Dedalera (Digitalis purpurea L.): Una Referencia Integral
1. Identidad, Clasificación Botánica y Fuente Natural
La dedalera, conocida científicamente como Digitalis purpurea L., es una especie tóxica de planta con flores de la familia Plantaginaceae, nativa y ampliamente distribuida en la mayor parte de la Europa templada. También se ha naturalizado en partes de Norteamérica, así como en algunas otras regiones templadas.
El nombre Digitalis deriva del latín para dedo (digitus), que representa la forma de las flores tubulares, algo similares a dedos. El nombre alemán Fingerhut (dedal) le sugirió a Leonhard Fuchs, el reconocido herbolario alemán del siglo XVI, el empleo del adjetivo latino Digitalis (de Digitabulum, un dedal) como designación de la planta, la cual, según señaló, hasta el momento en que la nombró así, en 1542, no había tenido nombre ni en griego ni en latín.
El nombre genérico Digitalis fue asignado a esta especie y a sus parientes cercanos por el famoso naturalista sueco Carl Linneo en su publicación de 1753 Species Plantarum.
El género se ubicaba tradicionalmente en la familia de las escrofulariáceas, Scrophulariaceae, pero la investigación filogenética llevó a los taxónomos a trasladarlo a las Veronicaceae en 2001. Trabajos filogenéticos más recientes lo han ubicado en la familia mucho más amplia de las Plantaginaceae.
Digitalis purpurea es una planta herbácea bienal o perenne de vida corta. Las hojas están dispuestas en espiral, son simples, de 10–35 cm (3.9–13.8 pulg.) de largo y 5–12 cm (2–5 pulg.) de ancho, y están cubiertas de pelos glandulares y pubescentes de color gris blanquecino, lo que le da una textura lanosa.
Digitalis purpurea crece en suelos ácidos, con exposición desde luz solar parcial hasta sombra profunda, en una variedad de hábitats, incluidos bosques abiertos, claros forestales, márgenes de brezales y páramos, acantilados marinos, laderas rocosas de montaña y setos.
Nombres Comunes y Sinónimos
La dedalera común, Digitalis purpurea, es una planta herbácea bienal o perenne de vida corta originaria de Europa occidental, de la familia Plantaginaceae, que crece en claros forestales, laderas de montaña y especialmente en sitios perturbados, además de utilizarse como ornamental de jardín. Esta especie a veces se denomina dedalera púrpura, guantes de hada, campanas de hada o guante de dama. Otros nombres populares históricos incluyen Guantes de Bruja, Campanas de los Muertos, Dedos Ensangrentados, Guante de la Virgen, Gorros de Hada y Hierba de la Garganta.
Especies Relacionadas de Importancia Farmacéutica
En la medicina contemporánea, la digitalis (generalmente digoxina) se obtiene de D. lanata. Los glucósidos cardíacos más comúnmente utilizados, digoxina y digitoxina, derivan de las dedaleras, respectivamente Digitalis lanata y Digitalis purpurea. La digitoxina es otro derivado que ha permanecido en uso clínico en países fuera de EE. UU., como Canadá y Europa.
Formas y Preparaciones Comunes
La parte utilizada con fines medicinales es la hoja. Históricamente, las preparaciones han incluido decocciones (té de hoja hervida), hojas secas en polvo y extractos de hoja. Withering recogía hojas secas en el momento de la floración, las cuales se hervían en agua, y el medicamento resultante se administraba a los pacientes. Después de 1776, Withering utilizó gradualmente la dedalera más en forma de hojas en polvo, lo que producía menos efectos secundarios como náuseas, vómitos y diarrea.
La digoxina continúa derivándose de la planta de dedalera a través de un proceso de fabricación moderno, que implica extraer digitalis de hojas secas de dedalera para producir digoxina pura para aplicaciones farmacéuticas. La digitoxina se aísla mediante la extracción de las hojas y semillas de Digitalis purpurea L. (dedalera púrpura) con etanol al 50% y el tratamiento posterior con la enzima digilanidasa, que efectúa la escisión del resto de β-D-glucosa en el extremo de la cadena del glucósido principal, la purpureaglucósido A.
