histidina ácido alfa-cetoglutárico

Sinopsis

Ácido histidina alfa-cetoglutárico

1. Identidad, naturaleza química y nombres comunes

El ácido histidina alfa-cetoglutárico — también expresado como alfa-cetoglutarato de histidina, alfa-cetoglutarato de L-histidina, L-histidine AKG y ácido L-histidina-alfa cetoglutárico — es un compuesto formado por la combinación del aminoácido esencial L-histidina con el ácido alfa-cetoglutárico (alfa-cetoglutarato, AKG; también conocido como ácido 2-oxoglutárico o ácido 2-oxopentanodioico). El ingrediente también figura bajo los sinónimos l-histidine akg, l-histidine alpha ketoglutaric acid, l-histidine-alpha ketoglutaric acid y histidine alphaketoglutarate.

El alfa-cetoglutarato de histidina es un suplemento dietético que constituye una combinación del aminoácido histidina y el alfa-cetoglutarato, una sal del ácido glutárico. En términos químicos, el compuesto es una sal de aminoácido o cocristal en el que el aminoácido básico L-histidina se combina con el ácido cetodicarboxílico alfa-cetoglutárico. La histidina es un aminoácido esencial implicado en la síntesis de proteínas, la capacidad amortiguadora y como precursor de biomoléculas importantes como la histamina. El ácido alfa-cetoglutárico es un intermediario clave del ciclo de Krebs, central para la producción celular de energía y el metabolismo de aminoácidos.

Desde el punto de vista estructural, la histidina contiene un grupo α-amino, un grupo ácido carboxílico y una cadena lateral de imidazol. En condiciones fisiológicas, el grupo amino está protonado y el grupo carboxílico está desprotonado. El anillo de imidazol es responsable de sus propiedades amortiguadoras de protones, quelantes de iones metálicos y antioxidantes. El alfa-cetoglutarato (AKG), como metabolito intermediario endógeno del ciclo de Krebs, es una molécula implicada en múltiples vías metabólicas y celulares.

La combinación de las dos moléculas en una única forma salina constituye principalmente una estrategia industrial/de formulación. Al formar una sal con el alfa-cetoglutarato, es posible que se mejore la biodisponibilidad de la histidina, y la combinación podría aportar beneficios sinérgicos. Cabe señalar, sin embargo, que ningún organismo regulador independiente ni farmacopea ha emitido, según la literatura disponible, una monografía específica para el ácido histidina alfa-cetoglutárico como entidad química distinta de sus dos componentes constitutivos.

2. Fuentes naturales

Las dos moléculas constitutivas se presentan de forma natural y ubicua en los organismos vivos y en los alimentos.

Histidina

Las principales fuentes dietéticas de histidina son los productos animales con alto contenido proteico, como la carne de res, el pollo y el pescado. Un contenido particularmente alto, de 109 mg/kg, se encuentra en las hojuelas secas de bonito (Katsuwonus pelamis). Niveles ligeramente más bajos de histidina se encuentran en fuentes de proteína vegetal, como los frijoles, los guisantes y la soya. La histidina también se acumula en el músculo esquelético en forma de los dipéptidos carnosina (β-alanil-L-histidina) y anserina (β-alanil-1-metil-L-histidina). La carnosina y la anserina son dipéptidos que se encuentran principalmente en el músculo esquelético y el cerebro de muchos vertebrados, y se observan concentraciones particularmente altas en los músculos pectorales del pollo.

Ácido alfa-cetoglutárico

El ácido alfa-cetoglutárico se produce de forma endógena en todos los organismos aerobios como intermediario del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo del TCA). El AKG es una sustancia química que se produce naturalmente en el organismo, donde desempeña un papel importante en muchos procesos. No es un componente independiente significativo de los alimentos comunes de la forma en que lo son los aminoácidos o las vitaminas; más bien, está presente en concentraciones traza como intermediario metabólico intracelular y puede obtenerse comercialmente mediante síntesis química o fermentación para su uso en suplementos y preparaciones farmacéuticas.

3. Formas y preparaciones comunes

Como ingrediente de suplemento dietético, el ácido histidina alfa-cetoglutárico se presenta con mayor frecuencia en las siguientes formas:

Cápsulas y tabletas: suplementos independientes o como parte de formulaciones multiingrediente, particularmente complejos de aminoácidos y productos de recuperación deportiva.
Mezclas en polvo: añadidas a proteínas en polvo, fórmulas para antes del entrenamiento y mezclas de aminoácidos.
Adiciones a alimentos funcionales: el alfa-cetoglutarato de histidina se utiliza como suplemento dietético en la industria alimentaria. Se emplea para mejorar el sabor y el valor nutricional de los productos alimenticios, así como para mejorar la textura y la vida útil de determinados alimentos.

Dentro de la familia más amplia de sales de aminoácidos con alfa-cetoglutarato, compuestos relacionados como el alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) y el alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) cuentan con una historia más consolidada en la nutrición clínica. El alfa-cetoglutarato de arginina, también conocido como 2-oxoglutarato de arginina, es una sal orgánica que posee diversos usos fisiológicos. La variante de histidina sigue la misma lógica estructural, pero cuenta con un cuerpo de investigación clínica independiente en humanos más limitado.

