IngredientesLa L-gulonolactona oxidasa —formalmente designada L-gulono-γ-lactona oxidasa, o L-gulono-1,4-lactona oxidasa— es una enzima de importancia central en la bioquímica de los vertebrados. Posee el número de la Comisión de Enzimas EC 1.1.3.8 y se expresa en la mayoría de los mamíferos, pero es no funcional en los Haplorrhini (un suborden de primates, que incluye a los humanos), en algunos murciélagos y en los cobayos (cuyes). El gen que la codifica se abrevia GULO; en los humanos, el locus correspondiente existe únicamente como un remanente no funcional, designado GULOP (el pseudogén).
La enzima GULO pertenece a la familia de las aldonolactona oxidorreductasas (AlORs), que forman parte de la familia de flavoenzimas del alcohol vanillílico oxidasa (VAO). Contiene dos dominios conservados: una región de unión a FAD en el extremo N-terminal y un motivo HWXK en el extremo C-terminal, capaz de unir el cofactor flavina.
La enzima cataliza la reacción de la L-gulono-1,4-lactona con oxígeno para formar L-xilo-hex-3-gulonolactona (2-ceto-gulono-γ-lactona) y peróxido de hidrógeno, utilizando FAD como cofactor. La L-xilo-hex-3-gulonolactona se convierte luego espontáneamente en ácido ascórbico, sin necesidad de acción enzimática adicional.
En el contexto de la suplementación y la ciencia de los productos naturales, "gulonolactona oxidasa" se menciona ocasionalmente tanto para referirse a la enzima en sí como —de forma más práctica— a su sustrato enzimático, la L-gulono-1,4-lactona (gulonolactona), un intermediario natural en la biosíntesis de la vitamina C. La hidrólisis del ácido glucurónico y la reducción dependiente de NADPH conducen al ácido L-gulónico, que se cicla espontáneamente para formar L-gulonolactona; en muchos animales y plantas superiores, esta puede convertirse en 2-cetogulonolactona —un precursor del ácido ascórbico (vitamina C)— mediante la gulonolactona oxidasa.
Entre los animales de laboratorio y domésticos comunes, la enzima está presente únicamente en el hígado del ratón, la rata, el cerdo, la vaca y el perro. La vitamina C se sintetiza en el hígado en la mayoría de los mamíferos, y en el riñón en aves y reptiles.
Aunque numerosas especies son capaces de sintetizar vitamina C, esta actividad enzimática se ha perdido en varios mamíferos, como los humanos, otros primates, los cobayos, algunas especies de murciélagos e insectos. Muchas especies, como los peces teleósteos, los primates antropoides, los cobayos, así como algunas especies de murciélagos y de aves paseriformes, han perdido la capacidad de sintetizarla.
En todos los casos estudiados hasta ahora, la incapacidad de sintetizar vitamina C se debe a mutaciones en el gen de la L-gulono-γ-lactona oxidasa (GLO), que codifica la enzima responsable de catalizar el último paso de la biosíntesis de la vitamina C. El sesgo hacia mutaciones en este gen en particular probablemente se deba a que su pérdida solo afecta la producción de vitamina C.
Los análisis de estructura génica y filogenéticos mostraron que los genes GULO de los vertebrados presentan una identidad del 64–95% a nivel de aminoácidos y constan de 11 exones conservados. En los animales donde GULO es funcional, la enzima se localiza en tejidos específicos: está asociada a la membrana del retículo endoplasmático.
Esta familia de enzimas es una subfamilia dentro del grupo más amplio de las azúcar-1,4-lactona oxidasas, que también incluye la L-gulono-1,4-lactona deshidrogenasa bacteriana y la galactonolactona deshidrogenasa vegetal. Todas estas aldonolactona oxidorreductasas desempeñan un papel en alguna forma de síntesis de vitamina C, y algunas aceptan sustratos de otros miembros. Las bacterias también expresan enzimas estrechamente relacionadas: una búsqueda BLAST utilizando la secuencia de la L-gulono-1,4-lactona oxidasa de rata reveló la presencia de ortólogos estrechamente relacionados en un número limitado de especies bacterianas, incluidos varios patógenos pulmonares humanos, como Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Bacillus anthracis.