2. Usos Tradicionales e Históricos
Período Previo a Withering: Europa Medieval y Tradiciones Celtas
El uso terapéutico original de las especies de Digitalis, comúnmente conocidas como dedalera, se remonta a la Inglaterra, Gales y Europa del siglo X, donde se utilizaba como expectorante y tratamiento para la epilepsia, la inflamación y el dolor de garganta. Ingresó oficialmente en la Farmacopea de Londres a mediados del siglo XVII, y posteriormente en la farmacopea de la mayoría de los demás países hacia el siglo XVIII; a finales del siglo XVIII surgió la Digitalis como remedio para la "hidropesía".
Hipotéticamente, seis plantas podrían atribuirse a la tradición herbal celta (galesa), incluida la dedalera (Digitalis purpurea L.); esto ofrece indicios iniciales de un marco celta en la tradición herbal galesa. La dedalera fue mencionada en los escritos de médicos galeses en 1250.
Durante la Edad Media, se consideró que la dedalera (Digitalis spp.) tenía múltiples propiedades curativas, y los primeros informes de su papel como agente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva datan del año 1250.
En su De historia stirpium commentarii, publicado en 1542, Fuchs describió la planta como un purgante y un emético. Los herbolarios la empleaban para tratar la epilepsia, la inflamación e incluso la tuberculosis (TB). Una vez que se comprendió la utilidad de la digitalis para regular el pulso humano, se empleó para diversos propósitos, incluido el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos convulsivos, tratamientos que hoy se consideran inapropiados.
Los ingleses usaban las dedaleras para muchas dolencias medicinales, incluidas la tos, la epilepsia y las glándulas inflamadas. Los sanadores galeses e irlandeses ciertamente incorporaron la dedalera en sus remedios.
Bajo la Doctrina de las Signaturas —una tradición herbal europea prescientífica—, se suponía que las flores de la dedalera se parecían a la boca abierta de un animal; dentro de la doctrina de las signaturas, esto significaba que debía tener algún valor medicinal en el tratamiento de lesiones de la boca y la garganta. Las manchas en la boca de la flor eran, según la doctrina, símbolo de inflamación de la garganta.
William Withering y la Codificación de la Medicina con Digitalis (1775–1785)
En 1785, el médico británico William Withering (1741–1799) publicó An account of the foxglove and some of its medical uses; with practical remarks on the dropsy, and some other diseases (Birmingham: Swinney). Según cuenta la historia, Withering conocía a una sanadora que trataba con éxito casos de hidropesía administrando a sus pacientes un té de hierbas. Procedió a identificar las plantas que se utilizaban para preparar el té y descubrió más tarde que el principal ingrediente activo era la Digitalis. Gracias a su acción cardiotónica, la dedalera aumentaba la actividad cardíaca y, en consecuencia, drenaba el cuerpo.
Withering dedujo que la digitalis era el ingrediente activo de la formulación, y durante los siguientes diez años probó cuidadosamente diferentes preparaciones de diversas partes de la planta (recolectadas en distintas estaciones), documentando 156 casos en los que había utilizado digitalis, y describiendo los efectos y las formas mejores —y más seguras— de utilizarla.
Aunque la dedalera se había utilizado en la medicina popular durante siglos, Withering recurrió a 156 de sus propios casos para demostrar objetivamente su eficacia en el tratamiento de la hidropesía, la hinchazón corporal edematosa que típicamente acompañaba a la insuficiencia cardíaca. En particular, observó que las preparaciones de hojas de dedalera eran eficaces en dosis pequeñas y no tóxicas, y que su acción variaba según la etapa de floración de la planta.
Los informes de casos individuales eran la forma más habitual de publicar observaciones originales en la época de Withering, pero aunque había reunido registros de diecinueve casos de "hidropesía" tratados con digitalis antes de 1779, decidió no informar sobre el tratamiento hasta haber reunido la totalidad de los 156 casos observados en su práctica privada, y siete que había tratado en el Hospital de Birmingham.
