IngredientesLos flavonoles son una subclase estructuralmente definida de los flavonoides, que a su vez son miembros de la superfamilia más amplia de los polifenoles, metabolitos secundarios de las plantas. Pertenecen a un gran grupo de compuestos llamados flavonoides, que son diversos en su estructura química y características. Todos los flavonoides comparten un esqueleto químico común: un esqueleto de 15 carbonos formado por dos anillos de benceno (denominados A y B) conectados por un anillo heterocíclico C de tres carbonos. Dentro de la clase de los flavonoides, los flavonoles tienen un grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo C, que también puede estar glicosilado. Esta única característica estructural —la sustitución 3-hidroxilo en el anillo C— constituye la característica química definitoria de la subclase de los flavonoles y es directamente responsable de gran parte de su actividad biológica. El grupo hidroxilo en la tercera posición de la estructura de flavona regular es la característica estructural clave responsable de la acción antioxidante y biológica de los flavonoles.
Los flavonoles se hidroxilan en la posición C-3 del anillo C por acción de la flavonol sintasa. En las fuentes naturales, pueden presentarse en formas libres (agliconas), como derivados glicosilados o acilados, y como estructuras oligoméricas y poliméricas. La increíble diversidad de más de 6.000 flavonoides conocidos proviene de variaciones sobre esta estructura básica. Los flavonoles en sí representan una proporción significativa de esta diversidad, dada la amplia variedad de patrones de hidroxilación, metilación y glicosilación que se encuentran entre especies.
La quercetina, la miricetina, el kaempferol y la fisetina son los principales flavonoles dietéticos. Otros miembros destacados incluyen la isorhamnetina, la galangina, la rutina (quercetina-3-rutinósido) y la hiperósido. Cada uno se diferencia de los demás en el número y las posiciones de los grupos hidroxilo en el anillo B:
Estos compuestos se caracterizan por la presencia de un esqueleto C6-C3-C6 que forma el sistema de anillos A-C-B, con uno, dos y tres grupos hidroxilo presentes en el anillo B del kaempferol, la quercetina y la miricetina, respectivamente. El número y la ubicación de los grupos hidroxilo en los flavonoles afectan evidentemente su actividad antiinflamatoria.
Los flavonoles son uno de los subgrupos de flavonoides más comunes en frutas y verduras. Las frutas, las verduras y bebidas como el té y el vino tinto son fuentes importantes de flavonoles en la dieta humana. Más específicamente, los flavonoles son polifenoles especialmente abundantes en el brócoli, las manzanas, las uvas, los tomates, la cebolla, la col rizada (kale), el té, el vino tinto, el olivo y los cítricos.
El flavonol quercetina se encuentra en forma de glucósidos en muchas verduras y frutas, así como en semillas, frutos secos, flores, cortezas y hojas. Entre las fuentes ricas se incluyen manzanas, espárragos, bayas, vegetales de la familia Brassica (por ejemplo, el brócoli), alcaparras, uvas, cebollas, chalotes, té y tomates. La quercetina también se encuentra en grandes cantidades en el ginkgo, la hierba de San Juan (St. John's wort) y el saúco. La miricetina está presente en diversas frutas, verduras, té, bayas y vino tinto. La miricetina se encuentra en las familias Myricaceae, Anacardiaceae, Polygonaceae, Pinaceae y Primulaceae.
En las plantas, los compuestos flavonoides se encuentran normalmente en flores, frutos, hojas y semillas, y son responsables de sus características de color, fragancia y sabor. Son responsables de los colores y aromas vibrantes de las flores que atraen a los insectos polinizadores y también protegen a las plantas de diversos factores de estrés como la radiación UV, la sequía y las heladas. Los flavonoides desempeñan funciones protectoras frente a factores de estrés abiótico (radiación ultravioleta, frío, sal, sequía y metales pesados) y biótico (herbívoros, bacterias, hongos).