Hace aproximadamente 61 millones de años, algunos mamíferos y primates, incluidos los ancestros humanos, perdieron la capacidad de síntesis endógena de vitamina C debido a la inactivación del gen de la l-gulono-lactona oxidasa (GLO), lo que tuvo como consecuencia el bloqueo del último paso de la síntesis de ascorbato a partir de glucosa. A partir de entonces, estas especies, incluidos algunos primates, cobayos y murciélagos frugívoros indios, pasaron a depender del aporte dietético diario de ácido ascórbico.
Los humanos perdieron esta capacidad de sintetizar vitamina C de forma endógena hace aproximadamente 40 millones de años, debido al desarrollo de mutaciones en el gen de la gulonolactona oxidasa, lo que detuvo la vía biosintética de la vitamina C. El gen humano es un remanente al que le faltan cinco de los doce exones presentes en los genes funcionales de roedores. El pseudogén no funcional de la gulonolactona oxidasa (GULOP) fue mapeado en el cromosoma 8p21 humano, que corresponde a un segmento evolutivamente conservado del cromosoma porcino 4 (SSC4) o del 14 (SSC14).
Los pseudogenes GULO presentan múltiples mutaciones por inserción/deleción y codones de parada prematuros en primates superiores, cobayos y algunos murciélagos. La pérdida de esta actividad enzimática es responsable de la incapacidad de los cobayos para sintetizar vitamina C de forma enzimática. Ambos eventos ocurrieron de forma independiente a la pérdida en el suborden haplorrino de primates, que incluye a los humanos. El remanente de este gen no funcional, con numerosas mutaciones, sigue presente en los genomas de cobayos y humanos.
Mientras que las mutaciones del gen GLO en peces, primates antropoides y cobayos son irreversibles, se ha demostrado que algunos de los pseudogenes GLO encontrados en especies de murciélagos se reactivaron durante la evolución. Se cree que el mismo fenómeno ocurrió en algunas especies de aves paseriformes. Curiosamente, estas pérdidas y reactivaciones del gen GLO no guardan relación con la dieta de las especies involucradas, lo que sugiere que la pérdida de la capacidad de producir vitamina C es un rasgo neutro.
Existe un debate en curso sobre el beneficio de la inactivación de GLO y las presiones selectivas sobre este fenotipo. Una hipótesis —la "hipótesis de la dieta rica en ascorbato"— intenta explicar la inactivación de la l-gulono-lactona oxidasa a través de la presencia de una cantidad adecuada de vitamina C en la dieta.
GULO codifica la proteína final para la síntesis de novo de vitamina C, y se cree que su pérdida ocurre como una mutación neutra en algunos organismos que pueden obtener suficiente ácido ascórbico a través de la dieta.
También se consideró una mejora evolutiva en el control de la homeostasis redox, dado que en la vía de biosíntesis de la vitamina C se genera H₂O₂, potencialmente tóxico, como subproducto. En otras palabras, eliminar una fuente de peróxido de hidrógeno endógeno pudo haber conferido una ventaja selectiva en algunos linajes.
Linus Pauling observó que, tras la pérdida de la producción endógena de ascorbato, la apo(a) y la Lp(a) fueron ampliamente favorecidas por la evolución, actuando como sustitutos del ascorbato, dado que la frecuencia de aparición de niveles plasmáticos elevados de Lp(a) en las especies que perdieron la capacidad de sintetizar ascorbato es alta.
La deficiencia de L-gulonolactona oxidasa ha sido denominada "hipoascorbemia" y es descrita por OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) como "un error innato del metabolismo público", ya que afecta a todos los seres humanos. La inactivación del gen GULO y la consecuente dependencia de la vitamina C dietética podría tener implicaciones más amplias para el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, ya que una de las acciones más importantes de la vitamina C es su función antioxidante.