El uso de extracto de D. purpurea que contiene glucósidos cardíacos para el tratamiento de afecciones cardíacas fue descrito por primera vez en la literatura médica de habla inglesa por William Withering, en 1785, lo cual se considera el inicio de la terapéutica moderna.
Siglo XX: Cultivo en Tiempos de Guerra y Aislamiento de Glucósidos Puros
Los medicamentos escaseaban en Gran Bretaña durante la Segunda Guerra Mundial, lo que llevó a la creación de un Comité Gubernamental de Fármacos Vegetales. Una coalición de expertos médicos y botánicos trabajó con miembros del público, incluidos los Institutos de la Mujer, los Boy Scouts y las Girl Guides, a quienes se animó a recolectar, cultivar y cosechar dedalera.
La digoxina fue aislada por primera vez de hojas de Digitalis purpurea en 1930 por el Dr. Sydney Smith. Los herbolarios modernos han abandonado en gran medida el uso de la digitalis debido a su estrecho índice terapéutico y a la dificultad de determinar la cantidad de fármaco activo en las preparaciones herbales.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
Glucósidos Cardíacos (Cardenólidos)
Las hojas de las variedades silvestres que se han utilizado con fines medicinales contienen al menos 30 glucósidos diferentes en cantidades totales que van del 0.1% al 0.6%; estos consisten principalmente en purpureaglucósido A (que produce digitoxina) y glucósido B, el precursor de la gitoxina.
Digitalis purpurea es la fuente de los glucósidos cardíacos digitoxina, gitoxina y gitalina. Los glucósidos de digitalis comunes incluyen digitoxina, gitoxina y digoxina, derivados de las agliconas digitoxigenina, gitoxigenina y digoxigenina, respectivamente, unidas a azúcares como la digitoxosa.
La digitoxina se deriva de las hojas de D. purpurea, y la digoxina se deriva (tras un paso de hidrólisis alcalina suave) de las de D. lanata, igual que el lanatósido C y la deslanósida.
El contenido y la proporción de cardenólidos en las especies de Digitalis están regulados por la actividad de enzimas responsables de la conversión de glucósidos primarios como el lanatósido A, el lanatósido B y el lanatósido C en los glucósidos secundarios correspondientes, digitoxina, gitoxina y digoxina, respectivamente.
El núcleo esteroideo común a todos los glucósidos cardíacos contiene un anillo de lactona α,β-insaturado unido en la posición C-17. Sin los restos de azúcar, la parte esteroidea y de lactona insaturada de la molécula se denomina genina o aglicona. Las geninas suelen ser menos potentes y tienen acciones más transitorias debido a una farmacocinética alterada en comparación con los glucósidos originales.
Los estudios de relación estructura-actividad sobre los glucósidos cardíacos han demostrado que el resto de azúcar favorece la biodisponibilidad y la solubilidad, mientras que la funcionalización del núcleo esteroideo con grupos hidroxilo, metilo y de anillo de lactona es esencial para la actividad farmacológica. La aglicona no sustituida, o porción esteroidea, es menos activa que el glucósido (con el azúcar unido).
Otros Constituyentes Fitoquímicos
La planta contiene glucósidos cardíacos (incluidos digoxina, digitoxina y lanatósidos). Además, se han aislado de las partes aéreas de especies de Digitalis glucósidos feniletílicos, incluida la purpureasido A, ésteres glucosídicos de fenilpropanoides, glucósidos benzoquinoletanoides como el cornósido, saponinas esteroidales de tipo furostano, y disacáridos como la sacarosa.
Las vías biosintéticas en la producción de cardenólidos dependen de las enzimas maloniltransferasa y progesterona 5-beta-reductasa.
Los glucósidos cardíacos, por ejemplo digitalis y digoxina, son compuestos de origen natural que se encuentran en diversas plantas y anfibios, caracterizados por un anillo esteroideo, un anillo de lactona y un resto de azúcar.
