IngredientesLas flavanonas, también conocidas como dihidroflavonas, son una clase importante de flavonoides ampliamente presentes en los cítricos. Como todos los flavonoides, poseen una estructura C6-C3-C6 que contiene dos anillos de benceno, A y B, conectados por un anillo heterocíclico pirano (C) que contiene oxígeno. Lo que distingue estructuralmente a las flavanonas de la mayoría de las demás subclases de flavonoides se detalla en su configuración de anillos: las flavanonas son ejemplos de flavonoides saturados, en contraste con las antocianidinas, flavonas, flavonoles e isoflavonas, que presentan una insaturación C2=C3. Más precisamente, la estructura general de las flavanonas se caracteriza por la presencia de un grupo carbonilo en la posición C4, la ausencia de sustituyentes en la posición C3 y un doble enlace entre C2 y C3. Los anillos aromáticos A y B, el grupo ceto en C4 y el esqueleto flavonoide de 15 carbonos son evidentes en las flavanonas, pero una notable ausencia del doble enlace C2-C3 y una falta de oxigenación en la posición C-3 del anillo C las hacen claramente diferentes de otros grupos como los flavonoles.
El compuesto original, la flavanona en sí, lleva el nombre sistemático IUPAC 2-fenilcroman-4-ona (también escrito como 2-arilcroman-4-ona), con la fórmula molecular C₁₅H₁₂O₂. Las principales flavanonas individuales incluyen la flavanona, la hesperetina y la naringenina, entre varias otras. Ejemplos de flavanonas (también llamadas dihidroflavonas) son la hesperetina, la naringenina y la eriodictiol. La clase también abarca la isosakuranetina, el eriodictiol, la pinocembrina y la liquiritigenina como miembros estudiados farmacológicamente, junto con sus derivados glucosídicos hesperidina (hesperetina-7-rutinósido), naringina (naringenina-7-neohesperidósido), eriocitrina y narirutina.
En las plantas, los flavonoides pueden encontrarse en forma libre (agliconas) o unidos a azúcares. Las flavanonas normalmente se presentan como glucósidos, habitualmente rutinósidos (6-O-α-L-ramnosil-D-glucósidos) y neohesperidósidos. La distinción entre las formas rutinósido y neohesperidósido tiene consecuencias prácticas para el sabor y la biodisponibilidad: la naringina, el glucósido de la naringenina, es el flavonoide más abundante en el jugo de toronja, constituyendo hasta el 10% de su peso seco con una concentración en el jugo de 450 μg/mL, y es lo que le confiere al jugo de toronja su olor y sabor amargo característicos.
Las frutas cítricas y sus jugos representan una de las principales fuentes de compuestos con alto potencial de propiedades promotoras de la salud. Entre estos, flavanonas como la hesperetina, la naringenina, el eriodictiol, la isosakuranetina y sus respectivos glucósidos se presentan en cantidades que van de aproximadamente 180 a 740 mg/L, según la especie y el cultivar de Citrus. Los flavonoides presentes en frutas cítricas como naranjas, bergamotas, limones y toronjas —95% correspondiente a flavanonas— están emergiendo por su considerable valor nutracéutico.
Más allá del género Citrus, las flavanonas están ampliamente distribuidas en plantas superiores, principalmente en forma libre en las familias Asteraceae, Leguminosae y Rutaceae, incluyendo el árbol jaboncillo, el cacao, el té, el vino tinto, las frutas y las verduras, principalmente incluyendo la hesperidina y la naringina. Esta clase de flavanonas (hesperetina, naringenina) tiene una estructura 2,3-dihidro-2-fenilcromen-4-ona y es muy abundante en frutas cítricas y tomates. Especies vegetales individuales fuera del género Citrus que contienen flavanonas estudiadas farmacológicamente incluyen Eysenhardtia platycarpa (utilizada en la medicina tradicional mexicana) y Calceolaria thyrsiflora (endémica de Chile).