No existe una tradición histórica de suplementación directa con la enzima GULO en sí, ya que el concepto de la enzima no se conoció hasta la era bioquímica moderna. Sin embargo, la consecuencia clínica de la disfunción de GULO —el escorbuto— ha sido reconocida a lo largo de milenios. La carencia de vitamina C (conocida tradicionalmente como "escorbuto") produce múltiples defectos sistémicos en los individuos susceptibles, pero los más evidentes son consecuencia de la fragilidad de los vasos sanguíneos. La deficiencia de vitamina C provoca una síntesis alterada de colágeno, secundaria a reacciones defectuosas de hidroxilasas en la formación de los aminoácidos hidroxilisina e hidroxiprolina.
La vitamina C fue aislada por primera vez en 1928 por Albert Szent-Györgyi, utilizando limones, pimiento y glándulas suprarrenales como sustratos de extracción. La identificación bioquímica de la L-gulonolactona oxidasa como la enzima responsable llegó considerablemente más tarde, mediante estudios de clonación molecular y caracterización enzimática a mediados y finales del siglo XX. La caracterización de la enzima GULO del hígado de rata mediante el aislamiento y secuenciación de ADN complementario fue reportada por Koshizaka, Nishikimi, Ozawa y Yagi, estableciendo la base molecular de la vía biosintética.
El último paso en la vía de síntesis de la vitamina C es la oxidación de la l-gulonolactona a ácido l-ascórbico por la l-gulonolactona oxidasa, una enzima asociada a la membrana del retículo endoplasmático y deficiente en el ser humano, el cobayo y otras especies. En los vertebrados con esta capacidad, se sintetiza a partir del d-glucuronato.
El glucuronato se convierte en l-gulonato mediante la aldehído reductasa, una enzima de la superfamilia aldo-ceto reductasa. El L-gulonato se convierte en l-gulonolactona mediante una lactonasa identificada como SMP30 o regucalcina, cuya ausencia en ratones provoca deficiencia de vitamina C. El último paso de la vía es la oxidación de la l-gulonolactona a ácido l-ascórbico por la l-gulonolactona oxidasa.
Cuando se produce peróxido de hidrógeno como consecuencia de la oxidación de una aldonolactona utilizando oxígeno molecular como aceptor de electrones, esta familia de enzimas se denomina oxidasas. Específicamente, la enzima cataliza la reacción de la L-gulono-1,4-lactona con oxígeno para formar L-xilo-hex-3-gulonolactona (2-ceto-gulono-γ-lactona) y peróxido de hidrógeno. Utiliza FAD como cofactor. La L-xilo-hex-3-gulonolactona se convierte luego espontáneamente en ácido ascórbico, sin acción enzimática.
La enzima GULO pertenece a la familia de las aldonolactona oxidorreductasas (AlORs) y contiene dos dominios conservados: una región de unión a FAD en el extremo N-terminal y un motivo HWXK en el extremo C-terminal, capaz de unir el cofactor flavina. Una GULO de rata recombinante, con el dominio C-terminal expresado en Escherichia coli, demostró actividad enzimática, lo que sugiere que la unión del cofactor flavina al motivo HWXK del extremo C-terminal es suficiente para la formación del sitio activo de la enzima.
Las variantes recombinantes de GULO mostraron su mayor actividad enzimática a valores de pH de 7 y 6,5, y temperaturas de 40 °C y 30 °C, para las formas completa y C-terminal, respectivamente. En cuanto a la estabilidad, la enzima mostró una estabilidad óptima a valores de pH entre 6,5 y 8,5, así como a temperaturas de 20 a 40 °C.
El único producto conocido de la actividad catalítica de GULO es el ácido L-ascórbico (vitamina C). Por lo tanto, las funciones fisiológicas atribuidas a la deficiencia de GULO están mediadas enteramente por la insuficiencia de ascorbato. El ácido ascórbico es un importante antioxidante y agente reductor. Es necesario para la hidroxilación de la prolina y la lisina, un proceso esencial en la formación del colágeno.
Otras funciones del ácido ascórbico incluyen la síntesis de carnitina, de neurotransmisores y el catabolismo de la tirosina, entre otras.