Diferencias Farmacocinéticas Entre los Dos Glucósidos Principales
La única diferencia estructural entre la digoxina y la digitoxina es un único grupo hidroxilo, que está ausente en la digitoxina. Esta pequeña diferencia estructural, sin embargo, resulta en importantes diferencias en las propiedades farmacocinéticas de ambos fármacos. Aproximadamente el 70% de la digoxina se excreta por los riñones, lo cual es directamente proporcional a la tasa de filtración glomerular del paciente. La digitoxina fortalece rápidamente el latido cardíaco, pero se excreta muy lentamente.
4. Mecanismos de Acción
Inhibición de la Na⁺/K⁺-ATPasa (Bomba de Sodio-Potasio)
Existe una gran cantidad de evidencia de que los mecanismos de acción de los glucósidos cardíacos están mediados directa o indirectamente por la inhibición de la enzima bomba de sodio/potasio, Na/K-ATPasa.
Los compuestos de digitalis son potentes inhibidores de la Na⁺/K⁺-ATPasa celular. Este sistema de transporte iónico mueve iones de sodio fuera de la célula e introduce iones de potasio en la célula. Al inhibir la Na⁺/K⁺-ATPasa, los glucósidos cardíacos como la digoxina hacen que aumente la concentración intracelular de sodio. Esto conduce a una acumulación de calcio intracelular a través del intercambiador Na⁺-Ca²⁺. En el corazón, el aumento del calcio intracelular hace que se capte más calcio y este sea posteriormente liberado por el retículo sarcoplásmico, lo que hace que haya más calcio disponible para unirse a la troponina-C, lo cual aumenta la contractilidad (inotropismo).
Ya se ha obtenido evidencia directa contundente que respalda el aumento de la concentración intracelular de Na⁺ inducido por los glucósidos cardíacos, y se sabe que el mecanismo del inotropismo positivo inducido por la digitalis implica un equilibrio alterado entre el Na⁺ y el Ca²⁺ intracelulares. El influjo transmembrana de Na⁺ que ocurre con cada potencial de acción, en presencia de una disminución del bombeo de Na⁺ hacia el exterior debido a la digitalis, provoca un aumento de la concentración intracelular de Na⁺ que, a su vez, incrementa las reservas intracelulares de Ca²⁺, ya sea mediante un aumento de la entrada de Ca²⁺, una reducción del eflujo de Ca²⁺, o ambos, efectos que se cree que están mediados por el intercambio Na⁺-Ca²⁺.
Efectos Hemodinámicos y Cardíacos
En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, los glucósidos cardíacos de la Digitalis actúan aumentando la fuerza y la eficiencia de la contracción ventricular, acortando así la duración de la contracción y permitiendo al músculo cardíaco un mayor tiempo de relajación entre contracciones. Esto resulta en una recuperación del miocardio, una disminución de la frecuencia cardíaca y una mejora de la función renal gracias a una circulación mejorada.
La digitalis se utiliza para aumentar la contractilidad cardíaca (es un inotrópico positivo) y como agente antiarrítmico para controlar la frecuencia cardíaca, particularmente en la fibrilación auricular irregular (y a menudo rápida).
A pesar de su aceptación generalizada en la práctica médica durante más de 200 años, tanto la eficacia como la seguridad de esta clase de fármacos siguen siendo tema de debate. Además, aunque el objetivo molecular de los glucósidos cardíacos, la subunidad α de la Na⁺K⁺-ATPasa sarcolémica (o bomba de sodio) presente en la mayoría de las membranas celulares eucariotas, se conoce desde hace varias décadas, sigue siendo controvertido si los efectos simpaticolíticos o los efectos inotrópicos positivos de estos agentes constituyen el mecanismo más relevante para el alivio de los síntomas de la insuficiencia cardíaca en humanos con disfunción ventricular sistólica.
