Óxido férrico (óxido de hierro(III), Fe2O3): Una referencia integral
1. Identidad, química y fuentes naturales
1.1 Identidad química y nomenclatura
El óxido férrico, también conocido por su nombre IUPAC óxido de hierro(III), es un compuesto inorgánico representado por la fórmula química Fe2O3. Es uno de los óxidos de hierro más importantes, siendo los otros dos el óxido ferrosoférrico (Fe3O4) y el óxido ferroso (FeO).
El término férrico indica que el hierro se encuentra en el estado de oxidación +3. También se le denomina en ocasiones óxido de hierro(III), ya que el numeral romano indica que el hierro está en el estado de oxidación +3. Una molécula de óxido férrico (Fe2O3) contiene dos iones férricos (Fe3+) y tres iones de oxígeno (O2–).
El compuesto es conocido por una amplia variedad de sinónimos según el contexto. Otros nombres incluyen: hematita, hierro férrico, óxido de hierro rojo, rouge, maghemita, colcótar, óxido (rust) y ocre. Como colorante, recibe designaciones que incluyen CI Pigment Red 101; CI (1975) No. 77491; e INS No. 172(ii).
Físicamente, el óxido férrico es un cristal hexagonal de color pardo rojizo con un índice de refracción de 2.91, una densidad de 5.25 g/cm3, una dureza de Mohs de 6.0 y un punto de fusión de 1,565 °C. El color es una diferencia clave entre el óxido ferroso, que es negro, y el óxido férrico, que es rojo.
1.2 Presencia natural y fuentes minerales
El óxido de hierro(III) se encuentra en la naturaleza como el mineral hematita. Es el principal mineral de hierro a partir del cual se producen el metal y sus aleaciones. Es el mineral de óxido de hierro más abundante en la superficie terrestre y en la corteza superficial, encontrado en rocas sedimentarias, metamórficas e ígneas en todo el mundo.
El óxido también se presenta en el mineral limonita (2Fe2O3·3H2O). También se conoce como óxido férrico hidratado y puede representarse químicamente como Fe2O3·H2O o Fe(O)OH. Algunas formas comunes del óxido férrico hidratado incluyen la lepidocrocita roja (que se presenta externamente en los "rusticles" o formaciones de óxido) y la goethita naranja (que se presenta en el interior de dichas formaciones).
Su contenido de hierro alcanza hasta el 70% en peso en depósitos de alta ley, razón por la cual siempre ha sido la materia prima preferida para la producción de hierro por sobre alternativas como la magnetita. La forma aditiva de óxido férrico evaluada comercialmente contiene entre el 57% y el 69% de hierro (Fe).
1.3 Fabricación y preparaciones comunes
Se describen tres rutas de fabricación para el óxido férrico: minería, síntesis y desoxidación (derusting). Contiene entre 57% y 66% (minería), 68% (síntesis) y 69% (desoxidación) de hierro (Fe), según el método de producción.
El pigmento sintético se elabora calentando sulfato de hierro con cal viva en un horno. Una segunda técnica de preparación consiste en la calcinación del sulfato de hierro en presencia de aire a altas temperaturas. Los óxidos de hierro naturales se extraen ya sea como el mineral hematita (Fe2O3) o como hematita en su forma hidratada.
El óxido férrico también se sintetiza en el laboratorio mediante electrólisis de una solución de bicarbonato de sodio, que actúa como electrolito inerte, y un ánodo de hierro.
En entornos comerciales y regulatorios, el óxido férrico se presenta en varias formas principales:
- Polvo de grado pigmentario — el óxido de hierro rojo (Fe2O3) es un pigmento inorgánico de origen natural o sintético.
- Ocre — un pigmento terroso que contiene óxido férrico, típicamente junto con arcilla, cuyo color varía entre rojo oscuro, pardo y amarillo.
- Forma nanoparticulada — las nanopartículas de óxido de hierro (IONPs) han recibido una atención considerable tanto en investigación como en ámbitos tecnológicos debido a sus propiedades químicas y físicas excepcionales.
- Formas coloidales y con recubrimiento superficial — utilizadas en investigación biomédica y agentes de diagnóstico por imagen.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Uso prehistórico y antiguo del ocre
Hace 164,000 años, personas en lo que hoy es Sudáfrica molían hematita hasta convertirla en polvo y la utilizaban para pigmentación, lo que la convierte posiblemente en el uso documentado más antiguo de un mineral por parte del ser humano con un fin no alimentario. Pinturas rupestres que datan de hace 40,000 años muestran ocre rojo de hematita aplicado sobre paredes de roca. Se han encontrado residuos de hematita en tumbas de hace 80,000 años.
