que más tarde fue cristianizado como el Día de San Juan el 24 de junio. Se creía que recolectar la flor en ese momento hacía más potentes sus poderes curativos y mágicos. La hierba se colgaba en las puertas de las casas y establos en el Día de San Juan para ahuyentar a los espíritus malignos y proteger a las personas y al ganado del daño y la enfermedad.
A medida que pasaban los siglos, la hierba de San Juan continuó entrelazándose con diversas culturas y tradiciones médicas. En la Europa medieval, era un elemento básico en los jardines monásticos, venerada no solo por sus propiedades curativas sino también por sus supuestos poderes místicos. Desde la época de los antiguos griegos hasta la Edad Media, se consideraba que la planta estaba imbuida de poderes mágicos y se usaba para ahuyentar el mal y proteger contra la enfermedad. Como remedio popular práctico, se usaba ampliamente para curar heridas, remediar problemas renales y aliviar trastornos nerviosos, incluso la locura.
2.3 Práctica Herbolaria Occidental del Siglo XIX
En el siglo XIX, los médicos eclécticos en los EE. UU. usaban la hierba de San Juan para el dolor nervioso, la irritación espinal, la depresión y la recuperación de traumas. Las preparaciones históricamente incluían maceraciones en aceite de las sumidades floridas en aceite de oliva u otros aceites vegetales (produciendo el distintivo "aceite de hipérico" rojo), tinturas alcohólicas e infusiones de la hierba seca.
2.4 Resumen de Preparaciones Tradicionales y Propósitos
- Curación de heridas — maceraciones en aceite y cataplasmas aplicadas tópicamente en cortes, quemaduras y abrasiones.
- Estado de ánimo y afecciones nerviosas — preparaciones orales (infusiones, tinturas) para la melancolía, el agotamiento nervioso y la locura.
- Molestias renales y urinarias — infusiones administradas internamente en la medicina popular.
- Protección ritual — la planta entera colgada en los hogares durante el solsticio de verano para ahuyentar la enfermedad y el mal.
Diversas formas de dosificación de Hypericum se han usado tópicamente como astringente y para tratar lesiones o afecciones como ampollas, quemaduras, cortes, hemorroides, inflamación, mordeduras de insectos, picazón, enrojecimiento y quemaduras de sol.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos de Hypericum perforatum
Aunque la hiperforina es el enfoque de este artículo, comprender su posición dentro de la fitoquímica más amplia de su planta de origen es esencial.
Las investigaciones químicas sobre los constituyentes de H. perforatum han detectado siete grupos de compuestos medicinalmente activos. Las clases más comunes incluyen naftodiantronas, floroglucinoles y flavonoides (como fenilpropanos, glucósidos de flavonol y biflavonas), así como aceites esenciales. Se han identificado dos constituyentes activos principales: la hipericina (una naftodiantrona) y la hiperforina (un floroglucinol).
La hiperforina, el derivado de floroglucinol, es la principal fuente de los efectos farmacológicos causados por el consumo de extractos alcohólicos de SJW en la terapia de la depresión. Sin embargo, varios estudios indican que los derivados de flavona, p. ej. la rutina, así como las naftodiantronas hipericina y pseudohipericina, también participan en la eficacia antidepresiva.
La subclase de floroglucinoles de H. perforatum contiene a la hiperforina como el miembro predominante, junto con la adhiperforina, que difiere en la estructura de su sustituyente acilo. Tanto la hiperforina como la adhiperforina contribuyen a los efectos antidepresivos de Hypericum perforatum.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Inhibición de Amplio Espectro de la Recaptación de Neurotransmisores
La hiperforina es un inhibidor de amplio espectro de la recaptación de neurotransmisores que afecta la captación sinaptosomal de serotonina, dopamina, noradrenalina (norepinefrina), glutamato y ácido gamma-aminobutírico (GABA) con eficiencias similares. Este perfil la distingue claramente de los antidepresivos convencionales: muchos fármacos antidepresivos actúan como inhibidores más o menos selectivos de la recaptación de uno o más neurotransmisores (principalmente, la serotonina), actuando como inhibidores competitivos en los sitios de unión del transmisor de las proteínas transportadoras involucradas en esta recaptación. La hiperforina es excepcional, ya que muestra una amplia gama de efectos inhibitorios que afectan la recaptación de serotonina, dopamina y noradrenalina, pero también las de GABA y glutamato. Este amplio rango de efectos apunta a un mecanismo de acción completamente nuevo para la hiperforina.