La formulación con mayor reconocimiento clínico que contiene tanto histidina como cetoglutarato en un contexto farmacéutico es la solución de histidina-triptófano-cetoglutarato (HTK) (también comercializada como Custodiol® o solución de Bretschneider), una solución de preservación de órganos y cardioplejía. La histidina-triptófano-cetoglutarato (HTK) es una solución de preservación de alto flujo y bajo contenido de potasio utilizada en el trasplante de órganos. La solución fue desarrollada inicialmente por Hans-Jürgen Bretschneider. La relación entre la solución farmacéutica HTK y la forma de suplemento dietético oral del ácido histidina alfa-cetoglutárico es conceptual — comparten moléculas constitutivas —, pero sus formulaciones, concentraciones, vías de administración e indicaciones clínicas son completamente diferentes.

4. Uso tradicional e histórico

Como sal preformada específica, el ácido histidina alfa-cetoglutárico no cuenta con antecedentes documentados de uso tradicional en la medicina indígena o premoderna, ya que se trata de una entidad sintética químicamente definida. Por lo tanto, su historia tradicional debe rastrearse a través de las historias separadas de sus dos moléculas constitutivas.

La histidina en usos médicos y nutricionales tempranos

Históricamente, la histidina ha sido valorada tanto en contextos medicinales tradicionales como modernos por su papel en el apoyo al crecimiento, la reparación de tejidos y la función inmunitaria. En las primeras terapias nutricionales, se utilizaron remedios ricos en histidina para promover la recuperación de enfermedades y fortalecer la vitalidad general, particularmente en poblaciones con mayores requerimientos proteicos, como niños y convalecientes.

En el siglo XX, la histidina se convirtió en objeto de investigación clínica temprana. Inicialmente, se demostró que la HIS trataba la artritis reumatoide y la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica. Los primeros usos clínicos formalmente documentados de la L-histidina como suplemento terapéutico surgieron en la década de 1970, cuando los investigadores publicaron estudios sobre su aplicación en estas dos afecciones. Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego sobre L-histidina para la artritis reumatoide se publicó ya en 1977 (Pinals et al., J. Rheumatol. 1977;4:414–419), y un estudio sobre la histidina para el tratamiento de la anemia urémica apareció en el British Medical Journal en 1973 (Giordano et al., Br. Med. J. 1973;4:714–716). La HIS se ha utilizado en la terapia de la artritis reumatoide y la anemia de pacientes con insuficiencia renal crónica.

El alfa-cetoglutarato en la nutrición clínica

El ácido alfa-cetoglutárico cuenta con un legado en la nutrición clínica por su capacidad de apoyar la producción de energía y la síntesis de proteínas. Se ha utilizado en combinación con otros aminoácidos para mejorar la recuperación en pacientes quirúrgicos y de cuidados críticos. Históricamente, el alfa-cetoglutarato se ha utilizado en entornos clínicos como componente de soluciones de preservación para trasplante de órganos, demostrando su capacidad para apoyar la viabilidad celular bajo estrés.

Estudios realizados en 1977 revelaron la capacidad del alfa-cetoglutarato de arginina para mejorar la capacidad de desintoxicación hepática cuando se administraba en dosis elevadas a pacientes con cirrosis hepática (Muting et al., MMW Munch Med Wochenschr, 119(16):535-8). Sus efectos se caracterizaron por una disminución significativa del nivel de amoníaco plasmático y de fenoles libres en suero.

El uso medicinal de la solución HTK para cirugía cardíaca y preservación de órganos — un contexto en el que tanto la histidina como el cetoglutarato desempeñan funciones farmacológicas centrales — se estableció en la década de 1970. La solución de histidina-triptófano-cetoglutarato (HTK) (Custodiol/Bretschneider) es una solución cardiopléjica intracelular, introducida en la década de 1970. La solución HTK se utilizó inicialmente para preservar órganos destinados a trasplante y, posteriormente, se empleó en cardioplejía.

5. Componentes clave y compuestos activos

Dado que el ácido histidina alfa-cetoglutárico es en sí mismo una molécula de dos componentes, su perfil farmacológico se describe mejor a partir de las propiedades bien caracterizadas de cada constituyente.

5.1 L-Histidina: propiedades bioquímicas

Este aminoácido es nutricionalmente vital para los mamíferos y posee características bioquímicas y fisiológicas distintivas; estas propiedades ofrecen un sólido fundamento teórico para el uso de la histidina como suplemento dietético versátil para diversos problemas de salud.

El anillo de imidazol de la histidina es su principal característica funcional. Este anillo tiene un pKa cercano al pH fisiológico (~6.0), lo que hace que la histidina sea singularmente capaz de aceptar y donar protones en condiciones fisiológicas. Esto sustenta las funciones de la histidina como:

Amortiguador de protones: la solución HTK se basa en el principio de inactivar la función del órgano mediante la eliminación de sodio y calcio extracelulares, junto con un amortiguamiento intensivo del espacio extracelular mediante histidina/clorhidrato de histidina, con el fin de prolongar el período durante el cual los órganos tolerarán la interrupción del flujo de sangre oxigenada.
Antioxidante: muchos estudios recientes han demostrado la eficacia terapéutica de dosis "farmacológicas" de L-histidina en modelos animales de afecciones inflamatorias, particularmente afecciones gastrointestinales y lesión por isquemia-reperfusión cardíaca, y han vinculado específicamente las capacidades antiinflamatorias de la histidina con su capacidad para eliminar especies tóxicas de oxígeno. El mantenimiento de las reservas de histidina, por lo tanto, puede contribuir a la capacidad antioxidante fisiológica del organismo.
Quelante de iones metálicos: el anillo de imidazol permite a la histidina quelar iones metálicos de transición, lo cual puede promover o inhibir las reacciones oxidativas según el contexto. Se ha comprobado que el almacenamiento en frío y el aminoácido histidina aumentan los niveles intracelulares de hierro quelatable redox-activo — una característica señalada como posible limitación en algunas formulaciones de HTK.
Precursor de histamina: la histamina se forma por la descarboxilación de la HIS mediante la L-histidina descarboxilasa (EC 4.1.1.22), presente en muchos tejidos. Esta vía conecta a la histidina con la señalización inmunitaria, la secreción gástrica y la neurotransmisión.
Aminoácido gluconeogénico: la histidina es un aminoácido gluconeogénico. Se degrada mediante conversión a glutamato, y luego se oxida a alfa-cetoglutarato por acción de la glutamato deshidrogenasa.

5.2 Ácido alfa-cetoglutárico: propiedades bioquímicas

El alfa-cetoglutarato (AKG), un metabolito intermediario endógeno del ciclo de Krebs, es una molécula implicada en múltiples vías metabólicas y celulares. Funciona como donador de energía, precursor en la biosíntesis de aminoácidos, molécula de señalización, así como regulador de procesos epigenéticos y de la señalización celular mediante unión a proteínas.

Intermediario del ciclo del TCA: el α-cetoglutarato (α-KG), un metabolito central en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA), es un cofactor requerido para las dioxigenasas dependientes de α-KG que regulan diversos procesos celulares.
Regulador epigenético: estos incluyen la desmetilación de histonas, ADN y ARN, así como otras actividades enzimáticas que vinculan el metabolismo celular con la regulación genética. Además, afecta el funcionamiento de enzimas que influyen en las modificaciones epigenéticas de la cromatina: las hidroxilasas de translocación ten-eleven implicadas en la desmetilación del ADN y las lisina desmetilasas que contienen el dominio Jumonji C, que son las principales desmetilasas de histonas. Así, regula la expresión génica.
Regulador de la síntesis de colágeno: el AKG es un cosustrato obligatorio para las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato, que catalizan reacciones de hidroxilación sobre diversos tipos de sustratos. Regula la actividad de la prolil-4 hidroxilasa, la cual controla la biosíntesis de colágeno, un componente del tejido óseo.
Antioxidante: el papel del alfa-cetoglutarato (KG) en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS) solo ha comenzado a apreciarse recientemente. Este cetoácido neutraliza las ROS de manera independiente del NADPH, con la formación concomitante de succinato y CO₂.
Metabolismo del nitrógeno: el alfa-cetoglutarato es un precursor de la glutamina, la cual contribuye a la reparación muscular, previene el catabolismo proteico, mejora la retención de nitrógeno, funciona como molécula inmunomoduladora y participa en el funcionamiento adecuado del intestino.
Modulación de la vía HIF: el AKG también afecta el funcionamiento de las prolil hidroxilasas, lo cual, a su vez, influye en la función del factor inducible por hipoxia, un factor de transcripción importante en el desarrollo y progresión del cáncer.

5.3 El vínculo metabólico de la histidina hacia el alfa-cetoglutarato

Existe una relación bioquímica directa entre la histidina y el AKG a través del catabolismo. La principal vía de catabolismo de la HIS comienza con la desaminación catalizada por la histidasa hacia urocanato y continúa a través del 4-imidazolona-5-propionato y el FIGLU hasta llegar al glutamato. La histidina se degrada mediante conversión a glutamato, y luego se oxida a alfa-cetoglutarato por acción de la glutamato deshidrogenasa. Así, la histidina es un precursor bioquímico ascendente del AKG. Investigaciones en microorganismos han demostrado esta relación en condiciones de estrés oxidativo: para explorar este atributo del KG en sistemas vivos, se evaluó la importancia del metabolismo de la histidina en el organismo modelo Pseudomonas fluorescens, expuesto a peróxido de hidrógeno (H₂O₂). Este aminoácido efectivamente contribuye a la homeostasis del KG y parece estar destinado a la producción de KG durante el estrés oxidativo.

Esta relación metabólica endógena proporciona el fundamento mecanístico para combinar las dos moléculas en un único suplemento: el uso del ácido histidina alfa-cetoglutárico como ingrediente combinado en productos nutricionales se basa en la hipótesis de que esta combinación podría mejorar la absorción y apoyar de manera sinérgica las vías metabólicas. Sin embargo, esta hipótesis no ha sido rigurosamente probada en ensayos clínicos en humanos dedicados específicamente a la forma salina combinada.

6. Mecanismos de acción establecidos

Los mecanismos descritos a continuación se derivan de la investigación sobre los componentes individuales (histidina y AKG), ya que no se dispone de estudios mecanísticos humanos independientes sobre la sal combinada de ácido histidina alfa-cetoglutárico en la literatura revisada por pares examinada.

Metabolismo energético

El alfa-cetoglutarato (AKG) es una molécula clave para la energía celular y la síntesis de proteínas. El AKG funciona como antioxidante, en el equilibrio de nitrógeno y amoníaco, así como en la regulación epigenética e inmunitaria. La histidina, mediante su catabolismo hacia glutamato y posteriormente hacia AKG, alimenta directamente el ciclo del TCA, donde el α-KG desempeña un papel central, sometiéndose a descarboxilación oxidativa para formar succinil-CoA. Esta reacción, catalizada por la α-cetoglutarato deshidrogenasa, es un paso regulador clave que vincula el catabolismo de aminoácidos con la producción de ATP.