En la biosíntesis de flavonoides, una molécula de p-cumaroil-CoA y tres moléculas de malonil-CoA son utilizadas por la chalcona sintasa (CHS) para generar una chalcona bicíclica como la chalcona de naringenina. Las chalconas son luego sustratos para la chalcona isomerasa (CHI), que lleva a cabo el cierre del anillo B, dando lugar a las flavanonas (como la naringenina a partir de frutas cítricas). Todas las subfamilias de flavonoides derivan de estas flavanonas de 15 carbonos. En otras palabras, las flavanonas ocupan una posición como precursores biosintéticos de muchas otras subclases de flavonoides dentro de la vía fenilpropanoide de las plantas.
Las flavanonas como entidades químicas aisladas no se conocían antes de la química analítica moderna; su uso tradicional es inseparable de la historia de los cítricos y otras plantas que contienen flavanonas en la medicina y la dieta a través de múltiples culturas.
La cáscara de cítricos tiene un lugar documentado desde hace mucho tiempo en la Medicina Tradicional China (MTC). Se han comparado las concentraciones de flavonoides cítricos en diferentes tejidos de cítricos de distintas especies en todo el mundo junto con ingredientes de la MTC relacionados con cítricos, confirmando que estas preparaciones eran ricas en flavanonas. La farmacopea de la MTC emplea cáscara de cítricos seca (Chen Pi, Zhi Shi y Zhi Ke) para afecciones digestivas, circulatorias y respiratorias. Un estudio farmacocinético de la fórmula tradicional china Zhi Zhu Wan confirmó la presencia y la absorción sistémica de hesperetina y naringenina como constituyentes activos tras su administración oral.
Eysenhardtia platycarpa se utiliza en la medicina tradicional para el tratamiento de enfermedades renales, infecciones de la vejiga y diabetes mellitus, y se han aislado muchos compuestos de esta planta, incluyendo flavanonas, compuestos fenólicos, ácidos triterpenoides, chalconas y azúcares, entre otros. México tiene una rica tradición en el uso de la etnomedicina, y en las últimas décadas el género Eysenhardtia ha atraído atención debido a sus propiedades medicinales.
De manera similar, Calceolaria thyrsiflora Graham, un pequeño arbusto perenne endémico que crece en la zona central de Chile, ha producido flavanonas, incluyendo (–)-(2S)-5,4'-dihidroxi-7-metoxiflavanona y (–)-(2S)-5,3',4'-trihidroxi-7-metoxiflavanona. La flavanona 2 mostró una inhibición potente, selectiva y competitiva de la 5-hLOX, lo cual respalda el uso tradicional de esta planta como antiinflamatorio en enfermedades del tracto respiratorio.
Históricamente, la presencia de la "fracción de bioflavonoides" se asoció con una mejor salud capilar y el alivio de tendencias hemorrágicas; los polvos y decocciones de cáscara de cítricos se usaban para afecciones circulatorias y respiratorias leves. La medicina tradicional usaba la cáscara de cítricos para la digestión y la circulación; el uso moderno se basa en la evidencia, centrándose en la terapia venotónica y el apoyo metabólico/vascular mediante extractos estandarizados. El término vitamina P se aplicaba históricamente a la fracción de bioflavonoides de los cítricos, incluyendo los glucósidos de flavanonas, reflejando las creencias tempranas sobre su papel en la integridad capilar. Los nombres alternativos para las preparaciones de bioflavonoides cítricos incluyen "vitamina P" (histórico) y MPFF (fracción flavonoide purificada micronizada cuando se especifica diosmina/hesperidina).
Durante casi 50 años, entre 1954 y 1991, el interés de los investigadores en los flavonoides cítricos se mantuvo insignificantemente bajo, con menos de 3 (y a menudo 0) artículos publicados por año. Después de un primer período de crecimiento entre 1996 y 2003, el año 2004 fue el primero en que el número de publicaciones superó las 100 (117), y solo tomaron tres años más superar el umbral de 200 publicaciones en 2007 (219 publicaciones), y otros cuatro años más para superar el umbral de 300 publicaciones (386 en 2011). La crisis sanitaria de COVID-19 llevó a superar el umbral de 1,000 publicaciones por año en 2020 (1,080 publicaciones), seguido de nuevos aumentos sustanciales.