Pinturas rupestres antiguas, como las de Lascaux, Francia, presentan de manera prominente el uso de ocre. Los aborígenes australianos han utilizado el ocre para la pintura corporal y el arte rupestre durante más de 40,000 años.
Los usos atribuidos al ocre en los registros arqueológicos y etnográficos se extienden mucho más allá de la decoración. Una selección de aplicaciones documentadas e hipotetizadas del ocre, modernas y antiguas, incluye repelente de mosquitos, protector solar, conservante de pieles, ingrediente en adhesivos compuestos para el enmangue de herramientas, engobe para cerámica roja, adorno personal/cosmético/medicina, ofrenda funeraria, sustrato de grabado y pigmento para arte rupestre.
2.2 Uso en el Antiguo Egipto y en el mundo grecorromano
El ocre rojo se utilizó en el Antiguo Egipto para la pintura de tumbas y en rituales. Se empleaba para pintar tumbas en el Antiguo Egipto y simbolizaba la vida y la protección. En el Antiguo Egipto, la hematita se molía para elaborar cosméticos, incluidos el lápiz labial y el colorete.
Los aditivos colorantes de origen vegetal y mineral que se presentan de forma natural se utilizaban para colorear alimentos, medicamentos y cosméticos en tiempos antiguos. El paprika, la cúrcuma, el azafrán, los óxidos de hierro y de plomo, y el sulfato de cobre son algunos ejemplos. El uso del ocre en el mundo grecorromano es un área documentada de investigación académica.
2.3 Uso entre los aborígenes australianos
Tradicionalmente, el pueblo Noongar del suroeste de Australia habitaba un entorno en el que el agua dulce era un recurso escaso durante gran parte del año, y para mantener la higiene corporal desarrollaron un sustituto eficaz del agua: un ungüento tópico conocido como wilgi, elaborado a partir de una mezcla de ocre (óxido de hierro) y grasa animal. En la cultura Noongar, el wilgi como emoliente corporal se utilizaba con muchos propósitos diferentes, entre ellos como protector cutáneo que protegía el cuerpo de los efectos adversos de los rayos ultravioleta del sol.
2.4 Uso tradicional en India y en la medicina ayurvédica
En el Ayurveda, y durante cientos de años en India, el ocre rojo se ha utilizado en remedios y cosméticos tradicionales. Se ha empleado como pasta medicinal refrescante y cicatrizante, y como pigmento herbal para la piel. Nota: estas afirmaciones tradicionales no han sido validadas de forma independiente en estudios controlados en seres humanos.
2.5 Uso como colorante medicinal
Los ocres se han empleado ampliamente con fines decorativos y artísticos desde los albores de la prehistoria; los ocres también han encontrado aplicaciones medicinales. Como pigmentos y excipientes, los óxidos de hierro se han incorporado durante mucho tiempo en los recubrimientos farmacéuticos para colorear las formas de dosificación en comprimidos, con fines de identificación visual y de adherencia del paciente, una práctica que continúa hasta el presente.
3. Componentes clave y composición química
El óxido férrico como sustancia pura es un único compuesto inorgánico (Fe2O3) sin constituyentes fitoquímicos secundarios. Las consideraciones composicionales relevantes son las siguientes:
- Contenido de hierro: La forma aditiva del óxido férrico contiene entre el 57% y el 69% de hierro (Fe), dependiendo de la ruta de fabricación.
- Polimorfos cristalinos: El polimorfo alfa (α-Fe2O3), que corresponde al mineral hematita, es la forma termodinámicamente más estable y la más prevalente tanto en la naturaleza como en la industria. El óxido de hierro rojo Fe2O3 (CI 77491) se considera muy estable, en contraste con el óxido de hierro negro Fe3O4 (CI 77499, estable) y el óxido de hierro amarillo FeOOH (CI 77492, inestable).
- Impurezas traza: Dependiendo de la fuente de fabricación, el óxido férrico puede contener níquel, cromo y otros metales traza. Debido al contenido de níquel, ciertas formas de óxido férrico deben considerarse como sensibilizantes dérmicos y respiratorios, y la inhalación de óxido férrico, junto con el cromo y el níquel que contiene, representa un riesgo.