Efectos Vagomiméticos
La digoxina ejerce efectos vagomiméticos, aumentando el tono parasimpático y enlenteciendo la conducción a través de los nodos sinoauricular y AV, lo que resulta en cronotropismo negativo y control de la frecuencia.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas
- Sistema cardiovascular: Insuficiencia cardíaca (disfunción sistólica), fibrilación auricular, flutter auricular, control de la frecuencia
- Sistema renal: Utilizado históricamente como diurético para reducir la retención de líquidos en la hidropesía (edema)
- Sistema nervioso central: Uso histórico (ahora desacreditado) en la epilepsia; la toxicidad en el SNC es un efecto adverso reconocido
- Oncología (en investigación): Evidencia preclínica emergente sobre propiedades anticancerígenas
6. Evidencia Científica por Área de Uso
6.1 Insuficiencia Cardíaca
El ensayo DIG, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en más de 7,000 pacientes con insuficiencia cardíaca, mostró un efecto neutro en el criterio de valoración primario del estudio, la mortalidad por cualquier causa, durante un seguimiento promedio de aproximadamente 3 años.
El ensayo del Digitalis Investigation Group (DIG) es el único gran ensayo clínico aleatorizado que evalúa la eficacia de la digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca, según lo demuestra una revisión Cochrane reciente; informó un efecto neutro sobre la mortalidad y una reducción significativa de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.
Los ensayos clínicos iniciales de digoxina, que compararon el fármaco con vasodilatadores, milrinona y placebo, y los posteriores ensayos de retiro de digoxina, mostraron evidencia sustancial de que la digoxina ofrecía beneficios sintomáticos a los pacientes con insuficiencia cardíaca, pero los beneficios en cuanto a mortalidad de la digoxina siguen siendo controvertidos.
Un análisis post hoc del estudio DIG mostró que los pacientes con concentraciones séricas más altas de digoxina tuvieron un aumento absoluto del 11.8% en la mortalidad por cualquier causa.
El ensayo PROVED fue un estudio controlado con placebo de doce semanas de duración. Incluyó pacientes con función sistólica disminuida, ritmo sinusal y síntomas estables de insuficiencia cardíaca que estaban en tratamiento con digoxina y diuréticos. Los pacientes a los que se les retiró la digoxina presentaron el doble de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, reducción de la capacidad de ejercicio, y también una reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, en comparación con los pacientes que mantuvieron la terapia con digoxina.
El estudio RADIANCE siguió un protocolo similar; sin embargo, los pacientes utilizaban inhibidores de la ECA además de digoxina y diuréticos. El retiro de digoxina se asoció con un empeoramiento seis veces mayor de la insuficiencia cardíaca, a pesar del mantenimiento de los inhibidores de la ECA y los diuréticos. Hubo un empeoramiento de la capacidad funcional, la calidad de vida y la fracción de eyección en el grupo de retiro de digoxina.
La digoxina aumenta la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y alivia la insuficiencia cardíaca sintomática, según lo demuestra la mejora relacionada con el fármaco en la capacidad de ejercicio y las reducciones en las hospitalizaciones y visitas a urgencias asociadas a la insuficiencia cardíaca.
Un análisis de subgrupos preespecificado de pacientes inscritos en el ensayo DIG con evidencia de insuficiencia cardíaca grave (manifestada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 25%, o una relación cardiotorácica superior a 0.55) mostró el beneficio de la digoxina. Se observaron las siguientes reducciones en el criterio de valoración combinado de mortalidad por cualquier causa u hospitalización con digoxina en comparación con placebo: reducción del 16% (IC del 95%, 7% a 24%) en pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 25%, y una reducción del 15% (IC del 95%, 6% a 23%) en pacientes con una relación cardiotorácica superior a 0.55. Las reducciones en el riesgo del criterio de valoración combinado de mortalidad relacionada con insuficiencia cardíaca u hospitalización fueron aún más notables: 39% (IC del 95%, 29% a 47%) para pacientes con FEVI inferior al 25%, y 35% (IC del 95%, 25% a 43%) para pacientes con una relación cardiotorácica superior a 0.55.
Resumen de la evidencia: La evidencia sobre la digoxina en la insuficiencia cardíaca es sustancial pero compleja. Si bien el ensayo DIG demostró reducciones claras en las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y beneficio sintomático, no se demostró un beneficio general en la mortalidad. Los análisis de subgrupos sugieren un mayor beneficio en pacientes más gravemente enfermos. Fuerza de la evidencia: alta para el beneficio sintomático; neutra para la mortalidad.