El extracto de bioflavonoides cítricos es una preparación botánica compuesta de múltiples flavonoides —principalmente glucósidos de flavanonas (hesperidina, naringina), agliconas de flavanonas (hesperetina, naringenina), flavonoles (rutina, quercetina) y flavonas polimetoxiladas (nobiletina, tangeretina)— concentrados a partir de la cáscara (flavedo, albedo) y la pulpa de especies de Citrus. Este extracto se utiliza clínica y nutracéuticamente para la salud venosa (como fracciones flavonoides purificadas micronizadas, MPFF), el apoyo endotelial, la modulación metabólica y como coadyuvante antioxidante.
Las formas comerciales de suplementos incluyen:
La biodisponibilidad oral varía según la forma: los glucósidos no modificados a menudo muestran una exposición sistémica inferior al 10% en equivalentes de aglicona precursora, mientras que las formulaciones enriquecidas con agliconas o fitosomas comúnmente reportan valores más altos.
La actividad antioxidante es el efecto más reconocido de los flavonoides, el cual depende de la donación de hidrógeno y la estabilización de electrones en los anillos fenólicos. La naringenina inhibe el reclutamiento de leucocitos y la producción de anión superóxido, mientras aumenta el glutatión (GSH) y la capacidad antioxidante. Una vía antioxidante particularmente importante es la activación de Nrf2: la naringenina actúa sobre los macrófagos, induciendo la activación de Nrf2 —un factor nuclear que induce respuestas antioxidantes y antiinflamatorias— e induciendo la expresión de HO-1. La capacidad de las flavanonas para inducir el eje Nrf2/HO-1 se ha destacado como una posible estrategia terapéutica para las enfermedades neurodegenerativas.
Múltiples mecanismos entrelazados subyacen a los efectos antiinflamatorios de las flavanonas. Los efectos del tratamiento con naringenina pueden vincularse, al menos en parte, con la inhibición de la proteína TLR4 y la actividad de NF-κB, la reducción de la expresión de mediadores inflamatorios (iNOS, ICAM-1, MCP-1, COX-2, TNF-α, IL-6) y la inhibición de la producción de citocinas inflamatorias (TNF-α e IL-6). El papel de las MAPK en la señalización intracelular durante la respuesta proinflamatoria está estrechamente relacionado con la vía de señalización NF-κB, que ejerce un papel fundamental en la expresión de iNOS, COX-2, IL-6 y TNF-α; se ha demostrado que las flavanonas son capaces de reducir NF-κB, aunque las diferencias en los modelos experimentales pueden afectar los resultados.
Los efectos antiinflamatorios de los flavonoides también pueden atribuirse a su capacidad de unirse a las ciclooxigenasas (COX), que catalizan la transición del ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos. La COX-2 produce prostaglandinas para la inducción de la inflamación y el dolor, y los estudios han demostrado la capacidad de las flavanonas para unirse a la COX-2, lo cual puede ayudar a desarrollar inhibidores potentes para el tratamiento de la inflamación.
La naringenina inhibe el edema inflamatorio cutáneo inducido por irradiación UVB, la producción de citocinas y la actividad de la mieloperoxidasa. También modula canales TRP como TRPV1, TRPM3 y TRPM8, reduciendo el dolor, y activa una vía de señalización de NO que induce la hiperpolarización de las neuronas nociceptoras. La naringenina actúa mediante mecanismos que involucran la inhibición del reclutamiento de leucocitos, el estrés oxidativo, la activación de NFκB y la producción de citocinas pro-hiperalgésicas en células inmunitarias como los macrófagos.