- Matriz del ocre: El ingrediente principal de los pigmentos de tierra roja es el óxido de hierro octaédrico (hematita), además de cantidades variables de cuarzo y minerales de arcilla. El ocre es una arcilla coloreada por cantidades variables de hematita, que oscilan entre el 20% y el 70%.
4. Mecanismos de acción — Bioquímica del hierro
4.1 El problema del estado de oxidación del hierro
El óxido férrico suministra hierro exclusivamente en el estado de oxidación Fe3+ (férrico). Esto tiene consecuencias fundamentales para la absorción biológica. El hierro es un elemento esencial en diversos procesos metabólicos en los seres humanos, incluidos la síntesis de ADN, el transporte de electrones y el transporte de oxígeno. A diferencia de otros minerales, los niveles de hierro en el cuerpo humano se controlan únicamente mediante la absorción.
Dado que la mayor parte del hierro no hemo de la dieta se encuentra en forma férrica, primero debe reducirse a Fe2+ antes de poder ser absorbido; esto puede lograrse mediante la acción de la ferrorreductasa unida a membrana citocromo B duodenal (DCYTB o CYBRD1), que se expresa en la membrana del borde en cepillo apical de las células epiteliales intestinales. El hierro ferroso es luego transportado a través de la membrana apical de los enterocitos por el transportador de metales divalentes 1 (DMT1), una proteína integral con 12 dominios transmembrana capaz de transportar varios cationes divalentes, incluido el Fe2+.
4.2 El papel del citocromo b duodenal (Dcytb)
La absorción de hierro dietético está regulada por el citocromo b duodenal (Dcytb), una proteína de membrana integral que cataliza la reducción del Fe3+ no hemo mediante la transferencia de electrones desde el ascorbato a través de la membrana. Este paso es esencial para permitir la captación de hierro por parte del transportador de metales divalentes.
Dado que el DMT-1 favorece la absorción de metales divalentes, incluido el Fe2+, la reducción de Fe3+ a Fe2+ por acción del Dcytb en el duodeno es esencial para una absorción intestinal de hierro eficaz. El Dcytb utiliza el ascorbato del citoplasma como donante de electrones para reducir el Fe3+ apical.
La señalización del factor inducible por hipoxia (HIF) se indujo en el intestino tras una deficiencia aguda de hierro en el duodeno, lo que resultó en la activación de DcytB y de la expresión de DMT1, así como en un aumento de la captación de hierro. Se demostró que DcytB y DMT1 son genes diana directos de HIF-2α. Esta relación regulatoria significa que la eficiencia de la absorción de hierro se regula al alza fisiológicamente durante la deficiencia de hierro.
4.3 Manejo del hierro tras la absorción
Una vez que el hierro es importado a los enterocitos, puede almacenarse mediante su unión a la ferritina o exportarse a la circulación a través del único exportador de hierro, la ferroportina-1 (FPN1). Los niveles sistémicos de hierro están regulados por la hepcidina, la hipoxia y la inflamación.
En el cuerpo humano, el hierro existe principalmente en los eritrocitos como el compuesto hemo hemoglobina (aproximadamente 2 g de hierro en los hombres y 1.5 g en las mujeres), en menor medida en compuestos de almacenamiento (ferritina y hemosiderina) y en las células musculares como mioglobina.
4.4 Por qué el óxido férrico tiene una biodisponibilidad deficiente como fuente de hierro
La biodisponibilidad del hierro proveniente de preparaciones férricas es de 3 a 4 veces menor que la de las preparaciones convencionales de sulfato ferroso. Esto se debe a la solubilidad extremadamente pobre del hierro férrico en medios alcalinos y al hecho de que el hierro férrico debe transformarse en hierro ferroso antes de ser absorbido.
El hierro trivalente en compuestos simples como el citrato férrico amónico, o en complejos de carbohidratos de bajo y alto peso molecular del hidróxido férrico, tiene una disponibilidad tan pobre para la absorción intestinal de hierro en el ser humano que no puede utilizarse para una terapia oral de hierro rápida y confiable con dosis razonablemente bajas, tal como puede practicarse fácilmente con preparaciones de liberación rápida de sulfato ferroso.
El óxido férrico, utilizado como agente colorante, se considera una de las fuentes de hierro inorgánico más pobres, aunque es capaz de afectar la absorción de cobre. El óxido férrico no debe considerarse como una fuente de hierro capaz de satisfacer los requerimientos de hierro de los animales.