Las fuentes alimentarias, la ingesta dietética y la biodisponibilidad de los flavonoles están fuertemente influenciadas por las variaciones en el tipo de planta y su crecimiento, la estación del año, la luz, el grado de madurez, la preparación de los alimentos y el procesamiento. Se estima que el consumo dietético de quercetina se encuentra entre 25 y 50 mg por día, lo que representa aproximadamente el 70% de la ingesta total de flavonoles y flavonas en la dieta. La ingesta dietética basal de quercetina en la población general de EE. UU. se ha estimado con mayor precisión: el consumo basal de quercetina proveniente de fuentes naturales es de 5,9 mg por persona al día en promedio y de 14,7 mg por persona al día en el percentil 90, con un valor máximo de ingesta de 258 mg por persona al día.
Los suplementos de semilla de uva, arándano rojo y té verde —que son todos fuentes ricas en proantocianidinas, así como en flavonoles como la quercetina, el hiperósido y la rutina— se pueden encontrar en más de doce mil productos botánicos registrados. Los flavonoles están disponibles comercialmente como agliconas aisladas (por ejemplo, polvo o cápsulas de quercetina pura), como formas glicosiladas (por ejemplo, rutina, isoquercetina/isoquercitrina) y como parte de extractos botánicos estandarizados (por ejemplo, extracto de ginkgo biloba, extracto de cáscara de cebolla, extracto de flor de saúco). Se estimó que el mercado global de polifenoles, como ingredientes en suplementos dietéticos, alcanzó los 2.140 millones de dólares en 2023. Entre los nuevos sistemas de administración bajo investigación se incluyen nanoformulaciones, encapsulación liposomal y complejación con fosfolípidos, diseñados para abordar la relativamente baja biodisponibilidad oral de las agliconas de flavonoles.
Desde la antigüedad se ha identificado la presencia de flavonoides en las plantas, pero su estructura química no se conoció hasta finales del siglo XIX. Las plantas naturales y las formulaciones derivadas de plantas han sido utilizadas por la humanidad desde tiempos antiguos, y en los últimos años numerosas investigaciones han profundizado en el potencial terapéutico de diversos compuestos químicos secundarios presentes en las plantas.
Las recetas medicinales tradicionales son fuentes de flavonoides y otros polifenoles además de las plantas medicinales. Los seres humanos han utilizado desde hace mucho tiempo la medicina tradicional, empleándola desde la antigüedad, especialmente en países asiáticos. En la medicina tradicional china, las hierbas que contienen flavonoides se han utilizado con diversos fines medicinales, incluidos el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la inflamación. Esta práctica ancestral refleja una comprensión profundamente arraigada del uso de plantas ricas en flavonoides junto con otros compuestos naturales para crear efectos curativos sinérgicos.
Las plantas que contienen altas concentraciones de flavonoles han sido fundamentales en múltiples tradiciones de medicina tradicional. La granada (Punica granatum L.) es un alimento comestible y planta medicinal rico en polifenoles de origen antiguo, que contiene flavonoles, antocianinas y taninos. Las cebollas, una fuente primaria de quercetina, se han utilizado medicinalmente en las tradiciones egipcia, griega y romana antiguas para afecciones inflamatorias, infecciones y trastornos gastrointestinales. El ginkgo biloba, rico en flavonoles, incluidos los glucósidos de quercetina y kaempferol, se ha utilizado en la medicina tradicional china durante más de mil años para tratar el deterioro cognitivo y los trastornos circulatorios. Existe evidencia de los efectos beneficiosos y neuromoduladores de los extractos de ginkgo biloba ricos en flavonoides, particularmente en relación con las demencias asociadas a la edad y la enfermedad de Alzheimer. El saúco (Sambucus nigra), otra planta medicinal tradicional europea rica en flavonoles, se utilizaba en la medicina popular europea para afecciones respiratorias, fiebre y como tónico general.