El ácido ascórbico también es necesario in vivo como cofactor de enzimas involucradas en la biosíntesis de carnitina y de la catecolamina noradrenalina, la amidación de péptidos y el catabolismo de la tirosina. Además, como cofactor enzimático, la vitamina C participa en procesos de transcripción génica y regulación epigenética.
El ácido ascórbico es conocido por sus propiedades antioxidantes, que ayudan a proteger contra las especies reactivas de oxígeno generadas por las actividades metabólicas; sin embargo, en dosis elevadas puede exhibir efectos prooxidantes.
Es importante señalar que la L-gulonolactona oxidasa en sí no está disponible como suplemento dietético convencional para humanos, ya que el cuerpo humano carece de la enzima funcional y su sustrato (L-gulono-1,4-lactona) no es un suplemento estándar disponible comercialmente. La evidencia científica revisada a continuación aborda, por lo tanto: (1) las consecuencias de la deficiencia del gen GULO estudiadas en modelos animales; (2) los intentos experimentales de restaurar la función de GULO en células humanas y en animales con GULO inactivado (knockout); y (3) las implicaciones clínicas de la ausencia de GULO para la salud humana.
Los modelos animales han aportado la evidencia directa más sólida que vincula la deficiencia de GULO con la patología esquelética. Utilizando un ratón mutante que sufre fracturas espontáneas y muere a una edad muy temprana, los investigadores identificaron que una deleción del gen GULO, implicado en la síntesis de vitamina C, es la causa de la diferenciación alterada de los osteoblastos, la reducción de la formación ósea y el desarrollo de fracturas espontáneas.
La densidad mineral ósea del fémur y la tibia se redujo en un 27% y un 36%, respectivamente, en estos ratones sfx a las 5 semanas de edad. Los análisis histomorfométricos de los huesos de los ratones sfx revelaron que la tasa de formación ósea se redujo en más del 90% y fue causada por un deterioro de las funciones diferenciadas de los osteoblastos. La conclusión fue que sfx es una mutación del gen GULO, que conduce a deficiencia de ácido ascórbico, disfunción de los osteoblastos y fracturas en los ratones afectados.
Fortaleza de la evidencia: Únicamente preclínica (modelo animal). Estos hallazgos son coherentes con el conocimiento clínico humano ya establecido desde hace tiempo sobre la enfermedad ósea relacionada con el escorbuto, pero no existen estudios de intervención directa con GULO en humanos en este contexto.
Aunque un estado de hipovitaminosis C puede no llegar a producir escorbuto, coloca a un individuo en mayor riesgo de anomalías metabólicas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Varios estudios en ratones Gulo⁻/⁻ deficientes en vitamina C han indicado que niveles bajos de vitamina C aumentan el daño de la pared aórtica y los déficits sensomotores, inducen una apoptosis y eliminación alteradas de neutrófilos, deterioran la microarquitectura ósea y reducen la esperanza de vida de estos ratones.
Los niveles sanguíneos bajos de ascorbato se han relacionado inversamente con varias enfermedades crónicas y sus factores de riesgo asociados, incluyendo la proteína C-reactiva, la presión arterial, la diabetes, el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas.
El knockout exónico que inactiva la enzima requiere suplementación con ascorbato para mantener la viabilidad en estos ratones. Estudios adicionales en este modelo knockout indicaron un aumento del estrés oxidativo y déficits sensomotores, así como cambios conductuales y de monoaminas tras una deficiencia grave de ascorbato.
Fortaleza de la evidencia: Mayormente preclínica (ratones Gulo⁻/⁻), respaldada por epidemiología observacional en humanos sobre el estado del ascorbato y el riesgo de enfermedad. No existen ensayos en humanos que administren directamente la enzima GULO o gulonolactona como suplemento.
Los primates antropoides y los cobayos han perdido la capacidad de sintetizar vitamina C debido a mutaciones en el gen de la l-gulono-γ-lactona oxidasa (GULO), que codifica la enzima responsable de catalizar el último paso de la biosíntesis de vitamina C. La incapacidad de sintetizar vitamina C podría explicar en parte por qué los humanos y los cobayos presentan una mayor vulnerabilidad a la sepsis y a morir a causa de ella.