Balance de nitrógeno y proteínas

En virtud de su papel en la vía de síntesis de aminoácidos, el AKG ejerce un fuerte control regulador sobre el metabolismo proteico. Estudios previos han demostrado su potencia para conservar las reservas endógenas de glutamina y aumentar la síntesis de glutamina, lo cual ofrece beneficios particulares en la nutrición clínica y el cuidado metabólico al contrarrestar el catabolismo inducido por traumatismos. La histidina, cuando se administra como suplemento, apoya indirectamente la economía del nitrógeno muscular. La glutamina liberada por los músculos puede ser utilizada eficazmente por varios tejidos y ejercer efectos favorables sobre la integridad intestinal, el sistema inmunitario y el balance proteico. Por lo tanto, cabe sugerir que algunos efectos positivos de la administración de HIS están mediados por la GLN, y que la suplementación con HIS constituye una vía alternativa para lograr la suplementación con GLN.

Defensa antioxidante

Ambos componentes contribuyen a la capacidad antioxidante mediante mecanismos distintos. El AKG elimina las especies reactivas de oxígeno (ROS) de forma no enzimática en una reacción independiente del NADPH, produciendo succinato y CO₂. El papel del alfa-cetoglutarato en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS) solo ha comenzado a apreciarse recientemente. Este cetoácido neutraliza las ROS de manera independiente del NADPH, con la formación concomitante de succinato y CO₂. La histidina ejerce actividad antioxidante a través de la capacidad del anillo de imidazol para desactivar el oxígeno singlete y eliminar radicales hidroxilo, y de manera indirecta a través de su papel como sustrato para la síntesis de carnosina. Los efectos beneficiosos de la histidina pueden ocurrir a través del metabolismo de la histidina hacia carnosina o histamina, productos metabólicos que desempeñan funciones en las respuestas alérgicas, las secreciones gástricas, la función cognitiva, el estrés oxidativo y la salud cardiometabólica.

Regulación epigenética

El AKG ocupa un papel central como cosustrato de una amplia familia de dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato (2-OGDD), que incluyen las enzimas TET responsables de la desmetilación del ADN y las desmetilasas de histonas que contienen el dominio Jumonji. Los cambios en las concentraciones intracelulares de AKG pueden, por lo tanto, alterar el estado de metilación del ADN y las histonas, afectando la expresión génica. Estudios previos han demostrado que el α-KG puede potenciar la pluripotencia de las células madre, modular las respuestas inmunitarias e influir en la plasticidad de las células cancerosas. Este mecanismo se cita cada vez más en el contexto de la biología del envejecimiento.

Colágeno y matriz ósea

El AKG es un cosustrato obligatorio para las dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato, que catalizan reacciones de hidroxilación sobre diversos tipos de sustratos. Regula la actividad de la prolil-4 hidroxilasa, la cual controla la biosíntesis de colágeno, un componente del tejido óseo. Este mecanismo proporciona un fundamento teórico para los efectos observados del AKG sobre la densidad ósea.

Desintoxicación de amoníaco

La mayor parte del amoníaco producido durante el catabolismo de la HIS hacia glutamato y por la reacción de la glutamato deshidrogenasa en el hígado se desintoxica sin duda hacia urea, como lo indica el aumento de la concentración de urea en la sangre. El aumento de la producción de α-cetoglutarato por la reacción de la glutamato deshidrogenasa puede activar la gluconeogénesis. En dosis farmacológicas, esta vía resulta relevante para el metabolismo hepático.

7. Evidencia científica por área de uso

Advertencia importante: los estudios clínicos directos sobre el alfa-cetoglutarato de histidina como ingrediente único en productos nutricionales siguen siendo limitados. Por lo tanto, las siguientes secciones informan por separado sobre (a) la evidencia clínica de la suplementación con L-histidina y (b) la evidencia clínica de la suplementación con AKG. Las afirmaciones de que la combinación produce efectos más allá de los de cualquiera de los dos componentes por separado aún no están respaldadas por ensayos clínicos independientes en humanos.

7.1 Síndrome metabólico, resistencia a la insulina y obesidad

Nivel de evidencia: moderado (existen datos de ECA en humanos para la histidina; datos limitados en humanos para el AKG solo).

Actualmente, se investiga la HIS y/o los dipéptidos que contienen HIS para prevenir la fatiga durante el ejercicio intenso y como terapia en trastornos relacionados con el envejecimiento, el síndrome metabólico, la dermatitis atópica, las úlceras, las enfermedades inflamatorias intestinales, las enfermedades oculares y los trastornos neurológicos. Un ensayo controlado aleatorizado destacado (Feng et al., Diabetologia, 2013;56(5):985–994) investigó la suplementación con histidina en mujeres obesas con síndrome metabólico. Feng RN, Niu YC, Sun XW, et al. demostraron que la suplementación con histidina mejora la resistencia a la insulina mediante la supresión de la inflamación en mujeres obesas con síndrome metabólico, en un ensayo controlado aleatorizado (Diabetologia 2013;56(5):985-94). Se ha demostrado que la suplementación con HIS o CAR es eficaz sobre la resistencia a la insulina, los niveles de lípidos plasmáticos y los marcadores inflamatorios, y ha retrasado el desarrollo de aterosclerosis en varios modelos de roedores con diabetes y síndrome metabólico.