La hesperidina y la hesperetina mejoran la función endotelial, regulan la presión arterial y contrarrestan el estrés oxidativo. Los flavonoides modulan varias vías de señalización celular, incluyendo PI3K/Akt, JAK/STAT, MAPK y NF-κB, para ejercer efectos cardiovasculares. Reducen la inflamación y el estrés oxidativo, inhiben la agregación plaquetaria y mejoran la sensibilidad a la insulina y los perfiles lipídicos, beneficiando afecciones como la diabetes, la hiperlipidemia y las enfermedades cardiovasculares.
Se han propuesto varios mecanismos para la acción anticancerígena de la naringenina y la hesperidina, incluyendo la modulación de la epigenética, la señalización de estrógenos, la inducción de la muerte celular a través de la regulación de las vías de señalización apoptóticas y la inhibición de la invasión tumoral y la metástasis. En varios estudios, se ha encontrado que los flavonoides son capaces de demostrar efectos anticancerígenos al actuar como antioxidantes; modulando la actividad de las enzimas eliminadoras de ROS; incrementando la apoptosis, la autofagia y la detención del ciclo celular; y reduciendo la inflamación, los procesos de proliferación y la formación de metástasis.
Estudios in vitro mostraron que flavanonas como la hesperidina, la neohesperidina y la hesperetina ejercieron efectos antiosteoclásticos y antiinflamatorios, inhibiendo la expresión de marcadores osteoclásticos y reduciendo los niveles de especies reactivas de oxígeno, citocinas proinflamatorias y niveles de metaloproteinasas de matriz; dichos estudios también favorecieron el potencial osteogénico de las células preosteoblásticas e indujeron la sobreexpresión de marcadores osteogénicos.
La capacidad de las flavanonas cítricas para ejercer efectos beneficiosos depende en gran medida de su biodisponibilidad, la cual puede verse afectada por la estructura del compuesto, la matriz alimentaria y factores del huésped. El metabolismo intestinal de las flavanonas cítricas está determinado principalmente por su grado de conjugación con fracciones de azúcar y su eliminación por parte de las bacterias intestinales.
Estas flavanonas se presentan naturalmente en su forma glucosídica, en la cual las respectivas agliconas naringenina y hesperetina están unidas a una fracción de azúcar que es ya sea una neohesperidosa o una rutinosa. Estas fracciones de azúcar impiden una absorción eficiente en el intestino delgado y, por lo tanto, reducen la biodisponibilidad y la bioactividad de las flavanonas.
La hesperidina y la naringina están expuestas a las α-ramnosidasas secretadas por la microbiota intestinal, las cuales eliminan la fracción de ramnosa seguida de la eliminación de glucosa por las β-glucosidasas. Aunque la mayoría se convierte en el colon, parte de la degradación puede darse ya en la parte distal del intestino delgado. Tras su liberación, las agliconas hesperetina y naringenina se absorben a través del epitelio intestinal mediante difusión pasiva y transporte activo acoplado a protones, o se metabolizan aún más en ácidos fenólicos y fenoles simples mediante la escisión del anillo C, la desmetilación y la deshidroxilación por enzimas bacterianas.
En el intestino delgado, la hesperidina se absorbe deficientemente y depende en gran medida de su conversión por parte del microbioma intestinal. Los microbios intestinales en el intestino grueso escinden la fracción de rutinosa unida, formando hesperetina y mejorando la biodisponibilidad. Después de la absorción intestinal, las flavanonas experimentan un metabolismo hepático de fase II, formando conjugados de glucurónido y sulfato. Los metabolitos hesperetina 7-O-glucurónido, hesperetina 3'-O-glucurónido, hesperetina 3-O-sulfato, naringenina 4'-O-glucurónido y naringenina 7'-O-glucurónido se han cuantificado con sus correspondientes estándares en estudios farmacocinéticos.
Las flavanonas parecen ser más biodisponibles que otros flavonoides estrechamente relacionados, como los flavonoles o los flavan-3-oles. Los estudios confirmaron que las formas glucosiladas de las flavanonas (naringina y hesperidina) exhibieron una biodisponibilidad significativamente menor que sus contrapartes agliconas.
