glicil-L-glutamina

Glicil-L-Glutamina: Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres Químicos e Identificadores

La glicil-L-glutamina también se conoce por los sinónimos glicilglutamina, Gly-Gln, glicil-glutamina, y por su nombre IUPAC (S)-5-amino-2-(2-aminoacetamido)-5-oxopentanoico ácido. Su número de registro CAS es 13115-71-4. Su fórmula molecular es C₇H₁₃N₃O₄, y aparece listada en PubChem con el número de Compuesto (CID) 123913.

La glicil-glutamina (Gly-Gln; β-endorfina₃₀₋₃₁) es un dipéptido endógeno sintetizado a partir de la β-endorfina₁₋₃₁. Se clasifica como un dipéptido —un compuesto formado por dos aminoácidos, glicina y L-glutamina, unidos por un enlace peptídico (amida). La glicil-L-glutamina tiene un peso molecular de 203.22 daltons, siendo la glutamina aproximadamente el 72 por ciento del peso total.

Fuentes Naturales y Presencia

Los fragmentos de β-endorfina β-endorfina(1–27) y β-endorfina(1–26) habían sido aislados previamente de la pituitaria porcina y bovina, pero el dipéptido C-terminal glicil glutamina no había sido reportado con anterioridad. Su aislamiento a partir de la pituitaria porcina se describió por primera vez en 1983, y en esa misma ocasión se presentó evidencia de su presencia en el tronco encefálico de oveja.

La β-endorfina₁₋₃₁ se procesa extensamente a Gly-Gln, así como a β-endorfina₁₋₂₆, β-endorfina₁₋₂₇, y sus análogos N-terminalmente acetilados, en el cerebro, la glándula pituitaria y los tejidos periféricos que expresan el gen de la pro-opiomelanocortina (POMC). El péptido de glutamina, incluida la glicil-L-glutamina, también está ampliamente presente en humanos, animales, plantas y microorganismos.

Formas y Preparaciones Comunes

Debido a la inestabilidad química de la L-glutamina libre en soluciones acuosas durante la esterilización por calor y el almacenamiento prolongado, no podía añadirse a las soluciones de infusión. En contraste, el dipéptido glicil-L-glutamina exhibe todas las propiedades necesarias para su uso como derivado de glutamina en nutrición parenteral: es completamente soluble en agua y no se descompone durante la esterilización por calor. El péptido experimenta una hidrólisis enzimática rápida tras la infusión, lo que da lugar a una utilización eficiente.

La glicil-L-glutamina se produce en grandes cantidades mediante técnicas de síntesis química, y tanto la pureza química como óptica del dipéptido pueden controlarse mediante métodos cromatográficos modernos. La solución comercial de aminoácidos Glamin contiene 20 g de glutamina por litro en forma de glicil-L-glutamina.

La glutamina se administra habitualmente ya sea en su forma libre (aminoácido aislado) o unida a otro aminoácido en forma de dipéptido. Se han descrito varios dipéptidos de glutamina con posibles beneficios para la salud, como la l-glicil-l-glutamina (Gly-Gln). En el contexto de la investigación, la glicil-L-glutamina está disponible como polvo purificado para uso experimental, así como incorporada en soluciones de nutrición parenteral para administración clínica.

2. Uso Tradicional e Histórico

La glicil-L-glutamina no es un extracto botánico ni un remedio descrito históricamente en ningún sistema conocido de medicina herbal tradicional. Su identidad como molécula discreta se estableció por primera vez recién a principios de la década de 1980 mediante investigación bioquímica. El informe seminal fue publicado por D.C. Parish y colegas en Nature en noviembre de 1983. Por lo tanto, no existe un uso tradicional documentado —en ninguna cultura o período histórico— de la glicil-L-glutamina como compuesto definido o preparación intencional. La historia de uso del compuesto es enteramente científica y clínica, y no tradicional ni etnobotánica.

Históricamente, el concepto más amplio de alimentos proteicos ricos en glutamina (caldos de hueso, alimentos fermentados, gluten de trigo) ha estado presente en diversas prácticas nutricionales tradicionales, pero ninguna de estas preparaciones se habría entendido como que contenía o entregaba glicil-L-glutamina específicamente. El uso de la glicil-L-glutamina como componente de soluciones de nutrición parenteral en pacientes críticos y quirúrgicos surgió de laboratorios de investigación y de la práctica clínica hospitalaria a partir de finales de la década de 1980 y durante la de 1990.

3. Componentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

Origen Endógeno: Biosíntesis a Partir de la β-Endorfina

El mecanismo principal de activación de las prohormonas intracelulares implica una escisión proteolítica en secuencias de residuos básicos consecutivos. Todos los péptidos biológicamente activos conocidos derivados de la prohormona de la corticotropina y la β-endorfina son escindidos inicialmente por enzimas con esta especificidad. El péptido C-terminal β-endorfina(1–31) se genera por escisión en una secuencia lisil-arginina, y una escisión adicional puede dar lugar a los péptidos relacionados β-endorfina(1–27) y β-endorfina(1–26). Estos derivados son liberados por una endopeptidasa que parece catalizar la escisión en el lado carboxilo de residuos de lisina pareados, seguida de la acción de una enzima similar a la carboxipeptidasa B.

La glicil-glutamina (Gly-Gln) es un dipéptido endógeno que se sintetiza a partir de la β-endorfina de forma postraduccional. Al eliminar la potencia agonista opioide de la β-endorfina₁₋₃₁, el procesamiento postraduccional aparentemente convierte a las neuronas POMC en un fenotipo no opioide.

Naturaleza No Opioide y Modulación de Opioides

La glicil-glutamina y otros péptidos derivados postraduccionalmente de la β-endorfina muestran escasa o nula afinidad por los receptores opioides. La β-endorfina₁₋₃₁ se procesa extensamente a Gly-Gln en el cerebro, la glándula pituitaria y los tejidos periféricos que expresan el gen POMC. A diferencia de la β-endorfina₁₋₂₇, que es un antagonista relativamente potente de los receptores opioides, la Gly-Gln carece de actividad significativa de unión a receptores opioides.

Investigaciones previas han demostrado que la Gly-Gln inhibe la depresión cardiovascular y respiratoria causada por la morfina y la β-endorfina₁₋₃₁, pero no interfiere con la analgesia opioide. Este concepto está respaldado por informes que indican que la Gly-Gln inhibe algunos efectos farmacológicos producidos por los opioides: atenúa la hipotensión y la depresión respiratoria causadas por la administración central de β-endorfina₁₋₃₁ o morfina, e inhibe la respuesta de acicalamiento (grooming) producida por la β-endorfina₁₋₃₁.

Actividad Inhibitoria Neuronal

Cuando se aplicó ionoforéticamente a neuronas del tronco encefálico en la rata, el dipéptido exhibió una acción inhibitoria sobre el disparo celular. Este efecto neuronal inhibitorio fue documentado por primera vez por Parish et al. en 1983 y sirvió de base para clasificar a la glicil-L-glutamina como neuropéptido inhibitorio.

Mecanismo Dopaminérgico en el Núcleo Accumbens

La investigación ha mostrado que la Gly-Gln previene la adquisición de la preferencia de lugar condicionada por morfina (una prueba conductual de la recompensa por morfina) pero no interfiere con la analgesia por morfina. La hipótesis puesta a prueba fue que la Gly-Gln inhibe la recompensa por morfina bloqueando el eflujo de dopamina inducido por morfina en el núcleo accumbens (NAc). Este mecanismo se investigó mediante microdiálisis del muestreo de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, lo que apunta a una vía dopaminérgica como una de las rutas de acción de la Gly-Gln en la modulación de conductas adictivas.

Mecanismo de Entrega de Glutamina (Contexto de Nutrición Parenteral)

En el contexto de la nutrición parenteral, la glicil-L-glutamina exhibe todas las propiedades necesarias para su uso como derivado de glutamina: es completamente soluble en agua y estable frente a la esterilización por calor. Tras la infusión, el péptido experimenta una hidrólisis enzimática rápida, lo que resulta en una entrega eficiente de glutamina libre a los tejidos. Esta hidrólisis, realizada principalmente por enzimas dipeptidasas en el torrente sanguíneo y los tejidos, libera los aminoácidos constituyentes glicina y L-glutamina para su utilización directa.