Desde una perspectiva cardiovascular, se ha encontrado que la histidina disminuye el riesgo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Un análisis poblacional publicado en PMC (2024) informó que este aminoácido es nutricionalmente vital para los mamíferos, posee características bioquímicas y fisiológicas distintivas; estas propiedades ofrecen un sólido fundamento teórico para el uso de la histidina como suplemento dietético versátil para diversos problemas de salud. Actualmente, la histidina y los péptidos que la contienen están siendo examinados por su eficacia en la prevención de trastornos relacionados con el envejecimiento, como la aterosclerosis, los trastornos neurológicos (incluida la enfermedad de Alzheimer), el cáncer, el síndrome metabólico (SM) y las personas con obesidad.

7.2 Artritis reumatoide

Nivel de evidencia: débil (un ECA histórico sin beneficio significativo; solo asociación observacional).

Se ha observado una disminución significativa de la concentración sanguínea de HIS en pacientes con artritis reumatoide. Esto motivó ensayos de suplementación tempranos. Sin embargo, aunque las personas con artritis reumatoide parecen presentar niveles reducidos de histidina en sangre, esto no demuestra que tomar histidina ayude. Un estudio diseñado para evaluar esta cuestión directamente no encontró un beneficio significativo. Además, el estudio se realizó en la década de 1970. Por lo tanto, la evidencia sobre la suplementación con histidina como tratamiento para la artritis reumatoide es actualmente insuficiente. La Cochrane Library cita el ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de Pinals et al. de 1977 como el estudio principal sobre esta cuestión.

7.3 Anemia asociada a insuficiencia renal

Nivel de evidencia: preliminar (cierta evidencia clínica proveniente de estudios más antiguos).

Los estudios han establecido que la histidina es beneficiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos. La investigación también ha demostrado que la suplementación con histidina resulta beneficiosa para la anemia asociada a la insuficiencia renal o en pacientes en dialisis. El fundamento clínico es que la histidina es un aminoácido condicionalmente esencial en pacientes con insuficiencia renal crónica — en pacientes urémicos, la histidina no puede sintetizarse en cantidades adecuadas. Se considera que la histidina es esencial para los lactantes. En cambio, se considera no esencial para los adultos, excepto para los pacientes urémicos.

7.4 Balance de nitrógeno, catabolismo proteico y recuperación quirúrgica

Nivel de evidencia: moderado para el componente AKG (múltiples estudios clínicos en humanos, principalmente en poblaciones quirúrgicas/de cuidados críticos); insuficiente para la sal combinada.

La evidencia sugiere que la suplementación con alfa-cetoglutarato puede apoyar el balance de nitrógeno, la síntesis de proteínas musculares y la salud intestinal, particularmente en pacientes catabólicos o en estado crítico. La patente estadounidense 5,646,187 describe la utilidad del α-cetoglutarato en el tratamiento de pacientes en estado crítico para mejorar la capacidad de síntesis de proteínas, preservar la masa corporal magra y mantener el estado energético en el músculo esquelético. De manera similar, la solicitud WO 89/03688 divulga el uso del α-cetoglutarato para aumentar el contenido de glutamina en pacientes posquirúrgicos. Una revisión de 2021 publicada en una revista revisada por pares señaló que estas funciones del AKG tienen un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades como las del corazón, el cerebro, el hígado y el músculo esquelético.

Estudios clínicos en humanos publicados en las décadas de 1980 y 1990 investigaron el AKG y compuestos relacionados de alfa-cetoácidos en pacientes posquirúrgicos y en aquellos con afecciones de desgaste proteico, utilizando principalmente el alfa-cetoglutarato de ornitina (OKG) en lugar del alfa-cetoglutarato de histidina específicamente. Estudios clínicos en adultos mayores y pacientes en recuperación de cirugía han encontrado que la suplementación con AKG puede mejorar el balance de nitrógeno (un marcador del mantenimiento muscular), apoyar la densidad ósea y favorecer la recuperación.

7.5 Densidad ósea y envejecimiento

Nivel de evidencia: datos preliminares en humanos (ensayos pequeños); datos robustos en animales; investigación creciente en biología del envejecimiento.

Recientemente, se ha introducido el alfa-cetoglutarato (AKG) como un metabolito antienvejecimiento potencial capaz de controlar varias funciones en los organismos, aumentando así la longevidad y mejorando el período de vida saludable. Algunos de los ensayos en humanos más recientes que utilizan alfa-cetoglutarato de calcio (Ca-AKG), una forma más estable del AKG, han mostrado mejoras pequeñas pero mensurables en la fuerza ósea y en los marcadores de envejecimiento biológico en adultos de mediana edad. Estudios preclínicos en roedores e invertebrados han reportado una extensión de la esperanza de vida y una mejor resiliencia fisiológica, pero los ensayos en humanos siguen siendo limitados tanto en tamaño como en duración, lo que restringe las conclusiones sobre su seguridad y eficacia a largo plazo en contextos clínicos.

La evidencia de ensayos de suplementación a largo plazo sugiere que, aunque el AKG podría modular beneficiosamente vías moleculares relacionadas con el envejecimiento, como mTOR y AMPK, sus efectos biológicos varían considerablemente entre especies e individuos, lo que refleja una universalidad limitada y posibles brechas de traducción interespecies. Además, el AKG no activa directamente estas vías, sino que altera estados metabólicos que influyen de manera indirecta en su actividad, lo que sugiere que su papel regulador podría ser secundario o dependiente del contexto.