Evidencia epidemiológica: Se ha encontrado una asociación entre el riesgo reducido de muerte por enfermedad cardiovascular (ECV) y la ingesta dietética de flavanonas, antocianidinas y ciertos alimentos ricos en flavonoides como manzanas, vino tinto, toronja y chocolate. Además de la evidencia epidemiológica y los estudios clínicos que demuestran que las frutas del género Citrus reducen significativamente la incidencia del riesgo de enfermedad cardiovascular, las investigaciones preclínicas destacan objetivos celulares y subcelulares responsables de estos efectos beneficiosos.
Evidencia de ensayos clínicos — hesperidina (metaanálisis): Un metaanálisis actualizado de 2024 de ECA (PubMed, PMID 39279783) examinó el efecto de la hesperidina sobre los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. El análisis incluyó 12 ensayos con 589 participantes y encontró efectos evidentes de la hesperidina sobre el colesterol LDL (DMP: −0.22 mmol/L; IC del 95%: −0.33, −0.11 mmol/L), el colesterol total (DMP: −0.20 mmol/L; IC del 95%: −0.31, −0.08 mmol/L), la glucemia en ayunas (DMP: −0.15 mg/dL; IC del 95%: −0.29, −0.02 mg/dL), el QUICKI (DMP 0.06, IC del 95% 0.01–0.10), la ICAM-1 (DMP: −13.60 ng/mL), la VCAM-1 (DMP: −15.60 ng/mL) y la proteína C reactiva (DMP: −0.56 mg/L), mientras que no se encontraron efectos para otros factores de riesgo de ECV. Los hallazgos demuestran que la hesperidina podría ser ventajosa para mejorar numerosos factores de riesgo de ECV en humanos, tales como las concentraciones de lípidos en sangre, el control de la glucemia y el manejo de indicadores inflamatorios.
Limitaciones: Los tamaños de muestra muy pequeños, las diferentes dosis de suplementación y los diversos estados de salud subyacentes han dificultado los resultados y los han hecho inconsistentes. No se puede extraer una conclusión definitiva solo a partir de los ensayos clínicos en humanos en este momento.
Evidencia de ensayos clínicos — naringenina y flavanonas de toronja (resultados mixtos): Una preparación de extracto vegetal logró disminuir los triglicéridos y los niveles de colesterol total y LDL; sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo que incluyó a 194 pacientes moderadamente hipercolesterolémicos, una dosis diaria de 1300 μM de hesperidina pura o 862 μM de naringina pura durante 4 semanas no afectó los niveles de colesterol total o LDL. Un ensayo controlado aleatorizado cruzado sobre el consumo de jugo de toronja en mujeres posmenopáusicas durante 6 meses encontró que las flavanonas protegían contra la rigidez arterial.
Ensayo de producto combinado: Un ensayo unicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado evaluó un suplemento alimenticio basado en una combinación de extractos de toronja, naranja amarga y oliva, administrado durante ocho semanas (n=51) frente a placebo (n=45). En el grupo de producto activo, hubo diferencias estadísticamente significativas dentro del grupo a las ocho semanas en comparación con el valor basal en la dilatación mediada por flujo (FMD), la presión arterial sistólica y diastólica, el colesterol total, el LDL-C, la LDL-oxidasa, la relación glutatión oxidado/reducido, el carbonilo de proteínas y la IL-6.
Fuerza global de la evidencia cardiovascular: Moderada para la hesperidina en cuanto a los perfiles lipídicos y los marcadores inflamatorios según el metaanálisis; mixta y preliminar para la naringenina y los productos combinados. Los estudios generalmente son pequeños y de corta duración.
Las flavanonas, un grupo de compuestos polifenólicos, han sido el foco de intensa investigación y desarrollo debido a su amplio rango de actividades biológicas, incluyendo efectos antiinflamatorios. La mayor parte de la evidencia mecanicista para la acción antiinflamatoria y analgésica proviene actualmente de estudios in vitro y en animales. La naringenina presenta efectos terapéuticos en varios modelos de dolor inflamatorio e inhibe el comportamiento tipo dolor inducido por estímulos inflamatorios como fenil-p-benzoquinona, ácido acético, formalina, adyuvante completo de Freund, capsaicina, carragenina, anión superóxido y LPS. El tratamiento con naringenina se describe como un compuesto analgésico, antiinflamatorio y antioxidante prometedor, que requiere mayor investigación en modelos preclínicos y entornos clínicos.