Actividad Neurotrófica: Efectos sobre el Sistema Colinérgico

La glicil-L-glutamina (Gly-Gln) aumenta las formas A12 y G4 de la acetilcolinesterasa (AcChoEase) en cultivos de músculo esquelético embrionario de rata. Dado que la Gly-Gln cumple los criterios establecidos para el factor neurotrófico en extractos del sistema nervioso central/nervios ciáticos que mantiene la AcChoEase y la butirilcolinesterasa (BtChoEase) en el ganglio cervical superior (SCG) denervado del gato in vivo, se investigó en ese sistema. Se demostró que la infusión intracarotídea de glicil-L-glutamina se opone a la caída de los contenidos de acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa del SCG del gato que de otro modo sigue a la denervación preganglionar, aunque el efecto solo fue demostrable en el SCG izquierdo, vascularmente remoto, y no en el SCG derecho directamente infundido —lo que llevó a la conclusión de que un metabolito de la Gly-Gln, formado en la sangre, es un factor neurotrófico activo.

Mecanismos de la Barrera Intestinal

Los péptidos de glutamina, incluida la glicil-L-glutamina, desempeñan un papel crucial en la modulación de la función de la barrera intestinal y el mantenimiento de la salud intestinal. Estos efectos biológicos están mediados principalmente por la regulación de las proteínas de unión estrecha, la secreción de mucina, las respuestas inflamatorias y la composición de la microbiota intestinal. En condiciones fisiológicas normales, la Gln es sintetizada por la glutamina sintetasa y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la función de la barrera intestinal, la regulación de la respuesta inmune y el mantenimiento del equilibrio antioxidante.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Nutrición Parenteral en Enfermedad Crítica y Cirugía Mayor

El beneficio potencial de la suplementación parenteral de glutamina (GLN) ha sido una de las intervenciones nutricionales más comúnmente estudiadas en el ámbito de cuidados críticos. Los dipéptidos de GLN estables al calor y solubles —incluyendo alanil-GLN y glicil-GLN— se hidrolizan rápidamente a aminoácidos libres en el plasma.

Evidencia de revisión sistemática y metaanálisis: Los primeros ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaron si los regímenes de nutrición parenteral que incluyen dipéptidos de glutamina mejoran los resultados de los pacientes críticamente enfermos demostraron de forma convincente que este régimen se asocia con una reducción de la mortalidad, las infecciones y la duración de la estancia hospitalaria. Sin embargo, varios ECA nuevos sobre la misma cuestión desafiaron esto, lo que motivó un metaanálisis para resolver la controversia. Se utilizaron criterios de elegibilidad estrictos para seleccionar únicamente ECA que evaluaran a pacientes adultos críticamente enfermos sin insuficiencia hepática y/o renal, hemodinámica y metabólicamente estables, y a quienes se les administró el dipéptido de glutamina estrictamente según las guías clínicas vigentes (por vía parenteral, a 0.3–0.5 g/kg/día; máx. 30% del aporte de nitrógeno prescrito) en combinación con una nutrición adecuada. Quince ECA (16 publicaciones) cumplieron todos los criterios de selección e involucraron a 842 pacientes críticamente enfermos.

Función inmune posoperatoria — glicil-L-glutamina específicamente: La cirugía, el trauma y la inflamación reducen la expresión de HLA-DR en los monocitos, lo cual se asocia con una mayor susceptibilidad a infecciones y sepsis. La cirugía disminuye los niveles plasmáticos de glutamina, y la expresión de HLA-DR en monocitos humanos in vitro depende de la concentración de glutamina en el medio de cultivo, lo que llevó a la hipótesis de que las infusiones posoperatorias de dipéptidos de glutamina prevendrían la disminución de la expresión de HLA-DR en los monocitos. En este ensayo aleatorizado, treinta pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor fueron asignados a recibir 1500 ml de Vamin (control) o una formulación isonitrogenada que contenía Vamin y 500 ml de glicil-glutamina (35 g de GLN; 0.5 g/kg de peso corporal) o alanil-glutamina (35 g de GLN; 0.5 g/kg de peso corporal) como infusión continua durante 48 horas posoperatorias. Este fue el primer estudio que comparó los dipéptidos GLY-GLN y ALA-GLN en el ámbito posoperatorio. La preservación de HLA-DR en los monocitos inducida por GLY-GLN tras la cirugía podría prevenir complicaciones infecciosas en estos pacientes.

En un ensayo clínico posterior, se observó una disminución de la inmunosupresión inducida posoperatoriamente cuando los pacientes recibieron el dipéptido glicil-glutamina (GLY-GLN) inmediatamente después de la cirugía durante un período de 48 horas. En estos pacientes, se observó una prevención parcial de la disminución de la expresión de HLA-DR en los monocitos inducida por la cirugía.