7.6 Osteoartritis

Nivel de evidencia: únicamente preclínico; sin ensayos clínicos adecuados en humanos.

Si bien estudios recientes sugieren que el AKG posee potencial terapéutico en modelos animales de OA, incluida la atenuación de la degeneración del cartílago, la supresión de la peroxidación lipídica, la promoción de la autofagia y el aumento de la supervivencia celular, la mayoría de estos hallazgos proceden de experimentos in vitro o de estudios con animales. Existe una clara ausencia de investigación clínica sistemática sobre el uso del AKG o sus derivados para el tratamiento de la OA. Por lo tanto, para evaluar su seguridad y eficacia en humanos, se necesitan ensayos clínicos de alta calidad adicionales.

7.7 Preservación de órganos y cardioplejía (solución HTK)

Nivel de evidencia: sólido (evidencia clínica robusta en contexto quirúrgico, aunque no se trata de un suplemento dietético oral).

La aplicación más rigurosamente estudiada de una formulación que contiene histidina y cetoglutarato es la solución de preservación de órganos y cardioplejía HTK. La solución HTK está destinada a la perfusión y el lavado del hígado, riñón, corazón, pulmón y páncreas donantes antes de su extracción del donante, así como para preservar dichos órganos durante el almacenamiento y transporte en hipotermia hasta el receptor. El uso de la solución HTK se amplió a la preservación del hígado, el riñón y el páncreas, además del corazón y el pulmón. El efecto protector de la solución HTK se basa en la elevada capacidad amortiguadora que aporta la histidina y su bajo contenido de electrolitos, lo que limita la acidosis tisular.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 publicado en el Journal of Cardiothoracic Surgery examinó 12 ensayos controlados aleatorizados (n = 1327 pacientes) que comparaban la solución HTK con la cardioplejía de dosis múltiple en cirugías cardíacas. Esta revisión incluyó 12 ensayos (n = 1327). La solución HTK resultó en una estancia significativamente más corta en la unidad de cuidados intensivos (DM = −0.09; IC 95% [−0.15, −0.03], p = 0.006), y una estancia hospitalaria más corta. Además, los pacientes que recibieron la solución HTK presentaron niveles significativamente más bajos de creatina cinasa (a las 4–7 h (DM = −157.52; IC 95% [−272.31, −42.19], p = 0.007), y a las 24 h (DM = −136.62; IC 95% [−267.20, −6.05], p = 0.04)), así como de la fracción MB de la creatina cinasa (a las 44–48 h (DM = −3.35; IC 95% [−5.69, −1.02], p = 0.005)). La solución HTK mostró la misma eficacia y seguridad que otras soluciones cardiopléjicas en la mayoría de los parámetros clínicos. Además, la solución mostró superioridad en la aceleración de la recuperación y la protección del miocardio a nivel bioquímico. La solución HTK proporciona una protección miocárdica más prolongada; por lo tanto, limita la interrupción quirúrgica.

Esta evidencia clínica, aunque sólida, corresponde exclusivamente a la solución HTK utilizada en un entorno quirúrgico hospitalario y no debe extrapolarse a la suplementación oral con ácido histidina alfa-cetoglutárico.

7.8 Dermatitis atópica

Nivel de evidencia: preliminar (estudio pequeño en humanos).

Un pequeño ensayo clínico (Tan et al., Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2017;10:403–411) investigó la suplementación con L-histidina en la dermatitis atópica, centrándose en el papel de la histidina como sustrato para la filagrina (una proteína estructural clave de la barrera cutánea). Se investigan los dipéptidos que contienen HIS como terapia en trastornos relacionados con el envejecimiento, el síndrome metabólico, la dermatitis atópica, las úlceras, las enfermedades inflamatorias intestinales, las enfermedades oculares y los trastornos neurológicos. La base de evidencia para esta indicación sigue siendo pequeña y preliminar.

7.9 Biología del cáncer (preclínico)

Nivel de evidencia: únicamente preclínico; no establecido para uso clínico.

El AKG también participa en la protección celular frente al estrés oxidativo y la intoxicación por cianuro. También puede influir en la fuerza y densidad óseas e inhibir la carcinogénesis inducida por oncometabolitos o hipoxia al activar enzimas de la familia 2-OGDD (dioxigenasas dependientes de 2-oxoglutarato). En cuanto a la histidina, la suplementación dietética de este aminoácido presenta beneficios demostrables en diversas condiciones clínicas. Un trabajo reciente en un modelo de leucemia pediátrica en ratones reveló una aplicación potencial sorprendente de la suplementación con histidina para potenciar la terapia contra el cáncer. Estos hallazgos exigen una reevaluación más profunda de los efectos fisiológicos y las posibles desventajas de la suplementación con histidina. Un estudio reciente determinó que el catabolismo de la histidina podría mejorar la eficacia del metotrexato en el tratamiento del cáncer al aumentar la sensibilidad de las células cancerosas al metotrexato. Antes de que la histidina pueda usarse en terapias contra el cáncer, es necesario identificar la dosis y la duración apropiadas de la suplementación con histidina. Todos estos hallazgos son preclínicos y no deben interpretarse como recomendaciones clínicas.