4.2 Mecanismo Indirecto: Disrupción del Gradiente Iónico
Crucialmente, la hiperforina no inhibe directamente los transportadores de recaptación. A diferencia de otros fármacos antidepresivos sintéticos, la (+)-hiperforina sigue un mecanismo de acción completamente nuevo y diferente. El compuesto actúa como un inhibidor de amplio espectro de la recaptación de neurotransmisores que afecta la captación sinaptosomal de serotonina (5-HT), dopamina (DA), noradrenalina (norepinefrina), glutamato y ácido γ-aminobutírico (GABA) con potencias similares. La (+)-hiperforina es la única molécula reportada hasta ahora que actúa de esta manera no selectiva, sin involucrar la inhibición de las proteínas transportadoras de neurotransmisores, sino activando el receptor TRPC6 para inducir la entrada de Ca²⁺ y Na⁺ a la célula, inhibiendo así la recaptación de neurotransmisores impulsada por el gradiente.
Las diferentes proteínas transportadoras involucradas en la recaptación de neurotransmisores tienen un punto en común: todas utilizan el gradiente de sodio como su fuerza impulsora. Se ha demostrado que la hiperforina reduce este gradiente mediante la activación de un mecanismo de conductividad al sodio, muy probablemente involucrando canales iónicos.
4.3 Activación del Canal Iónico TRPC6
La hiperforina no activa otros canales TRPC estrechamente relacionados, como TRPC3 y TRPC7, lo que sugiere fuertemente que la hiperforina es un activador selectivo de TRPC6. Las investigaciones han demostrado en varios modelos neuronales in vitro que la activación de TRPC6 funciona como un protonóforo, causando acidificación citosólica, que alimenta el intercambiador sodio-protón de la membrana plasmática. Estos efectos conducen a un aumento en la concentración libre de sodio intracelular e inhiben la captación de neurotransmisores mediante el cotransporte de Na⁺.
La hiperforina ejerce sus efectos principalmente mediante la modulación de la función de las vesículas sinápticas y la actividad de los canales iónicos. Inhibe de forma no selectiva la recaptación de varios neurotransmisores, incluyendo serotonina, dopamina y norepinefrina, mediante un mecanismo que involucra canales de potencial receptor transitorio (TRP). Esta inhibición de amplio espectro puede provocar cambios significativos en la plasticidad sináptica y la neurotransmisión, afectando la regulación del estado de ánimo, la ansiedad y la cognición.
4.4 Efectos Adicionales sobre Receptores y Señalización
Además, la hiperforina inhibe las respuestas mediadas por los receptores de GABA, NMDA y AMPA, y promueve la apertura de canales de calcio presinápticos, lo que conduce a una liberación de neurotransmisores al espacio intersináptico.
El extracto hidroalcohólico de hipérico inhibe la captación sinaptosomal de serotonina, norepinefrina y dopamina con afinidades aproximadamente similares y provoca una regulación negativa significativa de los betaadrenoceptores corticales y los receptores 5-HT₂ tras el tratamiento subcrónico de ratas. Mientras que ni la hipericina ni el kaempferol mostraron propiedades inhibitorias de la recaptación, la hiperforina fue identificada como el inhibidor no específico de la recaptación en los extractos de hipérico, con concentraciones inhibitorias medias máximas para los tres sistemas de captación sinaptosomal entre 80 y 200 nmol/L. Además, un extracto de CO₂ enriquecido en hiperforina (38%) también provoca una regulación negativa significativa de los betarreceptores tras el tratamiento subcrónico. Estos datos sugieren a la hiperforina como el principio activo de los extractos de hipérico en los modelos bioquímicos de actividad antidepresiva.