La absorción de las sales de hierro ferroso comúnmente utilizadas desde segmentos intestinales a pH neutro o ligeramente alcalino es baja, principalmente porque el hierro ferroso soluble se oxida fácilmente a hierro férrico poco soluble, y porque el hierro ferroso, pero no el hierro férrico, es transportado por el transportador de metales divalentes DMT-1.
4.5 Factores dietéticos que modifican la absorción del hierro férrico
Es bien sabido que los factores dietéticos modifican la absorción del hierro no hemo. El ácido ascórbico aumenta la absorción de hierro, mientras que el fitato, el calcio y los polifenoles la disminuyen. Además, el estado del hierro del organismo desempeña un papel importante: reservas altas de hierro se relacionan con tasas de absorción bajas, y viceversa.
La absorción de hierro no hemo se ve favorecida por la coingestión de carne, pescado, aves de corral o vitamina C dietética, que reduce el hierro no hemo de su forma férrica (Fe3+) a su forma ferrosa (Fe2+), la cual se absorbe con mayor facilidad. La absorción puede mejorar si el tratamiento se toma junto con ácido ascórbico o en ayunas, para aumentar o mantener la acidez gastrointestinal.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Como fuente de hierro oral / suplemento nutricional de hierro
Solidez de la evidencia: débil a nula específicamente para el óxido férrico.
El óxido férrico está incluido como nutriente y suplemento dietético que es fuente de hierro. Sin embargo, la evidencia científica y regulatoria pone fuertemente en duda su valor como fuente nutricional de hierro.
Según se revisa en una síntesis clínica de 2012 publicada en The Scientific World Journal: en la práctica clínica, las sales de hierro bivalentes como el sulfato ferroso, el gluconato ferroso y el fumarato ferroso son más ampliamente utilizadas y se prefieren sobre las preparaciones de hierro férrico, según lo recomendado por la OMS.
Una revisión exhaustiva de la literatura indexada en PubMed (Palacios, 2012) encontró que las preparaciones de sulfato ferroso (SF) generalmente presentan buena biodisponibilidad (entre el 10% y el 15%), mientras que la biodisponibilidad del hierro proveniente de preparaciones férricas es de 3 a 4 veces menor que la del SF convencional. Esto se debe a la solubilidad extremadamente pobre del hierro férrico en medios alcalinos y al hecho de que el hierro férrico debe transformarse en hierro ferroso antes de ser absorbido.
Un estudio independiente indexado en PubMed que examinó la biodisponibilidad del hierro trivalente en preparaciones orales concluyó que los seres humanos absorben el hierro ferroso entre 4 y 10 veces (en promedio, alrededor de 5 veces) mejor que el hierro férrico, según los resultados disponibles de mediciones críticas de retención corporal total.
El Panel FEEDAP de la EFSA, en su dictamen científico de 2016 específicamente sobre el óxido férrico como aditivo para alimentación animal, concluyó que el óxido férrico no debe considerarse como una fuente de hierro capaz de satisfacer los requerimientos de hierro de los animales. El Panel FEEDAP de la EFSA no pudo concluir sobre la seguridad del óxido férrico para los animales destinatarios debido a: (i) que la aplicación del óxido férrico rojo se destina a todas las especies animales, (ii) que no se excluye la administración a lo largo de toda la vida del animal, y (iii) que no se disponía de una base de datos biológica y toxicológica suficiente.
Habitualmente se absorbe entre el 4% y el 10% del hierro no hemo dietético, dependiendo de las formas químicas específicas, otros componentes dietéticos como la vitamina C y los aminoácidos, inhibidores como el ácido fítico, y las reservas corporales de hierro. Se considera que el óxido férrico se encuentra en el extremo inferior de este ya modesto rango.
5.2 Formas de hierro férrico con biodisponibilidad mejorada (contexto: comparación con el óxido férrico)
Aunque el óxido férrico en sí mismo es una fuente de hierro deficiente, se han desarrollado varios otros suplementos de forma férrica específicamente para abordar el desafío de la biodisponibilidad. Estos son distintos del óxido férrico, pero son relevantes para entender la posición del óxido férrico dentro de este espectro:
- Maltol férrico: El maltol férrico es una terapia de sustitución oral de hierro más reciente, diseñada para optimizar la absorción de hierro mientras se reducen los eventos adversos gastrointestinales asociados con el hierro libre no absorbido. Se ha estudiado en ensayos clínicos que involucraron a casi 750 adultos y adolescentes con anemia por deficiencia de hierro asociada a EII, ERC y otras afecciones subyacentes.