Los investigadores de todo el mundo están muy interesados en descubrir el potencial de los flavonoides y otros polifenoles, utilizados en medicinas tradicionales y obtenidos de plantas medicinales, en relación con aplicaciones médicas y farmacéuticas. Es importante señalar que el uso histórico de plantas ricas en flavonoles no constituye evidencia de la actividad terapéutica de los flavonoles aislados; en contextos tradicionales, estos compuestos se consumían como parte de matrices botánicas complejas junto con decenas de otros fitoquímicos.
La quercetina es un potente eliminador de radicales libres, que proporciona protección frente al daño por radicales libres y las enfermedades asociadas a la oxidación. Tres grupos estructurales son importantes para la actividad biológica, incluyendo la actividad antioxidante y de eliminación de radicales de los flavonoides: (1) el grupo o-dihidroxilo en el anillo B; (2) el doble enlace en 2,3 unido al grupo 4-oxi en el anillo C; y (3) los grupos hidroxilo en las posiciones C3 y C5. La biodisponibilidad, el metabolismo y la actividad biológica de los flavonoides dependen de la configuración, el número total de grupos hidroxilo y la sustitución de grupos funcionales en torno a su estructura nuclear.
El estrés oxidativo se ha atribuido a la inflamación, la aterosclerosis, el daño isquémico, el cáncer y los trastornos neurodegenerativos como el Parkinson y el Alzheimer. Los flavonoles pueden actuar como antioxidantes, previniendo el daño al ADN mediante la eliminación de radicales de oxígeno reactivo, reforzando la reparación del ADN, interrumpiendo los daños químicos mediante la inducción de enzimas de fase II y modificando las vías de transducción de señales.
Se destacan avances mecanísticos relacionados con actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antimicrobianas, antiobesidad, neuroprotectoras, cardioprotectoras y anticancerígenas, con especial atención a la modulación de vías celulares críticas como PI3K/Akt/mTOR, NF-κB y AMPK. Los flavonoles suprimen la sobreproducción de óxido nítrico. La fisetina mostró la mejor actividad, con una tasa de inhibición del 52% a 20 μM. Además, estos flavonoles redujeron los niveles de ROS, TNF-α e IL-6. Estos hallazgos se derivan de modelos de cultivo celular (in vitro) y no pueden aplicarse directamente a la fisiología humana sin confirmación clínica.
Investigaciones previas han generado evidencia sólida y consistente de que los flavonoides pueden mejorar la función endotelial y mantener y potenciar el estado del óxido nítrico (NO). Existe evidencia de que estas sustancias pueden afectar el metabolismo lipídico y de la glucosa, la función plaquetaria y la trombosis, la inflamación, el daño oxidativo, la presión arterial y la inflamación. El potencial de los flavonoles para promover la vasodilatación y la regulación de los procesos apoptóticos en el endotelio son otros efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular.
Al dirigirse específicamente a moléculas y vías de señalización importantes en una variedad de células tumorales, los flavonoides pueden inducir apoptosis y prevenir el crecimiento celular y la metástasis. Los flavonoides interactúan con varias vías de transducción de señales en el proceso de carcinogénesis, reduciendo así la proliferación, la angiogénesis y la metástasis, y aumentando la apoptosis. En relación específicamente con el kaempferol, algunos estudios concluyeron que la quercetina es un agente antioxidante prometedor, mientras que el kaempferol podría ser eficaz contra el cáncer gástrico humano. Además, el kaempferol previene la apoptosis de las células beta pancreáticas al potenciar su función y tasa de supervivencia, lo que conduce a una mayor secreción de insulina. Estos mecanismos se han establecido predominantemente en modelos celulares y animales; la traducción a resultados en el cáncer humano requiere evidencia clínica (véase la Sección 6).