4.5 Activación del Receptor X de Pregnano (PXR) e Inducción del Metabolismo de Fármacos
Una acción mecanísticamente distinta y clínicamente muy significativa de la hiperforina es su papel como potente ligando de PXR. La hiperforina, el mediador principal de la acción antidepresiva de la hierba de San Juan, es también la principal razón del potencial de interacción farmacológica de esta hierba. La hiperforina es un buen ligando para el receptor xenobiótico de pregnano (PXR) y, por lo tanto, actúa como un potente inductor de CYP3A4 y P-gp, el producto génico de MDR1. Al probar la influencia del tratamiento in vitro con hiperforina sobre la expresión de ARNm en hepatocitos humanos, se reveló una expresión significativamente mayor de CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 y ABCB1.
4.6 Mecanismos Antiinflamatorios
La hiperforina, el componente principal responsable de la acción antidepresiva de Hypericum perforatum, presenta propiedades beneficiosas adicionales, incluidas actividades antiinflamatorias, antimicrobianas y antitumorales. Uno de los principales constituyentes de H. perforatum, la hiperforina, ayuda a reducir la pérdida de agua transepidérmica mediante la diferenciación de los queratinocitos y protege la barrera cutánea a través de este mecanismo.
4.7 Mecanismos Anticancerígenos (Preclínicos)
Estos compuestos naturales tienen un potencial notable tanto para uso profiláctico como terapéutico contra el desarrollo tumoral mediante mecanismos que involucran la modulación de la producción de ROS y su acción a lo largo de diferentes etapas de la carcinogénesis, así como la regulación de la dinámica de protones en las células cancerosas. La hiperforina también bloquea el crecimiento de células tumorales induciendo apoptosis desencadenada por la permeabilización mitocondrial.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y Depresión Leve a Moderada
Resumen de la Evidencia
Esta es el área mejor estudiada para los extractos de Hypericum con contenido de hiperforina, con múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) y varias revisiones sistemáticas y metaanálisis disponibles.
Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis
Treinta y cinco estudios que examinaron a 6,993 pacientes cumplieron los criterios de inclusión en una revisión sistemática de 2016; ocho estudios evaluaron un extracto de hipérico que combinaba 0.3% de hipericina y 1–4% de hiperforina. La hierba SJW se asoció con más respondedores al tratamiento que el placebo (riesgo relativo [RR] 1.53; IC 95% 1.19–1.97; I² 79%; 18 ECA; N = 2,922, calidad moderada de la evidencia; diferencias de medias estandarizadas [DME] 0.49; IC 0.23–0.74; 16 ECA; I² 89%; N = 2,888, calidad moderada de la evidencia).
Una revisión Cochrane sobre SJW para la depresión documentó la investigación disponible publicada hasta 2008 y encontró un efecto beneficioso en comparación tanto con placebo como con otras terapias antidepresivas en 29 ECA doble ciego. La revisión concluyó que la evidencia disponible sugería que los extractos de hipérico probados en los ensayos incluidos son superiores al placebo en pacientes con depresión mayor y son similarmente efectivos que los antidepresivos estándar, y tienen menos efectos secundarios que los antidepresivos estándar.
Un metaanálisis que revisó 27 ensayos clínicos con un total de 3,808 pacientes que comparaban el uso de la hierba de San Juan y los ISRS encontró que en pacientes con depresión, la hierba de San Juan demostró tasas de respuesta comparables (RR combinado 0.983, IC 95% 0.924–1.042) y de remisión (RR combinado 1.013, IC 95% 0.892–1.134), y una tasa de interrupción/abandono significativamente menor (OR combinado 0.587, IC 95% 0.478–0.697) en comparación con los ISRS estándar.
Un metaanálisis de 37 ECA doble ciego que comparó los efectos clínicos de las monopreparaciones de Hypericum con placebo o con un antidepresivo estándar en adultos con trastornos depresivos encontró que los ensayos placebo-controlados más grandes restringidos a pacientes con depresión mayor mostraron solo efectos menores sobre el placebo, mientras que los ensayos más antiguos y más pequeños no restringidos a pacientes con depresión mayor mostraron efectos marcados. Esta heterogeneidad en los hallazgos —con beneficios más claros en la depresión leve a moderada y beneficios menos certeros en el TDM grave— es una característica persistente de la literatura.