8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas a este ingrediente

Sistema musculoesquelético: apoyo al balance de nitrógeno, síntesis de proteínas musculares, suministro de sustrato para la carnosina (a través de la histidina), síntesis de colágeno (a través del AKG y la prolil hidroxilasa), densidad ósea (componente AKG).
Sistema cardiovascular: protección miocárdica (en el contexto de la solución HTK); asociación de la histidina con un menor riesgo cardiovascular y metabólico; la L-histidina tiene la capacidad de disminuir la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas al reducir la salida simpática a través del receptor central de histamina H3 y potenciar el óxido nítrico en la médula ventrolateral rostral (datos en animales).
Sistema hepático: papel del AKG en la desintoxicación de amoníaco y la eliminación de nitrógeno; apoyo hepático en cuidados críticos.
Sistema inmunitario: se ha demostrado que la suplementación con histidina apoya la función inmunitaria y el estado antioxidante, mientras que el ácido alfa-cetoglutárico ha demostrado beneficios en la preservación de la masa muscular, el apoyo a la salud intestinal y la mejora del balance de nitrógeno, particularmente en estados catabólicos o durante la actividad física intensa.
Sistema gastrointestinal: el AKG apoya la integridad de la mucosa intestinal; la glutamina derivada de la histidina apoya la función intestinal. Un ECA publicado en J. Infect. Dis. (2005) estudió una solución de rehidratación oral suplementada con L-histidina para el cólera (Rabbani et al., J Infect Dis 2005;191(9):1507-14).
Sistema endocrino/metabólico: resistencia a la insulina, metabolismo lipídico, síndrome metabólico.
Sistema nervioso: la histidina como precursor de histamina; el papel de la histamina como neurotransmisor; investigación emergente sobre la salud cognitiva.
Sistema dermatológico: la histidina como sustrato para la filagrina en la barrera cutánea; investigación sobre la dermatitis atópica.
Epigenoma: el AKG como cosustrato para las desmetilasas de ADN e histonas; implicaciones en la biología del envejecimiento.

9. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las dosis se reportan únicamente tal como se indican en las fuentes citadas. Estas no constituyen recomendaciones.

L-Histidina (suplementación oral — estudios clínicos)

Se consideró segura una dosis de 4.0–4.5 g/día, sin efectos secundarios adversos reportados, según los Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids.
El ECA de Feng et al. (2013) en mujeres obesas con síndrome metabólico utilizó suplementación oral con L-histidina además de asesoramiento dietético (detalles de la dosis reportados en la publicación de Diabetologia).
Los estudios en roedores revisados por Holecek et al. (PMC 8549891) utilizaron histidina disuelta en agua de beber a dosis de 0.5 g/l (HIS baja), 2 g/l (HIS alta) o 0 g/l (control) durante 4 semanas.

Alfa-cetoglutarato (suplementación oral — estudios clínicos y revisiones)

El historial de seguridad del AKG es sólido, con dosis de hasta 6 gramos al día generalmente bien toleradas, según una revisión narrativa reciente.
En cuanto a las sales relacionadas de aminoácidos con alfa-cetoglutarato en formulaciones de liberación controlada (AKG de arginina como precedente), los rangos de formulación patentados citaron tamaños de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, generalmente utilizados, preferiblemente en el rango de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg y más preferiblemente aproximadamente 300 mg.
La solución HTK utilizada en cirugía cardíaca contiene una concentración elevada de HIS de 198 mM y 2-cetoglutarato de hidrógeno de potasio a 1 mmol/L, administrada por vía intravenosa; estas concentraciones no son aplicables a la suplementación oral.

Ácido histidina alfa-cetoglutárico (sal combinada — suplemento oral)

No se ha identificado ningún ensayo clínico en humanos revisado por pares que haya estudiado la sal combinada de ácido histidina alfa-cetoglutárico como suplemento oral distinto a una dosis definida. A pesar de la necesidad de investigación adicional para dilucidar plenamente sus efectos específicos y su dosificación óptima en la nutrición humana, el alfa-cetoglutarato de histidina sigue siendo un ingrediente prometedor.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones

Seguridad general de la L-histidina

No se han reportado signos de toxicidad, actividad mutagénica ni reacciones alérgicas o úlceras pépticas, aunque la HIS es un precursor de la histamina. En estudios toxicológicos en animales, se estudió la toxicidad y carcinogenicidad a 2 años del clorhidrato de histidina en 100 ratas macho y hembra. Las ratas fueron alimentadas con histidina mezclada en la dieta hasta concentraciones de 1.1 g de histidina/(kg de peso corporal·día). No se encontraron cambios neoplásicos ni cambios relacionados con la histidina en la incidencia de tumores.

A dosis elevadas en humanos: con ingestas elevadas de histidina (>24 g/día), los estudios reportan efectos adversos de la histidina, como disminución del zinc sérico y deterioro cognitivo. Existe investigación limitada sobre los efectos de la ingesta de histidina en dosis entre 4.5 y 24 g/día, por lo que no se ha establecido un nivel superior tolerable. En estudios en humanos, no se han realizado estudios para determinar el nivel superior tolerable de la suplementación con histidina.

En modelos animales, la ingesta elevada de histidina resultó en una reducción del zinc y el cobre plasmáticos, retraso del crecimiento, hepatomegalia e hipercolesterolemia. Resultan preocupantes los hallazgos de agrandamiento hepático, aumentos de amoníaco y glutamina, y disminución de aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina).