Seguridad y escalonamiento de dosis en politrauma: Un ensayo clínico (Weingartmann et al., 1996; Wien Klin Wochenschr 108(21):683–688) investigó la seguridad y eficacia de dosis crecientes de glicil-glutamina para nutrición parenteral total en pacientes politraumatizados, citado en la literatura de PubMed como PMID 8956477.

Evidencia contrastante: El ensayo REDOXS —un estudio a gran escala en el que, por primera vez, no se excluyó la insuficiencia renal ni la insuficiencia hepática aguda, y en el que más del 30% de los pacientes presentaban insuficiencia renal aguda basal— mostró, en contraste con muchos ensayos previos de glutamina basados en NP tradicional, que la suplementación con glutamina se asoció con un aumento de la mortalidad. Por lo tanto, sigue siendo una pregunta clave si la GLN parenteral administrada como suplemento a un soporte nutricional completo es beneficiosa o perjudicial en esta población. Este hallazgo subraya la importancia de la selección de pacientes y los riesgos de extrapolar resultados entre diferentes poblaciones clínicas.

4.2 Leucemia Aguda y Quimioterapia Intensiva

Los efectos de la suplementación parenteral con glicil-glutamina en pacientes con leucemia aguda que recibían quimioterapia convencional intensiva se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado, que comparó la nutrición parenteral estándar sin glutamina con una nutrición parenteral suplementada con glicil-glutamina que contenía 20 g de glutamina. Se observó una recuperación significativamente más rápida de los neutrófilos en el grupo que recibió suplementación con glutamina junto con quimioterapia de citarabina en dosis altas, en comparación con los pacientes que recibieron el régimen de citarabina solo. No hubo diferencias significativas en la recuperación de linfocitos CD4+ o CD8+, ni en la activación de monocitos, entre los dos grupos. Los autores concluyeron que existe un posible papel de la glutamina en la estimulación de la proliferación linfocitaria.

Fortaleza de la evidencia: Se trata de un único ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado (Scheid et al., Nutrition 2004;20:249–254), por lo tanto, un estudio de Nivel 2. Proporciona evidencia preliminar pero controlada del beneficio específico de la suplementación con glicil-L-glutamina en el contexto de la recuperación de neutrófilos. Sería necesaria una replicación en ensayos más amplios para establecer este beneficio con mayor firmeza.

4.3 Protección Cardiovascular: Lesión por Isquemia-Reperfusión

Los aminoácidos glicina y glutamina han sido implicados en la protección miocárdica. Un estudio se propuso determinar si la protección podría potenciarse usando el dipéptido l-glicil-l-glutamina tanto en corazones jóvenes (8 semanas de edad) como de mediana edad (36 semanas de edad) de rata, representativos de un grupo etario más relevante clínicamente. Los corazones se perfundieron en modo Langendorff durante 20 minutos, seguido de 40 minutos de isquemia normotérmica global y 30 minutos de reperfusión. Se añadió gly-gln en concentraciones de 0.5, 2 o 5 mM a los 10 minutos de perfusión basal, estuvo presente durante toda la isquemia, y se eliminó por lavado tras 10 minutos de reperfusión. El daño por reperfusión se evaluó mediante la liberación de lactato deshidrogenasa, y la aptitud metabólica mediante el tiempo hasta la contractura isquémica y la acumulación de lactato y sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico durante la isquemia. A una concentración de 5 mM, la glicil-L-glutamina disminuyó el daño por reperfusión y aumentó el tiempo hasta la contractura isquémica en corazones aislados de rata en ambos grupos de edad.

Fortaleza de la evidencia: Se trata únicamente de datos animales (corazón de rata aislado, ex vivo). No existen ensayos disponibles en humanos o clínicos que examinen específicamente la glicil-L-glutamina para la protección cardíaca frente a isquemia-reperfusión. La evidencia es preliminar y se limita a modelos experimentales.