6.2 Fibrilación Auricular y Flutter Auricular
Una revisión sistemática con metaanálisis y análisis secuencial de ensayos encontró 28 ensayos (n = 2,223 participantes) que evaluaban la digoxina para la fibrilación auricular o el flutter auricular. Todos tenían un alto riesgo de sesgo e informaron únicamente seguimiento a corto plazo. Cuando se comparó la digoxina con todas las intervenciones de control, la revisión no encontró evidencia de una diferencia en la mortalidad por cualquier causa, los eventos adversos graves, la calidad de vida, la insuficiencia cardíaca o el accidente cerebrovascular.
Los análisis del control agudo de la frecuencia cardíaca (dentro de las 6 horas del inicio del tratamiento) mostraron evidencia firme de que la digoxina era superior en comparación con el placebo, con una diferencia media de −12.0 latidos por minuto.
Durante los últimos años, las revisiones sistemáticas de estudios observacionales han comparado la digoxina con la no utilización de digoxina en pacientes con fibrilación auricular o flutter auricular, y los resultados de estas revisiones sugirieron que la digoxina parece aumentar el riesgo de mortalidad por cualquier causa, independientemente de la presencia concomitante de insuficiencia cardíaca.
Resumen de la evidencia: La digoxina demuestra efectos claros de reducción de la frecuencia cardíaca a corto plazo en la fibrilación auricular. La evidencia sobre los resultados de mortalidad a largo plazo es contradictoria, con evidencia observacional que sugiere un posible daño y evidencia aleatorizada insuficiente para confirmar o refutar esto. Fuerza de la evidencia: sólida para el control agudo de la frecuencia ventricular; poco clara y controvertida en cuanto a los resultados de mortalidad a largo plazo.
6.3 Actividad Anticancerígena (En Investigación)
En el contexto del cáncer, un número considerable de estudios in vitro e in vivo desde la década de 1960 abordan un posible beneficio terapéutico de los glucósidos de digitalis sobre células neoplásicas debido a efectos antiproliferativos al actuar sobre diversas vías. La discusión se inició por la observación esporádica de una reducción de neoplasias malignas en pacientes tratados con digitalis.
Un cuerpo creciente de evidencia indica que el glucósido cardíaco digitoxina es un agente anticancerígeno prometedor cuando se utiliza en concentraciones terapéuticas. La digitoxina tiene una vida media prolongada y un perfil clínico bien establecido. Sin embargo, el mecanismo anticancerígeno de la digitoxina o de análogos sintéticos todavía es objeto de estudio, mientras que las preocupaciones sobre la cardiotoxicidad de la digitoxina impiden su aplicación clínica en la terapéutica oncológica.
Los glucósidos cardíacos son buenos candidatos como fármacos base en el tratamiento del cáncer debido a sus diversidades estructurales y potentes actividades biológicas. En un estudio, se aislaron quince glucósidos cardíacos de Digitalis lanata Ehrh. Sus estructuras se elucidaron mediante métodos espectroscópicos de HRESIMS y RMN. Las actividades citotóxicas de estos glucósidos se evaluaron frente a tres líneas celulares de cáncer humano (líneas celulares A549, HeLa y MCF-7), y todas mostraron actividades intensas a escala nanomolar.
El mecanismo de acción principal de estos agentes anticancerígenos consiste en suprimir la Na⁺/K⁺-ATPasa, disminuyendo el K⁺ intracelular y aumentando el Na⁺ y el Ca²⁺. Además, se sabe que los glucósidos cardíacos actúan como inhibidores de la producción de IL-8, de la ADN topoisomerasa I y II, de la prevención de la anoikis, y de la supresión de varios genes objetivo responsables de la inhibición de la proliferación de células cancerosas.
Los compuestos de digitalis son fitoestrógenos y se unen al receptor de estrógeno (RE), aunque con menor afinidad que el estrógeno mismo. Un amplio estudio en el que se inscribieron más de 100,000 mujeres reveló que el uso actual (pero no el uso previo) de digoxina aumentaba el riesgo relativo de desarrollar cáncer de mama.