Una preocupación relevante con dosis farmacológicas muy elevadas de histidina es la generación de amoníaco. En un estudio, la administración a ratas de una carga de HIS en una dosis correspondiente a la carga de HIS utilizada en cirugía cardíaca en humanos aumentó marcadamente los niveles de amoníaco y deterioró el estado energético del hígado y el músculo esquelético. Este hallazgo es específico del contexto de las grandes dosis intravenosas utilizadas en cirugía cardíaca y puede no ser directamente aplicable a la suplementación dietética oral en dosis habituales.

Seguridad general del alfa-cetoglutarato

Los suplementos que contienen alfa-cetoglutarato están disponibles sin receta, pero sus beneficios para cualquier uso no están bien definidos. Aunque parecen ser bien tolerados, no existe suficiente investigación para conocer los efectos secundarios comunes que pueden causar. El AKG se considera un suplemento seguro con el potencial de extender el período de vida saludable e incluso comprimir la morbilidad.

Alteración electrolítica (contexto quirúrgico)

Cuando la solución HTK (que contiene histidina y cetoglutarato) se administró por vía intravenosa durante la cirugía cardíaca, se observó una alteración electrolítica clínicamente significativa: todos los pacientes estaban normonatrémicos al inicio de la cirugía. Todos los pacientes desarrollaron hiponatremia tras la administración de la solución HTK, con una caída significativa del sodio sérico de 15 mmol/L (p < 0.01). Este efecto es específico de la administración intravenosa de gran volumen utilizada en cirugía cardíaca y no se aplica a la suplementación oral.

Interacciones farmacológicas

Algunos productos contienen alfa-cetoglutarato junto con otras sustancias, como arginina, ornitina y calcio. Estas otras sustancias pueden causar diferentes efectos, efectos secundarios e interacciones. El papel de la histidina como precursor de histamina plantea una preocupación teórica respecto a una posible interacción con medicamentos moduladores de la histamina (antihistamínicos, inhibidores de la monoaminooxidasa), aunque no se han publicado estudios específicos de interacción para el ácido histidina alfa-cetoglutárico oral. Las propiedades quelantes de metales de la histidina pueden, en teoría, alterar la absorción de suplementos o medicamentos de zinc, cobre o hierro administrados conjuntamente. La determinación de la tolerancia a la suplementación con histidina se ha visto limitada por tamaños de muestra pequeños y, más importante aún, por la falta de un biomarcador claro para la suplementación con histidina. La curva en forma de U de las concentraciones circulantes de zinc con la suplementación de histidina podría aprovecharse como un biomarcador relevante para la tolerancia a la histidina suplementaria.

Contexto de la terapia oncológica

La seguridad de las dosis elevadas de histidina y sus destinos metabólicos relevantes en el cuerpo humano se discuten en la literatura. Aún falta evidencia preclínica exhaustiva sobre la seguridad y eficacia de la suplementación con histidina. En el contexto específico del tratamiento del cáncer, el potencial de la histidina para aumentar la sensibilidad al metotrexato implica que la suplementación con histidina en pacientes oncológicos que reciben metotrexato podría tener consecuencias farmacológicas no deseadas y requiere una investigación cuidadosa antes de cualquier aplicación clínica.

Estatus regulatorio

La FDA no ha revisado el alfa-cetoglutarato en cuanto a seguridad y eficacia. El ácido histidina alfa-cetoglutárico como entidad combinada no figura en la lista de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) de declaraciones de propiedades saludables autorizadas para suplementos que contienen aminoácidos como entidad distinta. Circula principalmente como ingrediente de suplemento en jurisdicciones donde los compuestos de aminoácidos se regulan como suplementos dietéticos en lugar de medicamentos.

11. Resumen de evidencia y vacíos de investigación

Algunos estudios preclínicos y clínicos han explorado los efectos del alfa-cetoglutarato y la histidina, tanto por separado como en combinación. La evidencia sugiere que la suplementación con alfa-cetoglutarato puede apoyar el balance de nitrógeno, la síntesis de proteínas musculares y la salud intestinal, particularmente en pacientes catabólicos o en estado crítico. La suplementación con histidina se ha asociado con propiedades antioxidantes y posibles beneficios para la salud metabólica. Sin embargo, los estudios clínicos directos sobre el alfa-cetoglutarato de histidina como ingrediente único en productos nutricionales siguen siendo limitados.

Estos estudios aún son incipientes, pero en conjunto sugieren que el AKG podría desempeñar un papel de apoyo en la promoción de un envejecimiento saludable, especialmente cuando se toma en una forma biodisponible. A pesar del entusiasmo creciente en torno a los resultados de los estudios, la revisión señala con cautela que la investigación sobre el AKG en humanos aún es incipiente.

Las preguntas clave sin resolver incluyen: (1) si la forma salina combinada ofrece ventajas farmacocinéticas frente a los componentes individuales tomados por separado; (2) el rango de dosificación oral óptimo y el calendario de dosificación para el ingrediente combinado; (3) si la relación metabólica endógena entre la histidina y el AKG (siendo la histidina un precursor bioquímico del AKG) se traduce en una sinergia fisiológica significativa cuando ambos se suministran de manera exógena; y (4) datos de seguridad a largo plazo en poblaciones humanas diversas. Los estudios bien controlados sobre los efectos adversos del aumento de la ingesta de aminoácidos específicos en humanos son escasos.