- Complejo de polimaltosa férrica: Tanto en animales de experimentación como en sujetos humanos, la absorción de hierro en un amplio rango de dosis fue cuantitativamente equivalente entre las sales ferrosas y un complejo de polimaltosa férrica en condiciones basales. Esta biodisponibilidad comparable se mantuvo cuando la demanda aumentó debido a la depleción de hierro o a la estimulación eritroide. Este patrón común de retención de hierro tanto de la sal como del complejo respalda el uso intercambiable de estos productos en el tratamiento de la deficiencia absoluta de hierro.
- Nanopartículas de óxido/hidróxido de hierro (con cubiertas cargadas): En el caso de las nanopartículas con una cubierta cargada negativamente, la captación de hierro fue aproximadamente 40 veces mayor en comparación con aquellas con una cubierta hidrofílica de carbohidrato neutra o con cloruro férrico, y se encontró en el mismo rango que el sulfato ferroso.
5.3 Como colorante y excipiente en productos farmacéuticos y cosméticos
Solidez de la evidencia: aprobación regulatoria bien establecida; sin alegaciones terapéuticas.
Como Pigment Brown 6 y Pigment Red 101 aprobados por la FDA, el óxido férrico está aprobado para su uso en cosméticos. Más allá de su uso histórico, los pigmentos de óxido de hierro derivados de la hematita y los óxidos de hierro sintéticos siguen siendo colorantes aprobados por la FDA en cosméticos en la actualidad.
El óxido férrico se utiliza ampliamente como excipiente en productos farmacéuticos orales para colorear los recubrimientos de los comprimidos. Los aditivos colorantes de origen vegetal y mineral que se presentan de forma natural se han utilizado para colorear alimentos, medicamentos y cosméticos desde tiempos antiguos, incluidos los óxidos de hierro y de plomo.
Los pigmentos de óxido de hierro, utilizados históricamente en el arte y en los tatuajes, siguen aplicándose ampliamente en la actualidad, particularmente en las industrias del maquillaje permanente y la dermopigmentación médica. Los beneficios de los pigmentos de óxido de hierro incluyen su bajo precio y su excelente resistencia del color frente a la exposición solar y otras condiciones ambientales.
Aunque los pigmentos de óxido de hierro generalmente no se asocian con reacciones alérgicas inmediatas, pueden producirse reacciones adversas bajo condiciones específicas. Una recomendación preventiva consiste en asegurar niveles adecuados de hierro en pacientes con deficiencia de hierro antes de la dermopigmentación, ya que puede producirse absorción transdérmica de hierro desde el sitio del tatuaje.
5.4 Nanopartículas de óxido férrico en aplicaciones biomédicas (en investigación)
Solidez de la evidencia: preliminar a moderada (mayormente preclínica; con traducción clínica parcial para agentes de contraste en RM).
Las IONPs superparamagnéticas (SPIONPs) se han utilizado para el diagnóstico y tratamiento de células cancerosas. Las IONPs se han reportado ampliamente para aplicaciones biomédicas, tales como agentes de contraste en resonancia magnética (RM), nanoplataformas para la administración dirigida de fármacos, marcaje celular e hipertermia magnética para el tratamiento de células cancerosas.
Las nanopartículas de óxido de hierro en ensayos clínicos han sido aprobadas por la FDA desde 1996. Ejemplos típicos de agentes de recubrimiento incluyen dextrano/carboxidextrano en Ferumoxtran, Ferumoxide y Ferucarbotran; PEG en Feruglose; y aminosilano en Nanotherm™. El ferumoxitol es un γ-Fe2O3 recubierto con poliglucosa-sorbitol-carboximetil-éter que fue desarrollado y aprobado en el año 2000 como agente de contraste para RM en diversos tipos de cáncer.
Las nanopartículas magnéticas/nanopartículas de óxido de hierro (magnetita Fe3O4 y maghemita γ-Fe2O3) han sido objeto de intensa investigación, ya que muestran un gran potencial para aplicaciones biomédicas, tales como la obtención de imágenes de tumores (RM), la radiomarcación y radioterapia interna, la hipertermia, la terapia génica, la separación de biomoléculas y la administración de fármacos.