Los flavonoides ejercen una multiplicidad de acciones neuroprotectoras dentro del cerebro, incluido un potencial para proteger a las neuronas frente a lesiones inducidas por neurotoxinas, una capacidad para suprimir la neuroinflamación y el potencial para promover la memoria, el aprendizaje y la función cognitiva. Estos efectos parecen sustentarse en dos procesos comunes. Primero, interactúan con cascadas de señalización de proteína quinasas y lípido quinasas críticas en el cerebro, lo que conduce a una inhibición de la apoptosis desencadenada por especies neurotóxicas y a una promoción de la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica. Segundo, inducen efectos beneficiosos sobre el sistema vascular, lo que conduce a cambios en el flujo sanguíneo cerebrovascular capaces de provocar angiogénesis, neurogénesis y cambios en la morfología neuronal.
La biodisponibilidad de los flavonoides dietéticos es muy variable entre individuos. Los flavonoides son extensamente metabolizados por el metabolismo de fase I y fase II (que ocurre predominantemente en el tracto gastrointestinal y el hígado) y por el metabolismo microbiano colónico. Varios factores, incluidos la edad, el sexo y el genotipo, pueden afectar estos procesos metabólicos.
Tras la ingestión, los flavonoides experimentan una metabolización extensa, con absorción que ocurre tanto en el intestino delgado como en el grueso, y una fracción sustancial de la ingesta llega al colon, donde los flavonoides quedan expuestos a la microbiota colónica. El microbioma residente funciona como un reactor metabólico, desempeñando así un papel clave en la catabolización de los flavonoides no absorbidos en moléculas más pequeñas, como los ácidos fenólicos y aromáticos, que pueden llegar a ser biodisponibles.
Tras la ingestión, el 90% de los flavonoides consumidos requieren un metabolismo enzimático adicional por parte del microbioma intestinal para mejorar su biodisponibilidad y absorción. Excepto una pequeña porción de los glucósidos de flavonoides en la dieta diaria, que se hidrolizan en agliconas por enzimas del tracto digestivo, la mayoría se transforman en agliconas por la microbiota intestinal en el colon y se combinan con la función propia del cuerpo. Se metabolizan posteriormente en diversos metabolitos y ácidos fenólicos de bajo peso molecular que pueden ser absorbidos por las células intestinales. En consecuencia, este proceso de biotransformación de los flavonoides mediado por la microbiota intestinal puede mejorar eficazmente la biodisponibilidad de los glucósidos de flavonoides.
El metabolismo de los di- y trisacáridos es mucho más lento en comparación con el de los monosacáridos de flavonol. La posición de los grupos hidroxilo también puede influir en su degradación, ya que estudios recientes indican que los flavonoides sin grupos hidroxilo en las posiciones C5, C7 y C4′ se degradan más lentamente. Existe una amplia heterogeneidad en la respuesta a un mayor consumo, probablemente mediada por una amplia variabilidad interindividual en la absorción y el metabolismo de los flavonoides. Los estudios han reportado una baja biodisponibilidad de los compuestos flavonoides en humanos, lo que representa un desafío importante para determinar su dosificación óptima, la ingesta recomendada y, en consecuencia, su valor terapéutico.
Los datos preclínicos han establecido a los flavonoles como sustancias con acciones reguladoras metabólicas que pueden contribuir a prevenir o retrasar la aparición de enfermedades cardiovasculares, pero la evidencia en humanos aún es limitada. Los efectos antiinflamatorios de los flavonoles y su impacto sobre el sistema cardiovascular tanto en poblaciones con riesgo cardiovascular como en poblaciones con enfermedad cardiovascular han sido objeto de ensayos controlados aleatorizados actuales en humanos.
Presión arterial: La quercetina puede reducir ligeramente la presión arterial, tal como se demostró en un ensayo aleatorizado con 43 individuos tratados con quercetina 365 mg dos veces al día durante 28 días. Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica fueron modestamente más bajas a los 28 días en los pacientes tratados con quercetina (7 mmHg y 5 mmHg, respectivamente), aunque este efecto no se observó en otros estudios.