Los glucósidos cardíacos tienen una larga historia en el tratamiento de enfermedades cardíacas, pero estudios recientes en líneas celulares de cáncer y sistemas animales han demostrado actividades anticancerígenas y antivirales de varios glucósidos cardíacos. Con base en estos hallazgos, los glucósidos cardíacos han sido identificados como posibles agentes anticancerígenos y antivirales que deberían evaluarse en estudios clínicos.
Resumen de la evidencia: La evidencia sobre la actividad anticancerígena es en gran parte preclínica —derivada de estudios en líneas celulares y modelos animales—. No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados robustos que evalúen los glucósidos cardíacos como agentes anticancerígenos. El perfil de cardiotoxicidad a concentraciones efectivas sigue siendo una barrera importante. Fuerza de la evidencia: preliminar; solo datos in vitro y en animales; sin evidencia clínica hasta la fecha.
6.4 Edema / Hidropesía (Histórico y Contemporáneo)
Inicialmente, la digitalis se utilizó para tratar la hidropesía, que es un término antiguo para el edema. Investigaciones posteriores determinaron que la digitalis era más útil para el edema causado por un corazón debilitado (es decir, la insuficiencia cardíaca).
Una contribución duradera a la medicina desde su descubrimiento en el siglo XVIII ha sido el efecto beneficioso de las hojas de la dedalera (Digitalis purpurea) en la "hidropesía", probablemente insuficiencia cardíaca congestiva en términos modernos.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
La hoja de digitalis tiene un índice terapéutico estrecho, lo que requiere una estrecha supervisión médica para su uso seguro. La dosificación tradicional comienza en 1.5 g de hoja dividida en 2 dosis diarias. La digoxina purificada se utiliza típicamente en dosis diarias de 0.125 a 0.25 mg.
La digoxina tiene un índice terapéutico estrecho, con niveles séricos recomendados que van de 0.8 a 2 ng/mL. La sangre debe extraerse al menos 6 a 8 horas después de la última dosis para medir con precisión los niveles séricos de digoxina. El riesgo de toxicidad aumenta cuando los niveles séricos superan los 2.0 ng/mL.
La digoxina, un fármaco económico que puede administrarse una vez al día, representa el único fármaco disponible por vía oral con efectos inotrópicos positivos aprobado para el manejo de la insuficiencia cardíaca.
La digoxina, un glucósido cardíaco ampliamente prescrito, figura en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud y es uno de los productos farmacéuticos de origen natural más prescritos.
8. Consideraciones de Seguridad, Toxicología e Interacciones Farmacológicas
Toxicidad General
Todas las partes de la planta son tóxicas, ya que contienen glucósidos cardíacos como la digitoxina y la digitalina, y se cree que la ingestión de dos a tres hojas secas podría representar una dosis mortal. Los síntomas de intoxicación incluyen náuseas, vómitos (a veces persistentes durante más de 24 horas), dolor abdominal, diarrea, dolor de cabeza y bradicardia. En casos graves, se han reportado temblores, convulsiones, delirio y alucinaciones.
Los síntomas cardíacos causados por los glucósidos de Digitalis purpurea incluyen contracciones cardíacas intensas, diástole prolongada, anomalías del pulso y del ritmo cardíaco, hiperkalemia y taquicardia ventricular. Esto puede culminar en arritmias cardíacas y asistolia (paro cardíaco). Además, causan miocarditis, lesiones miocárdicas y hemorragia. La sobredosis de digoxina induce cambios en el ECG, como depresión del segmento ST, inversión de la onda T, prolongación del intervalo PR y disminución del intervalo QT, lo que conduce a signos de toxicidad cardíaca.
Índice Terapéutico Estrecho
Debido a que tiene un índice terapéutico estrecho y múltiples interacciones, la digoxina causa frecuentemente toxicidad con una amplia gama de síntomas y arritmias cardíacas. Los niveles séricos elevados de digoxina se han asociado con un mayor riesgo de muerte en pacientes con insuficiencia cardíaca o fibrilación auricular, incluso sin signos o síntomas de toxicidad.