4.4 Efectos Relacionados con Opioides: Tolerancia, Dependencia y Abstinencia

La Gly-Gln (β-endorfina₃₀₋₃₁) es un dipéptido endógeno sintetizado a partir de la β-endorfina₁₋₃₁. Investigaciones previas han demostrado que la Gly-Gln inhibe la depresión cardiovascular y respiratoria causada por la morfina y la β-endorfina₁₋₃₁, pero no interfiere con la analgesia opioide. Los estudios evaluaron si la administración de Gly-Gln influiría en la preferencia de lugar condicionada inducida por morfina, la tolerancia, la dependencia o la abstinencia. El pretratamiento con glicil-glutamina a 1–100 nmol (intracerebroventricular) inhibió significativamente la adquisición de la preferencia de lugar condicionada por morfina. La glicil-L-glutamina (1–100 nmol) inhibe la depresión respiratoria inducida por morfina, sin efecto sobre la analgesia inducida por morfina en ratas. También inhibe la adquisición de la preferencia de lugar, retrasa el desarrollo de la tolerancia y reduce la intensidad de la abstinencia en ratas condicionadas con morfina.

Un estudio adicional evaluó si la Gly-Gln, un péptido no opioide derivado del procesamiento de la β-endorfina, previene la depresión cardiovascular inducida por hemorragia en ratas conscientes y anestesiadas. Anteriormente, se había descubierto que la Gly-Gln inhibía la hipotensión y la depresión respiratoria producidas por la β-endorfina y la morfina, pero sin afectar la antinocicepción opioide. La hemorragia disminuyó significativamente la presión arterial en ratas conscientes (de 120.1 ± 2.9 a 56.2 ± 4.7 mmHg). El pretratamiento con Gly-Gln intracerebroventricular (3, 10 o 30 nmol) inhibió la caída de la presión arterial y aumentó significativamente la frecuencia cardíaca, en una respuesta relacionada con la dosis que se mantuvo durante el intervalo de 35 minutos posteriores a la hemorragia.

Fortaleza de la evidencia: Toda la evidencia en esta área proviene de estudios preclínicos (en roedores) que emplean vías de administración intracerebroventricular (ICV) o intraperitoneal (IP), las cuales no son directamente traducibles al uso en humanos. No existen ensayos clínicos en humanos sobre la Gly-Gln para la modulación opioide en la literatura indexada.

4.5 Adicción y Abstinencia de Nicotina

La glicil-glutamina es un dipéptido inhibitorio sintetizado a partir de la β-endorfina₁₋₃₁. Los estudios que demostraron que la Gly-Gln inhibe la preferencia de lugar condicionada por morfina, la tolerancia, la dependencia y la abstinencia llevaron a los investigadores a evaluar si la actividad inhibitoria de la Gly-Gln se extiende a otras drogas gratificantes, específicamente a la nicotina. En ratas condicionadas con nicotina (0.6 mg/kg, s.c.) durante cuatro días y evaluadas el día cinco, la glicil-glutamina (100 nmol ICV) inhibió significativamente tanto la adquisición como la expresión de la preferencia de lugar por nicotina. La Gly-Gln previene la adquisición y expresión de la preferencia de lugar condicionada por nicotina y bloquea la aversión de lugar condicionada inducida por mecamilamina en ratas dependientes de nicotina. La glicil-glutamina inhibe así los efectos gratificantes de la nicotina y atenúa la abstinencia en ratas dependientes de nicotina.

Fortaleza de la evidencia: Datos enteramente preclínicos (en rata); no hay estudios clínicos en humanos disponibles en la literatura indexada. La evidencia debe considerarse altamente preliminar.

4.6 Efectos Neurotróficos sobre el Sistema Colinérgico

La glicil-L-glutamina (Gly-Gln) aumenta las formas A12 y G4 de la acetilcolinesterasa (AcChoEase) en cultivos de músculo esquelético embrionario de rata. Dado que la Gly-Gln cumple los criterios establecidos para el factor neurotrófico en extractos del sistema nervioso central/nervios ciáticos que mantiene la AcChoEase y la butirilcolinesterasa (BtChoEase) en el ganglio cervical superior (SCG) denervado del gato in vivo, se investigó en ese sistema. Se infundieron soluciones de Gly-Gln (10⁻⁷–10⁻³ M) en NaCl al 0.9% durante 24 horas a través de la arteria carótida común derecha de gatos con SCG denervado preganglionarmente. Los resultados sugirieron que el efecto neurotrófico fue producido por un metabolito de la Gly-Gln. Al evaluar posteriormente la glicina, la L-glutamina y el ácido glicil-L-glutámico (Gly-Glu), se encontró que la glicina y la L-glutamina eran inactivas; la Gly-Glu (10⁻⁶–10⁻⁵ M) ejerció un efecto neurotrófico significativamente positivo en ambos ganglios.