La incapacidad de generar vitamina C hace que los humanos sean muy susceptibles a la disfunción de una variedad de vías bioquímicas vitales para sobrevivir a una enfermedad crítica como la sepsis.
La L-gulono-1,4-lactona oxidasa está ausente en animales propensos al escorbuto y deficientes en vitamina C, como los humanos y los cobayos, que también son muy susceptibles a la tuberculosis.
Fortaleza de la evidencia: Mecanicista y observacional. Los datos en modelos animales están respaldados por observaciones clínicas que vinculan los niveles bajos de vitamina C con una inmunidad alterada. No se han realizado ensayos clínicos con suplementación directa de la enzima GULO.
Investigaciones en cultivo celular han explorado la restauración de la función de GULO en células cancerosas como estrategia para modular las vías oncogénicas dependientes de ascorbato. Los humanos son incapaces de sintetizar ascorbato debido a la falta de una gulonolactona oxidasa (GULO) funcional, la enzima que cataliza el paso final de la vía biosintética. El ascorbato es un micronutriente vital necesario para muchas funciones biológicas, incluida su función como cofactor de metaloenzimas que regulan el factor de transcripción inducible por hipoxia-1 (HIF-1), el cual gobierna la supervivencia celular bajo hipoxia.
Este estudio tuvo como objetivo restaurar la síntesis de ascorbato en células de hepatocarcinoma humano HepG2 y determinar el efecto del ascorbato producido internamente sobre la activación de HIF-1. Las células HepG2 fueron modificadas genéticamente con un plásmido que codifica el ADNc de Gulo de ratón. Un clon positivo por PCR sintetizó ascorbato cuando se suministró el sustrato de Gulo, la l-gulono-1,4-lactona. Las concentraciones intracelulares de ascorbato alcanzaron el 5% de los niveles de saturación (6 nmol/10⁶ células). La adición de ascorbato o gulonolactona redujo la acumulación de HIF-1 en el clon Gulo, pero también en las células HepG2 parentales.
Este estudio confirmó que la transferencia génica del gen que codifica la gulonolactona oxidasa de ratón fue, por sí sola, insuficiente para restaurar la síntesis de ascorbato en células humanas. Se proporciona evidencia inicial de que el precursor del ascorbato, la gulonolactona, podría atenuar la respuesta de HIF-1 en las células HepG2.
Los datos indican que la vía de biosíntesis de ascorbato en las células humanas se ha modificado significativamente y podría contener numerosos miembros no funcionales además de la gulonolactona oxidasa. Se necesitarán futuros estudios bioquímicos para determinar qué otras enzimas de la vía son no funcionales.
Fortaleza de la evidencia: Únicamente in vitro (cultivo celular). Los resultados son preliminares y exploratorios. No se han realizado ensayos in vivo en humanos ni en animales que continúen esta línea de investigación como intervención terapéutica directa.
Un estudio preimpreso de 2025 utilizó ratones Gulo⁻/⁻ para examinar el papel del ascorbato en la infección parasitaria. Se asume que la pérdida de la síntesis de ascorbato no conlleva costos de aptitud biológica porque puede reemplazarse completamente mediante la ingesta dietética, y que la pérdida de GULO es un ejemplo paradigmático de pérdida génica evolutivamente neutra. Sin embargo, a diferencia de los organismos que sintetizan ascorbato, como los ratones, que mantienen niveles sistémicos de ascorbato uniformemente altos, la pérdida de GULO permite grandes variaciones en los niveles plasmáticos de ascorbato.
Fortaleza de la evidencia: Muy preliminar; únicamente datos de modelo animal en formato de preimpreso.
Un área principal de investigación traslacional ha explorado si la función de GULO podría reintroducirse en organismos deficientes en GULO como estrategia terapéutica. La incapacidad de sintetizar vitamina C debido a una deficiencia en la expresión de la gulonolactona oxidasa (GULO) es una deficiencia genética compartida por un pequeño número de animales, incluidos los humanos. Aunque el síntoma más evidente de la deficiencia de vitamina C, el escorbuto, puede corregirse fácilmente con un consumo modesto de vitamina C, existe un interés creciente en el efecto de la administración a dosis elevadas en el tratamiento de enfermedades humanas.