Lípidos en sangre: Aparte de una reducción significativa de los triglicéridos con dosis superiores a 500 mg/día, la suplementación con quercetina no tuvo ningún efecto positivo sobre los lípidos plasmáticos, según un metaanálisis de Sahebkar que incluyó a 221 sujetos de cinco ensayos controlados aleatorizados. De manera similar, un metaanálisis reciente de 18 estudios controlados aleatorizados con un total de 896 participantes reportó que la administración de quercetina durante 8 semanas o más no tuvo un efecto significativo sobre los niveles de colesterol total y LDL-c. Sin embargo, los niveles de HDL-c y de triglicéridos (TG) cambiaron favorablemente.
Evidencia de metaanálisis sobre biomarcadores cardiometabólicos: Los resultados de un metaanálisis mostraron reducciones significativas en el colesterol total, el colesterol LDL y los triacilgliceroles. Los resultados sugieren que el consumo de flavonoles, particularmente quercetina, tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos sanguíneos, la glucosa y la presión arterial, contribuyendo a un menor riesgo global de enfermedad cardiovascular. En el futuro, deberían realizarse estudios a gran escala con criterios de valoración clínicos directos para corroborar aún más estos hallazgos y establecer un vínculo causal entre una dieta rica en flavonoles y la salud cardiovascular.
Evaluación general: A pesar de los hallazgos experimentales prometedores, los ensayos controlados aleatorizados y los metaanálisis han arrojado resultados inconsistentes sobre la influencia de estas sustancias en los parámetros cardiovasculares humanos. Hasta la fecha, ningún ensayo controlado aleatorizado ha estudiado los efectos sobre la morbilidad o la mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV). Una heterogeneidad significativa confirma efectos diferenciales entre subclases de flavonoides y alimentos. Por lo tanto, la evidencia sobre los beneficios cardiovasculares de los flavonoles en humanos debe caracterizarse como preliminar e inconsistente, sin criterios de valoración clínicos establecidos hasta el momento.
Existe un cuerpo de evidencia cada vez mayor proveniente de ensayos clínicos aleatorizados y controlados que sugiere que los flavonoides pueden ser beneficiosos para el sistema vascular, particularmente en lo que respecta a la prevención de la disfunción endotelial. La función endotelial puede describirse como respuestas vasomotoras arteriales mediadas por la liberación de sustancias químicas vasodilatadoras y vasoconstrictoras desde el endotelio. Un desequilibrio en estos factores relajantes y contractantes derivados del endotelio da lugar a la disfunción endotelial, caracterizada más comúnmente por la liberación deficiente del vasodilatador óxido nítrico (NO), lo que predispone a la vasculatura a la vasoconstricción. La evidencia proveniente de ensayos aleatorizados en esta área es favorable pero heterogénea entre diferentes tipos de flavonoides y poblaciones.
Investigaciones adicionales han evidenciado que un mayor consumo de flavonoles, flavonas e isoflavonas se correlaciona con una menor incidencia de cáncer de mama, de ovario y de endometrio. Estas asociaciones se derivan de estudios epidemiológicos (observacionales) y no pueden establecer causalidad. Existe evidencia científica sustancial de que un alto consumo de flavonoles se asocia con un menor riesgo de cáncer y enfermedades coronarias, la reducción del daño por radicales libres y la prevención del crecimiento tumoral.
A nivel molecular, trabajos preclínicos sobre la fisetina han mostrado que esta afecta a más de 140 genes, aumentando el nivel de 61 y disminuyendo el de 81 genes. Se observó un aumento considerable en la expresión de la proteína SESN2 en células tratadas con fisetina, y la SESN2 media la apoptosis inducida por la fisetina. Además, la fisetina disminuye los niveles de expresión de la proteína p-mTOR y Mcl-1, lo que sugiere que la apoptosis inducida por la fisetina podría estar asociada con el eje de señalización SESN2/mTOR/Mcl-1. Estos son hallazgos in vitro. Ningún polifenol ha sido identificado como tratamiento primario para ninguna enfermedad, pero muchos flavonoides parecen ofrecer tratamientos coadyuvantes y preventivos potencialmente importantes. La evidencia clínica en humanos sobre los flavonoles como agentes anticancerígenos sigue siendo inexistente; ningún flavonol ha sido aprobado como terapia contra el cáncer.