Los datos clínicos en humanos específicamente para los resultados antiinflamatorios de flavanonas aisladas son limitados. Las reducciones en los marcadores inflamatorios circulantes (PCR, ICAM-1, VCAM-1) en los metaanálisis de hesperidina (citados anteriormente) proporcionan evidencia clínica indirecta. Los ensayos directos en humanos que abordan el dolor o los puntos finales de enfermedad inflamatoria con aislados de flavanonas siguen siendo escasos y en gran medida preliminares.
Debido a sus actividades antioxidantes, antiinflamatorias y anticarcinogénicas, se ha revelado que los flavonoides benefician al músculo esquelético, el hígado, el páncreas, los adipocitos y las células neuronales. Los estudios en animales y cultivos celulares muestran consistentemente que la naringenina puede mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la adipogénesis. Los flavonoides reducen la inflamación y el estrés oxidativo, inhiben la agregación plaquetaria y mejoran la sensibilidad a la insulina y los perfiles lipídicos, beneficiando afecciones como la diabetes y la hiperlipidemia.
En los ensayos clínicos, el metaanálisis de hesperidina encontró reducciones estadísticamente significativas en la glucemia en ayunas y mejoras en el índice de sensibilidad a la insulina. Aunque se han realizado algunos estudios clínicos, el enfoque principal está en la biodisponibilidad de la naringenina y su acción cardioprotectora; los estudios se realizaron en pacientes comprometidos (es decir, hipercolesterolémicos y con sobrepeso), con una dosis que oscila entre 600 y 800 μM/día, mientras que el efecto en voluntarios sanos aún es debatible.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada para los marcadores glucémicos en personas con compromiso metabólico; la evidencia mecanicista es en gran medida preclínica.
Entre los flavonoides, las flavanonas son las más prominentes en los cítricos, y la naringenina y la hesperidina son compuestos emergentes con potencial anticancerígeno, especialmente para el cáncer de mama. Se han propuesto varios mecanismos, incluyendo la modulación de la epigenética, la señalización de estrógenos, la inducción de la muerte celular a través de la regulación de las vías de señalización apoptóticas y la inhibición de la invasión tumoral y la metástasis.
En un estudio de casos y controles, se hicieron asociaciones entre las concentraciones séricas de flavanonas (naringenina y hesperidina) y el riesgo de cáncer de mama en 792 pacientes de sexo femenino, aunque no es posible establecer causalidad a partir de datos observacionales de este tipo. La hesperidina se considera un potencial agente anticancerígeno, antioxidante, antidepresivo e inmunomodulador.
Fuerza de la evidencia: En gran medida in vitro y en animales (preclínica). Los datos en humanos consisten principalmente en asociaciones epidemiológicas observacionales y un pequeño número de estudios de biomarcadores mecanicistas. No se han identificado ECA de fase II o III completados para desenlaces de cáncer con flavanonas aisladas en la literatura publicada hasta la fecha de redacción de este documento.
La capacidad de las flavanonas para inducir el eje de defensa antioxidante Nrf2/HO-1 se destaca como una posible estrategia terapéutica para las enfermedades neurodegenerativas. La inflamación crónica y el estrés oxidativo están involucrados en la patogénesis de la obesidad, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, y los flavonoides están emergiendo como moléculas terapéuticas potenciales para estas enfermedades debido a sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Los estudios en animales en modelos de roedores de patología similar al Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la neuroinflamación han demostrado beneficios de la naringenina, la hesperetina y el eriodictiol, principalmente mediante la supresión de la señalización neuroinflamatoria y la protección contra el daño oxidativo.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (in vitro e in vivo). No existe evidencia robusta de ECA en humanos para desenlaces neuroprotectores con flavanonas aisladas.