Los ratones Gulo⁻/⁻ tratados con un vector adenoviral dependiente de auxiliar (helper-dependent) que expresa GULO expresaron GULO en el hígado y produjeron ácido ascórbico. Las concentraciones séricas de ácido ascórbico en estos ratones se elevaron a niveles comparables a los de ratones de tipo silvestre (62 ± 15 µM) tras 4 días de infección, y se mantuvieron significativamente más elevadas en comparación con ratones Gulo⁻/⁻ no tratados durante al menos 23 días. Se observó una elevación similar en las concentraciones de ácido ascórbico en orina y tejidos de los animales tratados con el vector.
La deficiencia de vitamina C es un excelente candidato para la intervención terapéutica mediante expresión génica ectópica, dado que una única mutación génica es responsable de la afección y se sabe, a priori, que la suplementación revierte eficazmente la deficiencia (al menos en lo que respecta al desarrollo de escorbuto). Existen varias estrategias para expresar genes exógenos de forma ectópica o silenciar genes endógenos, incluyendo virus y ácidos nucleicos.
El ser humano, junto con otros primates, perdió la capacidad de sintetizar vitamina C debido a una mutación inactivadora del gen que codifica la gulonolactona oxidasa (GULO) hace millones de años. Aunque las consecuencias de esta pérdida prehistórica debieron ser favorables (y por lo tanto seleccionadas) a nivel poblacional, la incapacidad de producir vitamina C podría tener implicaciones graves para la salud de los humanos modernos, especialmente en aquellas afecciones en las que antioxidantes como la vitamina C se han considerado como posibles agentes terapéuticos.
Fortaleza de la evidencia: Preclínica (animal y cultivo celular). Hasta donde indica la literatura disponible, no se han realizado ensayos de terapia génica en humanos para restaurar la función de GULO.
Dado que la enzima GULO no está disponible comercialmente como suplemento oral directo para humanos, la información sobre dosis en la literatura corresponde principalmente a: (1) la suplementación con ascorbato utilizada en experimentos con animales knockout para GULO, con el fin de modelar la reposición de vitamina C; (2) el sustrato gulonolactona utilizado en cultivo celular; y (3) las dosis del vector génico en experimentos de terapia génica. No se han realizado ensayos clínicos en humanos que administren la enzima GULO ni su sustrato inmediato como suplemento oral.
No existen datos de seguridad establecidos para la administración oral de la enzima L-gulonolactona oxidasa aislada ni de su sustrato L-gulono-1,4-lactona en humanos, ya que no se han realizado estudios de suplementación de este tipo en personas. La literatura de cultivo celular y de terapia génica en ratones no se traduce en datos de seguridad para el uso como suplemento dietético en humanos.
Se observó una baja eficiencia de rescate de los constructos adenovirales que expresan Gulo y un crecimiento viral reducido en células HEK293, lo que sugiere que la sobreexpresión de Gulo podría inhibir el crecimiento celular. Este es un hallazgo preliminar en cultivo celular que podría tener implicaciones para posibles aplicaciones de terapia génica, pero no tiene relevancia directa para el uso como suplemento dietético.
Se consideró una mejora evolutiva en el control de la homeostasis redox como una posible razón para la pérdida del gen GULO, dado que en la vía de biosíntesis de la vitamina C se genera H₂O₂, potencialmente tóxico, como subproducto. Esta observación subraya que la actividad catalítica de GULO no está exenta de posibles consecuencias celulares, y cualquier estrategia futura para restaurar la función de GULO en humanos tendría que tomar en cuenta la generación de peróxido.
El desarrollo de una línea celular hepática modificada genéticamente dio como resultado una línea celular humana capaz de producir su propio ascorbato, pero solo cuando se suministraba gulonolactona de forma externa. Estos datos indican que la vía de biosíntesis de ascorbato en las células humanas se ha modificado significativamente y podría contener numerosos miembros no funcionales además de la gulonolactona oxidasa. Futuros estudios bioquímicos determinarán qué otras enzimas de la vía son no funcionales.