Un metaanálisis de estudios observacionales sugirió que el consumo de flavonoides dietéticos, particularmente antocianinas, flavonoles, flavonas y flavan-3-oles, tuvo efectos positivos sobre la función cognitiva humana. Se necesitan más estudios observacionales, especialmente estudios de cohorte prospectivos de gran tamaño, para proporcionar más evidencia sobre las asociaciones entre el consumo de flavonoides dietéticos y sus subclases con la función cognitiva.
A través de estos mecanismos, el consumo de alimentos ricos en flavonoides a lo largo de la vida tiene el potencial de limitar la neurodegeneración y de prevenir o revertir las pérdidas de rendimiento cognitivo dependientes de la edad. El uso de extractos de plantas o alimentos ricos en flavonoides en estudios de suplementación dietética en humanos y animales ha mostrado mejoras en la función cognitiva, posiblemente al proteger a las neuronas vulnerables, mejorar la función neuronal existente o estimular la regeneración neuronal.
Estudios recientes han demostrado que el consumo regular de alimentos ricos en flavonoides puede mejorar eficazmente las capacidades cognitivas en humanos. Además, se ha reportado que varios flavonoides frenan la progresión de las patologías de la enfermedad de Alzheimer, lo que se deriva de su capacidad para reducir los déficits cognitivos en numerosos modelos animales preclínicos normales y transgénicos. Si bien los estudios en animales existentes proporcionan información importante sobre las propiedades neuroprotectoras de los flavonoides y sus mecanismos subyacentes, estos estudios no pueden proporcionar información sobre los posibles efectos en funciones cognitivas humanas más complejas. En consecuencia, se requieren estudios clínicos para determinar si los efectos beneficiosos observados en modelos animales son reproducibles en poblaciones humanas.
Los flavonoles pueden desempeñar un papel en el antagonismo de la diabetes, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades virales y bacterianas. El kaempferol previene la apoptosis de las células beta pancreáticas al potenciar su función y tasa de supervivencia, lo que conduce a una mayor secreción de insulina. Estos hallazgos sobre la protección de las células beta pancreáticas provienen de modelos de laboratorio. Quizás la evidencia más sólida sobre los beneficios de los flavonoides en las enfermedades del envejecimiento se relaciona con su efecto sobre los componentes del síndrome metabólico. Los flavonoides de la soja, la semilla de uva, la kudzu y otras fuentes reducen la presión arterial en modelos animales hipertensos y en un número limitado de pruebas en humanos. También disminuyen la concentración plasmática de lípidos y regulan la glucosa plasmática. La evidencia clínica en humanos específicamente sobre los flavonoles en el manejo de la diabetes sigue siendo limitada; la mayoría de los datos publicados provienen de criterios de valoración indirectos en ensayos aleatorizados de pequeño tamaño.
En un ensayo aleatorizado con 1.002 pacientes ambulatorios tratados con quercetina oral, 500 mg o 1.000 mg diarios, durante 3 meses para prevenir infecciones respiratorias altas, no se reportaron eventos adversos significativos. Los flavonoides, incluidos los flavonoles, se han investigado por su papel en la salud respiratoria. Múltiples estudios preclínicos, parcialmente respaldados por evidencia clínica, muestran la posible eficacia terapéutica/profiláctica de la quercetina frente al SARS-CoV, así como frente a comorbilidades como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la diabetes mellitus, la obesidad, la coagulopatía y la hipertensión. En el momento de esa revisión, se estaban llevando a cabo 14 ensayos clínicos de intervención que evaluaban la eficacia de la quercetina junto con otros medicamentos antivirales/suplementos nutricionales como opción de profilaxis/tratamiento contra la COVID-19. La base de evidencia global sobre los flavonoles en la salud respiratoria sigue siendo preliminar y aún no respalda recomendaciones clínicas firmes.