El Papel del Contenido de Hiperforina Específicamente
Durante mucho tiempo se asumió que la hipericina era el principal principio activo en los extractos de Hypericum. Sin embargo, los estudios encontraron que el derivado de floroglucinol hiperforina explica en su mayor parte el efecto antidepresivo, más que la hipericina.
La importancia clínica del contenido de hiperforina se evaluó directamente en la serie de extractos WS 5570/WS 5572. El extracto de Hypericum perforatum WS® 5570 a dosis de 600 mg/día (una vez al día) y 1,200 mg/día (600 mg dos veces al día) resultó seguro y más efectivo que el placebo, con una eficacia comparable de los grupos WS® 5570 para el tratamiento de la depresión mayor leve a moderada.
Limitaciones
Una revisión sistemática Cochrane de 2009 sobre 29 estudios internacionales sugirió que la hierba de San Juan puede ser mejor que un placebo e igualmente efectiva que los antidepresivos de prescripción estándar para la depresión mayor de gravedad leve a moderada. No está claro si esto es cierto para la depresión grave y para períodos más largos de 12 semanas. Además, las preparaciones de SJW varían en las cantidades de compuestos activos que contienen, lo que puede dificultar la comparación entre estudios. La alta heterogeneidad en los metaanálisis (valores de I² de hasta 89%) limita aún más las conclusiones definitivas.
Fuerza de la evidencia para la depresión leve a moderada: Moderada. Múltiples ECA grandes y revisiones sistemáticas respaldan una eficacia comparable a los ISRS con un perfil de efectos secundarios más favorable. Para el TDM grave, la evidencia es débil e inconsistente.
5.2 Dermatitis Atópica e Inflamación Cutánea (Uso Tópico)
Investigaciones recientes sugieren un efecto antiinflamatorio y antibacteriano de la hiperforina. En un estudio de comparación de mitades corporales, se evaluó la eficacia de una crema con extracto de Hypericum estandarizado al 1.5% de hiperforina (verum) en comparación con el vehículo correspondiente (placebo) para el tratamiento de la dermatitis atópica subaguda. El diseño del estudio fue prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y monocéntrico. En 21 pacientes con dermatitis atópica leve a moderada (SCORAD promedio 44.5), el tratamiento con verum o placebo se asignó aleatoriamente al lado izquierdo o derecho del cuerpo, respectivamente. Los pacientes fueron tratados dos veces al día durante un período de cuatro semanas. El tratamiento tópico de la dermatitis atópica leve con una crema que contenía extracto de HP al 1.5% fue significativamente superior al vehículo.
El derivado lipofílico de floroglucina, la hiperforina, presenta propiedades antibacterianas, antiinflamatorias y promotoras de la diferenciación de queratinocitos. Se han realizado varios estudios clínicos que evalúan los efectos de H. perforatum en el tratamiento de la dermatitis atópica, la curación de heridas después de cesárea y episiotomía, así como la curación de heridas posquirúrgicas del cuero cabelludo, úlceras por presión y úlceras venosas.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. El ECA de dermatitis atópica fue pequeño (N=21) pero bien diseñado. Otras aplicaciones tópicas (curación de heridas, quemaduras, tratamiento de cicatrices) se han investigado en pequeños estudios clínicos con resultados en su mayoría positivos pero no definitivos. Faltan ensayos confirmatorios más grandes.
5.3 Actividad Antibacteriana
La hiperforina exhibe actividad antidepresiva mediante un mecanismo de acción novedoso, actividad antibiótica contra bacterias grampositivas y actividad antitumoral in vivo. La hiperforina tiene actividad antimicrobiana contra microorganismos como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa. El único principio antibacteriano aislado hasta la fecha del Hypericum es una tetracetona, la hiperforina, también considerada responsable de la actividad antidepresiva de la hierba.
Entre los derivados sintéticos de la hiperforina, la octahidrohiperforina también posee actividad antibacteriana tanto contra los estados planctónicos como de biopelícula de las bacterias.
Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica (in vitro). Los efectos antibacterianos están bien documentados en entornos de laboratorio y sustentan parcialmente el uso tópico tradicional para la curación de heridas, pero faltan ensayos clínicos controlados que aborden específicamente la infección bacteriana con hiperforina aislada.
5.4 Actividad Anticancerígena
La hiperforina se ha investigado en la investigación oncológica preclínica en numerosos tipos de cáncer. La hiperforina presenta propiedades beneficiosas adicionales, incluidas actividades antiinflamatorias, antimicrobianas y antitumorales, aunque su actividad sobre el melanoma está pobremente documentada. La investigación de la eficacia de HPF contra el melanoma en líneas celulares humanas mutadas de BRAF A375, FO1 y SK-Mel-28 encontró que todas las células de melanoma se vieron afectadas por bajas concentraciones de HPF (CE₅₀ 2–4 µM) de manera dependiente del tiempo.
Se ha identificado a HF como la molécula principal responsable de los efectos antidepresivos de esta planta, y sus efectos neurobiológicos incluyen la inhibición de la recaptación de neurotransmisores, la capacidad de aumentar los niveles intracelulares de sodio y calcio, la activación de receptores de potencial transitorio canónico y el antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato. El floroglucinol natural hiperforina también presenta propiedades antiinflamatorias y antitumorales de posible interés farmacológico.
Aunque sin duda se requieren más estudios para una aclaración completa de los mecanismos y efectos, la amplia evidencia experimental in vitro e in vivo ya señala que SJW y HPF pueden desempeñar un papel notable como suplemento nutracéutico o en asociación con la quimioterapia en la desafiante lucha contra el cáncer. La hiperforina presenta actividad antibacteriana, antiproliferativa y antiangiogénica. También se ha reportado recientemente que los derivados sintéticos de la hiperforina poseen mayor bioactividad.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica. Toda la evidencia anticancerígena es in vitro o en modelos animales. No se han publicado ensayos clínicos en humanos que evalúen a la hiperforina como agente anticancerígeno. Los datos preclínicos son mecanísticamente interesantes, particularmente en lo relacionado con la inducción de apoptosis y los efectos antiangiogénicos, pero no pueden extrapolarse a recomendaciones clínicas.
5.5 Ansiedad
La hiperforina puede ser un constituyente responsable de las propiedades antidepresivas y ansiolíticas de los extractos de la hierba de San Juan. Desde tiempos antiguos, la planta ha seguido siendo un tratamiento popular para la ansiedad, la depresión, los cortes y las quemaduras. Sin embargo, los ensayos clínicos dedicados que aíslan específicamente el efecto ansiolítico de la hiperforina (en contraposición a la hipericina o los extractos completos) son escasos. La señal ansiolítica en la literatura publicada deriva en gran medida de ECA diseñados principalmente para evaluar los resultados de la depresión, en los cuales las subescalas de ansiedad mostraron mejoría junto con los resultados del estado de ánimo.
Fuerza de la evidencia: Débil a moderada. La evidencia clínica para la ansiedad es en gran medida secundaria a los ensayos de depresión; faltan ensayos ansiolíticos directos que usen extractos estandarizados en hiperforina específicamente para trastornos de ansiedad.
5.6 Neuroprotección
Investigaciones recientes sugieren la efectividad de Hypericum perforatum en el tratamiento del cáncer, los trastornos relacionados con la inflamación, y las enfermedades bacterianas y virales, así como su función como agente antioxidante y neuroprotector. La hiperforina regula las expresiones de genes relacionados con estados depresivos. Se han descrito efectos neuroprotectores a nivel preclínico, incluyendo efectos sobre la neuroplasticidad y la neurogénesis a través de la vía de TRPC6. El aumento de la actividad neuronal puede influir en la liberación de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, que se sabe que desempeñan un papel crucial en la regulación del estado de ánimo. Además, esta actividad podría afectar la neuroplasticidad, que se considera deteriorada en la depresión.
Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica. No se han publicado ensayos clínicos robustos en humanos que evalúen específicamente resultados neuroprotectores con hiperforina.