Varias nanomedicinas, que son combinaciones de compuestos orgánicos incorporados en IONPs, ya han sido aprobadas por la FDA de EE. UU. y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para ensayos preclínicos y clínicos. Sin embargo, la mayoría de estos fármacos fueron rechazados tras los ensayos preclínicos debido a problemas de biocompatibilidad, aglomeración y toxicidad.
Los sistemas de administración dirigida basados en la modificación superficial de nanopartículas magnéticas de óxido de hierro exhiben un potencial significativo como plataforma avanzada para el diagnóstico clínico temprano, la obtención de imágenes en tiempo real y la terapia adyuvante de precisión, gracias a su capacidad intrínseca para la RM, su actividad biocatalítica (nanoenzimas), la hipertermia magnética y la administración dirigida homóloga de fármacos quimioterapéuticos y de terapia génica. Estas aplicaciones permanecen en gran medida en fase de investigación, y pocas han alcanzado un uso clínico amplio.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el óxido férrico
6.1 Sistema hematopoyético y eritropoyético
La deficiencia de hierro es la causa más común de anemia a nivel mundial y se reporta con frecuencia en pacientes con afecciones inflamatorias subyacentes, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la enfermedad renal crónica (ERC). El óxido férrico, como compuesto que contiene hierro, se asocia conceptualmente con la prevención y el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro; sin embargo, su utilidad práctica en este rol se ve severamente limitada por su biodisponibilidad extremadamente pobre, según lo establece la literatura clínica comparativa.
En el cuerpo humano, el hierro existe principalmente en los eritrocitos como el compuesto hemo hemoglobina (aproximadamente 2 g de hierro en los hombres y 1.5 g en las mujeres), en menor medida en compuestos de almacenamiento (ferritina y hemosiderina) y en las células musculares como mioglobina. El hierro es un elemento esencial en diversos procesos metabólicos en los seres humanos, incluidos la síntesis de ADN, el transporte de electrones y el transporte de oxígeno.
6.2 Sistema gastrointestinal
El pH bajo del ácido gástrico en el duodeno proximal permite que la enzima ferrorreductasa citocromo B duodenal (Dcytb), presente en el borde en cepillo de los enterocitos, convierta el hierro férrico insoluble (Fe3+) en iones ferrosos absorbibles (Fe2+). La producción de ácido gástrico desempeña un papel clave en la homeostasis del hierro plasmático.
Condiciones como la aclorhidria, la gastritis atrófica, la infección por Helicobacter pylori, la enfermedad celíaca, la resección del intestino delgado y el estado posterior a gastrectomía o vagotomía pueden afectar la absorción de hierro debido a la acidez gástrica reducida. Estas condiciones reducen aún más la ya limitada absorción del óxido férrico, ya que afectan la reducción dependiente de ácido del Fe3+ a Fe2+.
El hierro no absorbido puede formar radicales hidroxilo reactivos en el intestino, provocando irritación o daño de la mucosa. Los eventos adversos gastrointestinales resultantes, como náuseas, molestias epigástricas y constipación, pueden reducir la disposición de los pacientes a continuar el tratamiento. El hierro no absorbido también puede afectar el microbioma intestinal y puede desencadenar brotes de enfermedad en pacientes con EII.
6.3 Sistema respiratorio (contexto ocupacional)
La exposición prolongada por inhalación al hierro ha producido moteado pulmonar, una afección denominada siderosis. El límite de exposición permisible establecido por la OSHA para el humo de óxido de hierro está diseñado para proteger a los trabajadores del desarrollo de siderosis, una neumoconiosis benigna que ocurre tras muchos años de exposición a niveles de polvo o humo de óxido de hierro superiores a 15 mg/m3, así como de la acumulación de polvo de hierro en los pulmones asociada con la exposición al óxido férrico.
La presencia de polvo o humo de óxido de hierro en el pulmón produce una pigmentación (denominada siderosis) que es responsable de los cambios observados en las radiografías de tórax de las personas expuestas. Se considera que la siderosis no progresa a fibrosis, y se requieren entre 6 y 10 años de exposición a aproximadamente 15 mg/m3 de polvo de óxido de hierro antes de que se desarrolle esta afección.