Los flavonoides están ampliamente presentes en la dieta habitual y pueden producir numerosos procesos biológicos beneficiosos en el cuerpo cuando se consumen. Investigaciones previas han generado evidencia sólida y consistente de que los flavonoides pueden mejorar la función endotelial y mantener y potenciar el estado del óxido nítrico. Existe evidencia de que estas sustancias pueden afectar el metabolismo lipídico y de la glucosa, la función plaquetaria y la trombosis, la inflamación, el daño oxidativo, la presión arterial y la inflamación. Los análisis basados en la población que utilizan la base de datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) han examinado la asociación entre la ingesta dietética de flavonoles y el riesgo de mortalidad por todas las causas y por causas específicas en adultos de EE. UU., con resultados que en general respaldan que una mayor ingesta de flavonoles se asocia con una menor mortalidad, aunque el diseño observacional impide establecer una inferencia causal.
Aunque la evidencia específica que respalda las recomendaciones de dosificación es limitada, la mayoría de los estudios clínicos utilizan quercetina de 500 a 1.000 mg por día en dosis divididas. Los detalles específicos de dosificación reportados en estudios verificados por fuentes incluyen:
Las dosis suplementarias orales de hasta 1.000 mg por día durante hasta 12 semanas no mostraron evidencia de toxicidad. Se requieren más estudios para determinar la concentración dietética, la dosis y el tipo de flavonol apropiados para una condición particular a fin de prevenir cualquier efecto secundario adverso.
Existe una extensa literatura sobre los efectos beneficiosos de la quercetina en modelos animales, y múltiples líneas de datos no clínicos sugieren que debería ser bien tolerada en sujetos humanos. Información publicada y no publicada respalda la seguridad de la quercetina, incluidos estudios de absorción, distribución, metabolismo y eliminación; estudios de toxicidad aguda, subcrónica y crónica; estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva/del desarrollo; estudios farmacocinéticos; y estudios clínicos y epidemiológicos en humanos. De todos los estudios de toxicología disponibles en múltiples especies, existe una aparente ausencia de toxicidad sistémica adversa significativa.
Un estudio de toxicidad y carcinogenicidad de dos años en ratas realizado por el Programa Nacional de Toxicología (NTP, por sus siglas en inglés) fue fundamental para establecer la seguridad de este agente, y el nivel sin efecto adverso observado en este estudio fue de aproximadamente 2.200 mg/kg de peso corporal por día (la dosis más alta probada).
En la prueba de Ames, la quercetina fue inicialmente considerada mutagénica. Sin embargo, estudios in vitro recientes indican que la quercetina es protectora frente a agentes genotóxicos y se considera antimutagénica. En 1999, la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) concluyó que la quercetina no puede clasificarse como carcinogénica para los humanos.
Se ha reportado nefrotoxicidad con dosis altas de quercetina intravenosa (IV). En un estudio de fase I en el que la quercetina se administró por vía intravenosa a dosis superiores a 2.000 mg, hubo evidencia de nefrotoxicidad en varios pacientes. Este riesgo es específico de la administración intravenosa y no se ha demostrado con dosis suplementarias orales.
Faltan datos sobre la seguridad a largo plazo con dosis altas, y las preocupaciones relativas a la carcinogenicidad siguen sin resolverse.
Un informe de caso publicado describe a un hombre de 79 años en terapia estable con warfarina por fibrilación auricular que presentó un INR de 7,5 después de comenzar la suplementación con quercetina (250 mg de quercetina al día). El paciente había tenido previamente un INR estable entre 2 y 3. La warfarina se metaboliza principalmente por la CYP2C9, que es inhibida por la quercetina. La quercetina, especialmente en concentraciones altas, aumenta la concentración de warfarina libre no unida, lo que podría provocar toxicidad por warfarina en los pacientes.