6. Farmacocinética
6.1 Absorción Oral y Niveles Plasmáticos Máximos
Se dispone de algunos datos farmacocinéticos sobre la hiperforina para un extracto que contiene 5% de hiperforina. Los niveles plasmáticos máximos (Cmax) en voluntarios humanos se alcanzaron 3–4 horas después de la administración de un extracto que contenía 14.8 mg de hiperforina. La vida media biológica (t½) y el tiempo medio de residencia fueron de 9 horas y 12 horas, respectivamente, con una concentración plasmática estimada en estado estacionario de 100 ng/mL (aproximadamente 180 nM) para 3 dosis al día. Se observaron concentraciones plasmáticas lineales dentro de un rango de dosificación normal y no se produjo acumulación.
Un estudio farmacocinético clínico separado que usó un régimen de dosis más alta produjo valores diferentes de vida media: una dosis oral de 900 mg de un extracto patentado de hierba de San Juan que contenía 18 mg de hiperforina en voluntarios sanos produjo una Cmax media de 122 ng/mL después de 4.5 h, y la vida media de este constituyente fue de aproximadamente 18 h. En voluntarios varones sanos, 612 mg de extracto seco de hierba de San Juan produjeron una farmacocinética de la hiperforina caracterizada por una vida media de 19.64 horas.
6.2 Interacciones Dependientes de la Dosis
El extracto de hipérico con 41 mg de hiperforina en la dosis diaria disminuyó la biodisponibilidad del midazolam en aproximadamente un 80%, más que un extracto con 12 mg/día de hiperforina (disminución de aproximadamente un 50%) o un extracto con 0.13 mg/día de hiperforina (disminución de aproximadamente un 20%). El extracto con 0.06 mg/día de hiperforina disminuyó la biodisponibilidad en solo un 11%. Los receptores de trasplante renal que recibieron un extracto de hierba de San Juan con una dosis diaria de 7 mg de hiperforina tuvieron una biodisponibilidad de ciclosporina un 45% menor que aquellos receptores que tomaban extracto con 0.45 mg/día de hiperforina.
6.3 Biodisponibilidad en la Literatura
Estos hallazgos destacan que los constituyentes clave de la hierba de San Juan son biodisponibles y alcanzan concentraciones adecuadas en el plasma humano después de la dosificación oral. En contraste con la cantidad de documentación relativa a la eficacia clínica, la biodisponibilidad oral y los datos farmacocinéticos sobre los componentes activos son bastante escasos.
7. Dosis Reportadas en Estudios
Las siguientes dosis provienen directamente de fuentes revisadas por pares y no representan recomendaciones.
- Extracto WS® 5570, depresión: se encontró que 600 mg/día (una vez al día) y 1,200 mg/día (600 mg dos veces al día) eran seguros y más efectivos que el placebo para la depresión mayor leve a moderada.
- Estudios clínicos en revisiones sistemáticas: Ocho estudios evaluaron un extracto de hipérico que combinaba 0.3% de hipericina y 1–4% de hiperforina.
- Estudio farmacocinético: Se usaron tabletas con recubrimiento pelicular que contenían 300 mg de extractos de hipérico, equivalentes a 14.8 mg de hiperforina, en estudios con voluntarios sanos.
- Dermatitis atópica tópica: Una crema con extracto de Hypericum estandarizado al 1.5% de hiperforina, aplicada dos veces al día durante un período de cuatro semanas en 21 pacientes.
- Estudios de coadministración (combinaciones con ISRS): Las dosis de hierba de San Juan típicamente oscilaron entre 600 mg y 900 mg por día en estudios que documentaron el riesgo de síndrome serotoninérgico.
- Preparaciones de hiperforina en dosis bajas: Los productos con una dosis diaria de <1 mg de hiperforina tenían menos probabilidades de asociarse con interacciones importantes para fármacos que son sustratos de CYP3A4 o de la glicoproteína P.
8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Hiperforina
- Sistema Nervioso Central: Actividad antidepresiva (inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina, norepinefrina, GABA y glutamato mediante TRPC6/gradiente de sodio); propiedades ansiolíticas; posibles efectos neuroprotectores mediante la modulación de la neuroplasticidad.