La estrecha ventana terapéutica de la digoxina la hace susceptible a la toxicidad, lo que exige una dosificación cuidadosa basada en factores específicos del paciente, incluida la función renal y las interacciones farmacológicas. Su dosificación adecuada requiere que el clínico esté atento a diversas características del paciente, incluidas la edad, el sexo, la función renal y el uso concomitante de otros fármacos, para evitar una toxicidad potencialmente mortal.
Factores de Riesgo de Toxicidad
El riesgo de toxicidad aumenta con la insuficiencia renal, las anomalías electrolíticas y la edad avanzada. La digoxina tiene varias interacciones farmacológicas; por lo tanto, es crucial monitorear los niveles séricos y los electrolitos.
Los efectos adversos dependen de la concentración y son poco frecuentes cuando la concentración plasmática de digoxina es inferior a 0.8 µg/L. También son más comunes en pacientes con niveles bajos de potasio (hipokalemia), ya que la digoxina normalmente compite con los iones K⁺ por el mismo sitio de unión en la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa.
Efectos Adversos Comunes
Los efectos adversos comunes (≥1% de los pacientes) incluyen pérdida de apetito, náuseas, vómitos y diarrea a medida que aumenta la motilidad gastrointestinal. Otros efectos comunes son visión borrosa, alteraciones visuales (halos amarillo-verdosos y problemas de percepción del color), confusión, somnolencia, mareos, insomnio, pesadillas, agitación y depresión.
La toxicidad por digoxina es común, especialmente en pacientes con función renal deteriorada, polifarmacia o alteraciones electrolíticas. La toxicidad por digoxina puede presentarse con una amplia gama de síntomas gastrointestinales y del sistema nervioso central no específicos, así como con varias arritmias cardíacas.
Interacciones Farmacológicas
Muchos fármacos de uso común interactúan con la digoxina. La quinidina, un antiarrítmico de Clase IA, compite con la digoxina por los sitios de unión y deprime el aclaramiento renal de la digoxina. Estos efectos aumentan los niveles de digoxina y pueden producir toxicidad. Interacciones similares ocurren con los bloqueadores de los canales de calcio y los antiinflamatorios no esteroideos. Otros fármacos que interactúan con la digoxina son la amiodarona (antiarrítmico de Clase III) y los betabloqueantes. Los diuréticos pueden interactuar indirectamente con la digoxina debido a su potencial para disminuir los niveles de potasio plasmático (es decir, producir hipokalemia).
Los betabloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio pueden potenciar los efectos de la digoxina sobre la conducción del nodo AV, aumentando el riesgo de bradicardia y bloqueo cardíaco avanzado o completo.
Manejo de la Toxicidad
El tratamiento de la toxicidad por digoxina incluye manejo de soporte y fragmentos de anticuerpos específicos contra la digoxina, que pueden utilizarse si el paciente presenta arritmias cardíacas o anomalías electrolíticas potencialmente mortales. El tratamiento de la intoxicación por digitalis suele ser sintomático e implica carbón activado en dosis múltiples y atropina.
Contaminación de Suplementos Dietéticos
La identificación de los lanatósidos A y C mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en productos de suplementos dietéticos botánicos —particularmente el lanatósido C, para el cual no existe un glucósido primario correspondiente presente en D. purpurea— confirma que la contaminación por D. lanata es identificable y ha ocurrido en productos botánicos comerciales. Mediante hidrólisis enzimática e hidrólisis alcalina suave, el lanatósido A produce digitoxina y el lanatósido C produce digoxina. Esto ha sido documentado como una fuente de toxicidad involuntaria por digitalis en usuarios de suplementos.
Contraindicaciones
Los glucósidos cardíacos están contraindicados en la fibrilación ventricular. Una sobredosis de digoxina puede provocar arritmias graves e hiperkalemia maligna. La digoxina puede mejorar la calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, pero no confiere un beneficio en la mortalidad, y su estrecho índice terapéutico limita su utilidad. La toxicidad por digoxina puede presentarse de forma aguda, por una sobredosis intencional o accidental, o de forma crónica, como cuando los pacientes en tratamiento con digoxina desarrollan una lesión renal aguda.
Referencias
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