La quercetina modula varias enzimas metabolizadoras de fármacos (DME) y transportadores de fármacos (DT), incluidos el citocromo P450 (CYP) 1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, las uridina 5-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT), las sulfotransferasas (SULT), la glutatión-S-transferasa (GST), la glucoproteína P (P-gp), la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).
La quercetina y sus metabolitos mostraron efectos inhibitorios débiles sobre la CYP2C19 y la CYP3A4, mientras que no afectaron la actividad de la CYP2D6. La mayoría de los compuestos probados resultaron ser inhibidores potentes de la OATP1B1, la OATP1B3, la OATP2B1 y la BCRP. No solo la quercetina, sino también algunos de sus conjugados pueden interactuar con las enzimas CYP y los transportadores de fármacos. Por lo tanto, una alta ingesta de quercetina puede interferir con la farmacocinética de los medicamentos.
La evidencia demuestra que la quercetina actúa como inhibidor de la BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) tanto in vivo como in vitro. Considerando la alta ingesta dietética de quercetina, así como su consumo como suplemento dietético, debería considerarse la emisión de una advertencia respecto a las interacciones entre alimentos y medicamentos.
La quercetina es un compuesto ácido y muestra interacción metabólica con algunos antivirales, antibióticos y agentes antiinflamatorios. Por lo tanto, es necesario comprender mejor las interacciones fisicoquímicas y metabólicas entre la quercetina y los fármacos/compuestos combinados antes de desarrollar nuevas composiciones.
Los metabolitos de quercetina examinados pueden inhibir significativamente ciertas enzimas/transportadores; por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que la administración simultánea de suplementos dietéticos que contienen dosis altas de quercetina con medicamentos puede resultar en el desarrollo de interacciones farmacocinéticas.
En EE. UU. y Europa, los suplementos de quercetina están disponibles comercialmente, y se han reportado efectos beneficiosos de los suplementos de quercetina en ensayos clínicos. La seguridad es una consideración importante que debe evaluarse mediante pruebas de control de calidad meticulosas y exhaustivas, especialmente porque los suplementos no están sujetos a las mismas regulaciones estrictas que los productos farmacéuticos. Además, se requieren estudios en humanos (por ejemplo, ensayos controlados aleatorizados) para proporcionar evidencia clínica y científica sobre los rangos de dosis seguras y eficaces.
Los flavonoides dietéticos están emergiendo como compuestos bioactivos multifuncionales con implicaciones significativas para la prevención y el manejo de enfermedades crónicas. Ha habido un interés creciente en la investigación sobre los flavonoides de origen vegetal debido a sus versátiles beneficios para la salud reportados en diversos estudios epidemiológicos. Sin embargo, la brecha entre los hallazgos preclínicos y los criterios de valoración clínicos validados en humanos sigue siendo sustancial. Muchos estudios se han centrado en los beneficios para la salud de los flavonoides y otros polifenoles evaluados mediante modelos in silico, in vitro e in vivo. Sin embargo, se han llevado a cabo pocos estudios utilizando ensayos clínicos con tamaños de muestra confiables y en conformidad con las guías de práctica clínica.
Existe evidencia científica sustancial de que un alto consumo de flavonoles se asocia con un menor riesgo de cáncer y enfermedades coronarias, la reducción del daño por radicales libres, la prevención del crecimiento tumoral y la mejora de la secreción de insulina, entre otros diversos beneficios para la salud. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar la concentración dietética, la dosis y el tipo de flavonol apropiados para una condición particular a fin de prevenir cualquier efecto secundario adverso.
Condiciones de salud que flavonoles puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que flavonoles puede ayudar a apoyar.
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