- Piel y Tegumentos: Efectos antiinflamatorios y antibacterianos aplicados tópicamente; diferenciación de queratinocitos; curación de heridas; mejora de la dermatitis atópica.
- Metabolismo Hepático y Gastrointestinal: Inducción mediada por PXR de CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6 y la glicoproteína P, alterando significativamente el metabolismo de los fármacos coadministrados.
- Sistema Inmunitario / Oncología (preclínico): Efectos proapoptóticos en líneas celulares cancerosas; modulación de la señalización antiinflamatoria; propiedades antiangiogénicas a nivel preclínico.
- Antimicrobiano: Actividad contra bacterias grampositivas y algunas gramnegativas seleccionadas in vitro.
9. Seguridad, Efectos Adversos e Interacciones Farmacológicas
9.1 Tolerabilidad General
Todos los ensayos clínicos recientes mencionados en la literatura sugieren que el Hypericum es más tolerable que los antidepresivos sintéticos, ya que causa menos efectos secundarios y también muestra reacciones adversas similares a las observadas en los grupos controlados con placebo. Otros efectos secundarios de la hierba de San Juan suelen ser menores y poco frecuentes, y pueden incluir malestar estomacal y sensibilidad a la luz solar.
9.2 Fotosensibilidad
En general, se ha considerado que SJW es segura, pero se han observado efectos secundarios, incluidos fotosensibilidad, elevación de la hormona estimulante de la tiroides, crisis hipertensiva e inducción de manía. La fotosensibilidad se ha atribuido principalmente a la hipericina más que a la hiperforina; sin embargo, los productos que contienen hipericina significativa junto con hiperforina contribuyen a este riesgo.
9.3 Interacciones Farmacodinámicas: Síndrome Serotoninérgico
La combinación de hierba de San Juan y ciertos antidepresivos puede provocar el síndrome serotoninérgico, con síntomas peligrosos que van desde temblor y diarrea hasta confusión muy peligrosa, rigidez muscular, caída de la temperatura corporal e incluso la muerte. Los ISRS como el citalopram, el escitalopram y la sertralina, metabolizados por CYP2C19, tienen más probabilidades de interactuar con la hierba de San Juan que aquellos metabolizados por CYP2D6, como la paroxetina, la fluoxetina y la fluvoxamina. El efecto adverso más significativo observado fue el síndrome serotoninérgico, con estudios de casos que destacan a la sertralina y la paroxetina como los ISRS más comúnmente involucrados.
9.4 Interacciones Farmacocinéticas mediante la Inducción de PXR/CYP3A4/P-gp
Se ha identificado un número de interacciones clínicamente significativas con medicamentos prescritos, incluyendo warfarina, fenprocumón, ciclosporina, inhibidores de la proteasa del VIH, teofilina, digoxina y anticonceptivos orales, resultando en una disminución de la concentración o el efecto de los medicamentos.
La hiperforina contenida en los extractos de hipérico se une al receptor X de pregnano (PXR), tras lo cual se induce el CYP3A4, así como la P-gp, en el hígado, el intestino y otros órganos. Menos pronunciados y aún no completamente aceptados son los hallazgos de que la hiperforina también induce sustancialmente el CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19. La inducción de CYP3A4 y P-gp puede ocurrir tan pronto como a los 3 días de tratamiento. Alcanza un máximo después de aproximadamente 1–2 semanas, aunque todavía puede observarse durante un período similarmente largo después de la interrupción del tratamiento y es reversible. Esta circunstancia debe, por lo tanto, tenerse en cuenta al cambiar de una preparación rica en hiperforina a una pobre en hiperforina.
Se han reportado interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por CYP3A4 y/o transportados por P-gp en casos de rechazo agudo de trasplante cardíaco y hepático en pacientes tratados con ciclosporina.
La hiperforina es capaz de inducir tanto CYP3A4, CYP2B6 como P-gp. La inducción tanto del CYP3A4 intestinal como del hepático y del transportador de fármacos P-gp se debe a la activación del receptor X de pregnano y a la subsecuente expresión de una serie de genes. Dado que la ciclosporina (CyA) se metaboliza a través de CYP3A4 y P-gp, la SJW puede alterar la biodisponibilidad de la CyA.