In vivo, las flavanonas (hesperidina, neohesperidina, hesperetina) favorecieron la regeneración de defectos óseos y minimizaron la inflamación en modelos inducidos por artritis y periodontitis; ejercieron un efecto anticatabólico significativo en modelos de ovariectomía, reduciendo la pérdida de hueso trabecular y aumentando la densidad mineral ósea. Aunque la investigación debe avanzar hacia el campo clínico, estas flavanonas pueden tener potencial terapéutico para controlar la progresión de enfermedades óseas metabólicas, autoinmunes o inflamatorias.
Fuerza de la evidencia: En gran medida preclínica. Los datos clínicos en humanos para desenlaces específicos de la salud ósea aún no están disponibles.
Las flavanonas cítricas, con la hesperidina y la naringina como representantes más abundantes, tienen diversos efectos beneficiosos, incluyendo actividades antioxidantes y antiinflamatorias; la evidencia también indica que pueden impactar el microbioma intestinal y ser metabolizadas por la microbiota, afectando así su biodisponibilidad. Este cuerpo de evidencia puede contribuir a la comprensión de la salud gastrointestinal en diversas enfermedades. La interacción con la microbiota intestinal es bidireccional: las flavanonas son transformadas por las bacterias intestinales, y a su vez pueden modular la composición de la comunidad microbiana, aunque esta relación es compleja. Los resultados de algunos estudios no han mostrado un efecto claramente beneficioso de las flavanonas probadas sobre la microbiota intestinal, lo que indica que concentraciones aumentadas de flavanonas pueden inhibir el crecimiento de bacterias beneficiosas en el intestino de manera dependiente de la dosis.
Varios estudios farmacológicos han destacado el potencial antimicrobiano de las flavanonas, entre otros beneficios para la salud, incluyendo propiedades diuréticas, antidiabéticas, antiglicación, antioxidantes, antiinflamatorias y citotóxicas. Las pruebas biológicas revelaron que una flavanona de Calceolaria thyrsiflora exhibió una actividad inhibitoria moderada contra la cepa resistente a meticilina S. aureus MRSA 97-77 (valor de CIM de 50 µg/mL). Se han reportado actividades antivirales contra el virus Sindbis (para la hesperetina y la naringenina) y el virus de la influenza (para ciertos glucósidos de flavanonas de Citrus junos) en estudios de laboratorio y cultivo celular.
Fuerza de la evidencia: Principalmente in vitro. No hay datos clínicos en humanos para desenlaces antimicrobianos.
Las siguientes dosis se reportan tal como aparecen en las fuentes citadas y no deben interpretarse como dosis terapéuticas recomendadas.
Un estudio de toxicidad preclínica de una mezcla molar oral de naringenina-hesperidina no mostró mortalidad ni cambios significativos en el peso corporal, el consumo de alimentos o la masa de tejidos/órganos en ratas. Se ensayaron tres dosis orales diarias (50, 300 y 2000 mg/kg) durante 28 días; los resultados no mostraron anormalidades estructurales en el análisis histológico ni cambios significativos en los marcadores bioquímicos hepáticos (bilirrubina total, AST y ALT) en comparación con el grupo control. Los hallazgos indicaron que la formulación no exhibió efectos tóxicos relevantes. La terapia con hesperidina en dosis suplementarias generalmente se considera segura (GRAS) en humanos según el registro toxicológico disponible.
La interacción entre fármacos y jugo de toronja es causada por la inhibición de la CYP3A4 intestinal, por uno o más de los componentes del jugo de toronja. Se han evaluado muchos componentes activos del jugo de toronja por su potencial de causar esta interacción, incluyendo flavonoides como la naringenina, la naringina, la quercetina y el kaempferol, y no flavonoides como la 6,7-dihidroxibergamotina, la bergaptol y la 6,7-epoxibergamotina. La naringina no ejerce ningún efecto sobre la actividad del sistema CYP450 in vitro, pero in vivo, su metabolito, la naringenina, es un potente inhibidor tanto de CYP3A4 como de CYP1A2.