Fortaleza de la evidencia: Solo datos in vitro y en animales (gato, rata). No hay estudios clínicos en humanos disponibles para esta aplicación específica.

4.7 Función de la Barrera Intestinal

Los péptidos de glutamina pueden desempeñar un papel en la protección de la barrera intestinal mediante la regulación de las uniones estrechas, la mucina, la respuesta inflamatoria y la flora intestinal. Los resultados de un estudio indicaron que la glicil-glutamina aliviaba el daño de la barrera intestinal causado por el destete de los cerdos mediante la regulación de la flora intestinal.

En un estudio con cerdos destetados, la suplementación con Gly-Gln al 0.25%, 0.375% o 0.50% mejoró el rendimiento del crecimiento, potenció la inmunidad sérica y la capacidad antioxidante, y mejoró la digestibilidad aparente de los nutrientes. Además, aumentó la expresión de ARNm de las proteínas de unión estrecha yeyunales (ZO-1, Occludina y Claudina-1).

Un modelo de trasplante hepático en rata encontró que la suplementación entérica con glicil-glutamina mejora la función de la barrera intestinal después del trasplante hepático (Jiang et al., Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 2011;10(4):380–385). Se justifican más estudios clínicos a gran escala para validar mejor la eficacia real de los péptidos de glutamina en humanos.

Fortaleza de la evidencia: Predominantemente estudios en animales y cultivos celulares para la glicil-L-glutamina específicamente; existe evidencia clínica más amplia para el beneficio derivado de la glutamina, pero proviene principalmente de otras formas de administración (glutamina libre, alanil-glutamina).

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema Nervioso Central: Cuando se aplicó ionoforéticamente a neuronas del tronco encefálico en la rata, el dipéptido exhibió una acción inhibitoria sobre el disparo celular. La Gly-Gln se asocia con la modulación de la depresión cardiovascular y respiratoria relacionada con opioides, y está vinculada a vías dopaminérgicas en el núcleo accumbens relevantes para la recompensa y la adicción.
• Sistema Inmunológico: Como el primer estudio en comparar GLY-GLN y ALA-GLN en el ámbito posoperatorio, la evidencia sugiere que la preservación de HLA-DR en los monocitos inducida por GLY-GLN tras la cirugía podría prevenir complicaciones infecciosas en pacientes posquirúrgicos.
• Sistema Cardiovascular: La glicil-L-glutamina (gly-gln) se encuentra entre los dipéptidos identificados como ofreciendo cardioprotección en modelos experimentales.
• Tracto Gastrointestinal: La glicil-L-glutamina desempeña un papel en la modulación de la función de la barrera intestinal y el mantenimiento de la salud intestinal, efectos mediados por las proteínas de unión estrecha, la secreción de mucina, las respuestas inflamatorias y la composición de la microbiota intestinal.
• Sistema Neuromuscular/Colinérgico: La glicil-L-glutamina aumenta las formas A12 y G4 de la acetilcolinesterasa en cultivos de músculo esquelético embrionario de rata.
• Hematológico/Oncológico: Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado del dipéptido glicil-glutamina en la nutrición parenteral de pacientes con leucemia aguda sometidos a quimioterapia intensiva encontró una recuperación significativamente más rápida de los neutrófilos en el grupo que recibió suplementación con glutamina junto con citarabina en dosis altas.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Administración Parenteral (Intravenosa) en Ensayos Clínicos

• Las guías examinadas en el metaanálisis especificaron una administración parenteral de 0.3–0.5 g/kg/día, con un máximo del 30% del aporte de nitrógeno prescrito, en combinación con una nutrición adecuada.
• En el ensayo de inmunosupresión posoperatoria de Spittler et al., la glicil-glutamina se administró como 500 ml de solución que proporcionaban 35 g de GLN (0.5 g/kg de peso corporal) en infusión continua durante 48 horas posoperatorias.
• La solución comercial de aminoácidos Glamin contiene 20 g de glutamina por litro en forma de glicil-L-glutamina.