9.5 El Contenido de Hiperforina como Determinante del Riesgo de Interacción
La sustancia activa es la hiperforina, el activador más potente conocido de PXR. Los estudios clínicos han demostrado que los productos que contienen menos del 1% de hiperforina tienen menos probabilidades de producir interacciones. Sin embargo, la mayoría de los productos contienen 3% de hiperforina. Los productos que tenían una dosis diaria de <1 mg de hiperforina tenían menos probabilidades de asociarse con interacciones importantes para fármacos que eran sustratos de CYP3A4 o de la glicoproteína P. Aunque no se puede excluir un riesgo de interacciones incluso en preparaciones de hiperforina de dosis baja.
9.6 Riesgos Psiquiátricos
La hierba de San Juan puede empeorar los sentimientos de ansiedad en algunas personas. Un efecto secundario raro, pero posible, es la psicosis. Aquellos con ciertos trastornos de salud mental, como el trastorno bipolar, corren riesgo de experimentar este raro efecto secundario.
9.7 Resumen de Interacciones Farmacológicas Documentadas
- Interacciones clínicamente significativas entre la hierba de San Juan y el fármaco inmunosupresor ciclosporina, el agente antirretroviral indinavir, los anticonceptivos orales, la warfarina, la digoxina y las benzodiazepinas han sido documentadas.
- ISRS y agentes serotoninérgicos: Riesgo de síndrome serotoninérgico (interacción farmacodinámica, como se mencionó anteriormente).
- Antirretrovirales (inhibidores de la proteasa del VIH): Niveles plasmáticos reducidos mediante la inducción de CYP3A4, con riesgo de fracaso del tratamiento y resistencia viral.
- Inmunosupresores (ciclosporina): Niveles plasmáticos reducidos de ciclosporina, con casos documentados de rechazo agudo de trasplante de órganos.
- Anticoagulantes (warfarina): Efecto anticoagulante reducido mediante metabolismo acelerado.
- Anticonceptivos orales: Eficacia reducida de los anticonceptivos hormonales, aumentando el riesgo de embarazo no deseado.
- Digoxina y teofilina: Niveles plasmáticos reducidos mediante la inducción de P-gp y/o el metabolismo por CYP.
9.8 Inestabilidad Química como Consideración de Seguridad
La hiperforina presenta varias deficiencias, como una escasa estabilidad química y la inducción de interacciones fármaco-fármaco, como compuesto líder para desarrollos futuros. Estos problemas han impulsado la síntesis e investigación de análogos de hiperforina químicamente simplificados y estables que comparten el núcleo de floroglucinol.
10. Investigación en Curso y Derivados Sintéticos
La doble desventaja de la hiperforina —su inestabilidad química y su potente perfil de activación de PXR e interacciones farmacológicas— ha impulsado esfuerzos de química medicinal para crear análogos que conserven la activación de TRPC6 mientras eliminan el agonismo de PXR. Uno de estos análogos, Hyp13, comparte todas las características con la hiperforina. Activa TRPC6 con una potencia similar, no muestra efecto sobre TRPC3, y se une al motivo de unión identificado LLKL. Además, Hyp13, a diferencia de la hiperforina, no activa el PXR ni induce el CYP3A4.
Las aplicaciones clínicas de la hiperforina están limitadas por las características hidrofóbicas y la inestabilidad de la molécula. Los derivados de la hiperforina, incluidos la aristoforina, la tetrahidrohiperforina y la octahidrohiperforina, han demostrado una actividad antitumoral prometedora. Entre estos, la octahidrohiperforina también posee actividad antibacteriana tanto contra los estados planctónicos como de biopelícula de las bacterias.
La hiperforina se relacionó con mayor frecuencia con actividades de protección celular in vitro, anticancerígenas, antidiabéticas y antidepresivas en una amplia revisión de las actividades biológicas a lo largo del género Hypericum, lo que sugiere áreas activas de investigación farmacológica más allá de su uso establecido en la depresión.
Referencias
Volver