Este hallazgo es significativo porque implica que, aun si se restaurara la actividad de la enzima GULO en células humanas, sería necesario corregir también otras deficiencias enzimáticas anteriores en la vía —relacionadas con la conversión de glucosa hasta gulonolactona— antes de que la síntesis endógena de ascorbato pudiera restablecerse por completo.
El ácido ascórbico, el producto de la actividad de GULO, es conocido por sus propiedades antioxidantes, que ayudan a proteger contra las especies reactivas de oxígeno generadas por las actividades metabólicas; sin embargo, en dosis elevadas puede exhibir efectos prooxidantes. Esta doble propiedad del producto es un contexto relevante para cualquier restauración teórica de la actividad de GULO que pudiera producir concentraciones supraf isiológicas de ascorbato.
Hace más de 30 años, Ames y sus colaboradores plantearon la hipótesis de que niveles séricos más altos de ácido úrico podrían haber sido beneficiosos durante la evolución de los homínidos debido a las propiedades antioxidantes del ácido úrico. La pérdida de la l-gulonolactona oxidasa, la enzima responsable de la síntesis de ácido ascórbico, precedió a la pérdida de la uricasa durante la evolución de los primates, y podría haber aumentado la presión selectiva para el reforzamiento de un sistema antioxidante alternativo ya existente.
Aunque las consecuencias de la pérdida prehistórica de GULO debieron ser favorables a nivel poblacional, la incapacidad de producir vitamina C podría tener implicaciones graves para la salud de los humanos modernos, especialmente en aquellas afecciones en las que antioxidantes como la vitamina C se han considerado como posibles agentes terapéuticos.
Actualmente se sabe que la vitamina C interviene en varios fenómenos fisiológicos novedosos, incluyendo la diferenciación de células madre y el desarrollo respiratorio, procesos que probablemente requieren niveles farmacológicos de vitamina C.
La investigación sobre GULO se concentra actualmente en tres áreas principales: (1) la genómica evolutiva y la biología comparada, que rastrean el patrón de pérdidas del gen GULO y sus escasas reactivaciones a lo largo de los linajes de vertebrados; (2) la biotecnología, donde se están explorando la enzima GULO y su sustrato como componentes de vías biosintéticas para la producción industrial de vitamina C a partir de glucosa; y (3) la medicina traslacional, que examina si los enfoques de terapia génica pueden restaurar funcionalmente la biosíntesis de ascorbato en organismos deficientes en GULO.
La L-gulonolactona oxidasa (GULO) es necesaria para el paso final de la biosíntesis del ácido L-ascórbico. La producción comercial de vitamina C se ha basado tradicionalmente en el proceso de Reichstein y en métodos de dos pasos. Sin embargo, ambos métodos comparten una limitación similar: la vitamina C no puede producirse directamente a partir de D-glucosa. Se introdujo una técnica innovadora para producir vitamina C a partir de D-glucosa en E. coli mediante un proceso de fermentación en un solo paso, utilizando la expresión de diez genes de Arabidopsis thaliana implicados en la vía de biosíntesis de la vitamina C.
La elevación del contenido de vitamina C mediante la sobreexpresión de la inositol oxigenasa y la gulono-1,4-lactona oxidasa en A. thaliana conduce a una mayor biomasa y tolerancia a los estreses abióticos.
Según la literatura actual, no existen suplementos dietéticos comercializados que administren la enzima L-gulonolactona oxidasa a los humanos en una forma capaz de restaurar la biosíntesis endógena de vitamina C, y no se han realizado ensayos clínicos en humanos revisados por pares que hayan evaluado este enfoque. La relevancia clínica principal de la investigación sobre GULO sigue siendo comprender por qué los humanos deben obtener la vitamina C enteramente de fuentes dietéticas, y cuáles son las consecuencias para la salud de un aporte inadecuado.
Condiciones de salud que Gulonolactona oxidasa puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Gulonolactona oxidasa puede ayudar a apoyar.
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