La naringina no tiene efecto sobre la actividad del sistema CYP humano in vitro, pero su metabolito naringenina es un potente inhibidor tanto de las isoformas CYP3A4 como CYP1A2 in vitro. Sin embargo, in vivo, la naringenina oral solo inhibe débilmente la CYP3A4 y la CYP1A2. Para el sistema CYP1A2, esto no es sorprendente ya que la mayoría de la CYP1A2 se encuentra en el hígado y no en el intestino, y solo niveles bajos de naringenina alcanzan el plasma.
Se sabe que el jugo de toronja es un inhibidor débil de la CYP3A4 y, por lo tanto, se espera que aumente la exposición a medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Sin embargo, la variabilidad entre diferentes productos de jugo de toronja hace que sus efectos sobre los medicamentos puedan ser impredecibles. El jugo de toronja ejerce la mayor parte de su efecto inhibitorio sobre la CYP3A4 en el intestino, pero tiene un efecto mínimo sobre la CYP3A4 hepática.
Flavonoides como la naringina y la hesperidina han sido implicados en el mecanismo de inhibición de los OATP (polipéptidos transportadores de aniones orgánicos). El efecto neto es una biodisponibilidad reducida del fármaco, con una disminución en sus concentraciones sistémicas y tisulares y, por lo tanto, una disminución en su eficacia. En contraste con el efecto del jugo de toronja sobre la CYP3A4, la inhibición de los OATP muestra una asociación clara entre volumen (dosis) y respuesta, de naturaleza competitiva, con una inhibición que dura aproximadamente cuatro horas.
Se ha demostrado que la bergamotina y la naringenina inhiben el metabolismo de la simvastatina y aumentan las concentraciones séricas de la simvastatina y su metabolito activo. El mecanismo probable es la inhibición del metabolismo de primer paso mediado por CYP3A4 de la simvastatina en el intestino delgado. Se han propuesto la bergamotina y la naringenina como marcadores en estudios de interacción alimento-fármaco con el fin de ajustar la posología, y la dosis de simvastatina debería reducirse en consecuencia. Las reacciones adversas a fármacos, incluyendo la inhibición de la CYP3A4 por los ingredientes activos de la toronja, llevaron a marcados aumentos en las concentraciones sanguíneas de terfenadina, causando posteriormente prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas.
La investigación que examina la naringina, la naringenina, la hesperetina y la hesperidina por sus efectos en el crecimiento de bacterias intestinales humanas encontró que los resultados no mostraron un efecto claramente beneficioso de las flavanonas probadas sobre la microbiota intestinal, lo que indica que un número aumentado de compuestos polifenólicos como las flavanonas puede inhibir el crecimiento de bacterias beneficiosas en el intestino. La naringenina redujo parcial o completamente el crecimiento de ciertas bacterias de manera dependiente de la dosis. El significado clínico de este hallazgo en el contexto de la ingesta dietética o suplementaria normal de flavanonas sigue siendo incierto.
El creciente cuerpo de evidencia científica indica que los flavonoides desempeñan un papel beneficioso en la prevención de enfermedades; sin embargo, se necesitan urgentemente más ensayos clínicos y epidemiológicos. Aunque algunos mecanismos de acción siguen sin estar claros y aún quedan por resolver problemas de biodisponibilidad, la evidencia actual respalda el uso de un enfoque nutracéutico con frutas cítricas para prevenir y tratar varios aspectos de la enfermedad cardiovascular. En todas las áreas de estudio, las limitaciones clave incluyen tamaños de muestra pequeños en los ECA, duraciones de intervención cortas, el uso de productos cítricos enteros en lugar de compuestos aislados en muchos ensayos, una variabilidad interindividual significativa en la absorción de flavanonas (debido a diferencias en la microbiota intestinal) y la falta de protocolos de dosificación estandarizados.
Condiciones de salud que flavanonas puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que flavanonas puede ayudar a apoyar.
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