Dosis Preclínicas/Experimentales (Estudios en Animales — No Aplicables a Humanos)

• La glicil-L-glutamina a 1–100 nmol inhibió la depresión respiratoria inducida por morfina en ratas (vía intracerebroventricular).
• La Gly-Gln intracerebroventricular a 3, 10 o 30 nmol inhibió la caída de la presión arterial y aumentó significativamente la frecuencia cardíaca en un modelo de hemorragia en ratas conscientes.
• En el modelo de isquemia-reperfusión en corazón de rata aislado, se evaluaron concentraciones de 0.5, 2 o 5 mM de gly-gln, con gly-gln presente durante toda la isquemia.
• En el modelo de preferencia de lugar por nicotina, las ratas se condicionaron con nicotina (0.6 mg/kg, s.c.) y se usó glicil-glutamina (100 nmol, ICV) para inhibir la adquisición de la preferencia de lugar.
• En el estudio de cerdos destetados, se evaluó la suplementación en el alimento con Gly-Gln al 0.25%, 0.375% o 0.50%.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

Tolerabilidad General en el Uso Clínico

Un ensayo clínico titulado "Safety and efficacy of increasing dosages of glycyl-glutamine for total parenteral nutrition in polytrauma patients" (Weingartmann et al., Wien Klin Wochenschr 1996;108(21):683–688) evaluó específicamente el perfil de seguridad del dipéptido en dosis crecientes. En el contexto más amplio de los dipéptidos parenterales de glutamina, no se ha observado evidencia de daño en los estudios realizados hasta la fecha con suplementación de glutamina; la glutamina en dosis altas o por vía parenteral (>0.25 a 0.30 g/kg/día IV o ≥30 g/día por vía enteral) parece mostrar el mayor potencial de beneficio en pacientes hospitalizados, y se justifican más ensayos clínicos.

Ausencia de Efecto sobre la Analgesia Opioide y la Función Fisiológica Basal

Cuando se administra sola a animales sin exposición previa a opiáceos, la Gly-Gln no tiene un efecto perceptible sobre la respiración, la función cardiovascular o las latencias de la respuesta nociceptiva. Este es un hallazgo relevante para la seguridad: la glicil-L-glutamina no parece suprimir de forma independiente las funciones fisiológicas vitales.

Riesgo en Pacientes con Insuficiencia Hepática o Renal

Los criterios del metaanálisis excluyeron específicamente a los pacientes críticamente enfermos con insuficiencia hepática y/o renal del grupo que se esperaba se beneficiara de la suplementación parenteral con dipéptido de glutamina. En el ensayo REDOXS, donde no se excluyó la insuficiencia renal y más del 30% de los pacientes presentaban insuficiencia renal aguda basal, la suplementación con glutamina se asoció sorprendentemente con un aumento de la mortalidad. Este hallazgo indica que los pacientes con deterioro renal o hepático representan una población en la que la suplementación con dipéptido de glutamina conlleva un riesgo particular.

Requisito de Estabilidad Hemodinámica y Metabólica

Las poblaciones de pacientes elegibles para una suplementación parenteral beneficiosa con dipéptido de glutamina en los metaanálisis fueron aquellas que estaban hemodinámica y metabólicamente estabilizadas. La administración a pacientes en shock activo no se incluyó en las guías estudiadas, lo que refleja un límite de la base de evidencia.

Metabolito Neurotrófico: Ácido Glicil-L-Glutámico

La investigación en el modelo del ganglio cervical superior del gato concluyó que un metabolito de la Gly-Gln —formado en la sangre— es un factor neurotrófico activo. Posteriormente se encontró que el ácido glicil-L-glutámico y el ácido L-glutámico tenían un efecto similar pero menos marcado sobre el mantenimiento de la colinesterasa en ambos SCG. Esto indica que la actividad in vivo de la glicil-L-glutamina está mediada en parte por sus metabolitos tras la hidrólisis.

Estereoespecificidad

Un derivado cíclico de Gly-Gln (Cyclo(Gly-Gln), 100 nmol ICV o 25 mg/kg IP) bloqueó la expresión de la preferencia de lugar por nicotina, pero la Gly-d-Gln (100 nmol ICV) resultó inefectiva. Este hallazgo demuestra que la actividad biológica de la Gly-Gln es estereoespecífica: se requiere la configuración L del residuo de glutamina para la actividad. Esto subraya la importancia de la pureza estereoquímica en las preparaciones del compuesto.

Referencias

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