6.4 Oncología e imagenología (en investigación)
Entre los diversos nanomateriales en investigación, las nanopartículas de óxido de hierro han despertado un interés significativo debido a sus propiedades magnéticas únicas, su biocompatibilidad y su química superficial ajustable. Estas propiedades permiten que las IONPs actúen como agentes multifuncionales en la administración dirigida de fármacos, la resonancia magnética (RM), la terapia de hipertermia y las aplicaciones de biosensado, especialmente en el diagnóstico y tratamiento del cáncer.
6.5 Dermatología y piel
El óxido de hierro tiene un uso tópico documentado que abarca decenas de miles de años. En la cultura Noongar, el wilgi como emoliente corporal se utilizaba con muchos propósitos diferentes, entre ellos como protector cutáneo que protegía el cuerpo de los efectos adversos de los rayos ultravioleta del sol. Los pigmentos de óxido de hierro cosméticos modernos conservan la aprobación de la FDA para su uso en una variedad de preparaciones tópicas, incluyendo base de maquillaje, corrector y otros cosméticos de color. Existe investigación controlada limitada en seres humanos específicamente sobre el óxido férrico como agente terapéutico tópico, y no existen alegaciones terapéuticas cutáneas aprobadas.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
El óxido férrico en sí, en su forma a granel Fe2O3, no cuenta con una dosis terapéutica humana establecida, debido a que la literatura científica no respalda su uso como suplemento oral eficaz de hierro. La siguiente información relacionada con dosificación refleja los contextos en los que ha sido estudiado o regulado:
- Como colorante/excipiente en productos farmacéuticos orales y cosméticos: El óxido férrico se utiliza en cantidades traza como colorante de recubrimiento en comprimidos y como pigmento en cosméticos. No aplica una dosis terapéutica mínima ni máxima; las cantidades utilizadas se rigen por las buenas prácticas de manufactura y las regulaciones de aditivos colorantes de la FDA/EMA. El óxido de hierro sintético está aprobado para usos específicos en alimentos para animales según el 21 CFR 73.32 y secciones relacionadas.
- Como aditivo para alimentación animal (nutrición animal, evaluación de la EFSA): Los óxidos de hierro negro, rojo y amarillo están destinados a utilizarse como colorantes para agregar y restaurar el color de los alimentos para animales, a una concentración recomendada de entre 500 y 1,200 mg/kg.
- Como preparación de investigación (hierro férrico-ácido orgánico, estudio de absorción en humanos): Se administraron a los sujetos cápsulas de metilcelulosa que contenían dosis únicas de preparaciones de óxido férrico-ácido orgánico (Fe-OAs) equivalentes a 60 mg de hierro elemental, para determinar la absorción y biodisponibilidad del hierro. Se trató de un estudio piloto pequeño, de primera aplicación en humanos, con generalización limitada.
- Nanopartículas de óxido férrico (estudio de toxicología por inhalación en ratas): Ratas macho fueron expuestas por vía nasal exclusiva a aerosoles de nanopartículas de γ-Fe2O3 en concentraciones de 0.56, 1.63 y 4.92 mg/m3, durante 6 horas/día, 5 días/semana, a lo largo de 28 días, seguido de períodos de recuperación de 7 y 28 días. Se trató de un estudio preclínico, no realizado en humanos.
- Límite de exposición ocupacional (OSHA/NIOSH): La OSHA ha establecido un límite de exposición permisible para el humo de óxido de hierro con el fin de proteger a los trabajadores de la siderosis asociada con exposiciones superiores a 15 mg/m3.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Ingestión oral
En el contexto de sus usos convencionales como agente colorante y excipiente, el óxido férrico ingerido en las cantidades presentes en los recubrimientos farmacéuticos o en preparaciones de grado cosmético se considera generalmente seguro por parte de los organismos regulatorios. La biodisponibilidad oral extremadamente pobre del óxido férrico significa que muy poco del hierro del compuesto llega a la circulación sistémica. Respecto a la muy baja absorción de hierro del óxido férrico por parte de los animales destinatarios y a la regulación homeostática del metabolismo del hierro en los animales, no se espera ninguna influencia de la alimentación con óxido férrico sobre el contenido de hierro de los tejidos y productos comestibles. Es poco probable que el uso del óxido férrico en la nutrición animal resulte en una exposición directa del consumidor a este óxido.
Dosis orales extremadamente grandes pueden producir alteraciones gastrointestinales. En el contexto general de la toxicidad del hierro: la toxicidad celular se produce con la absorción de cantidades excesivas de hierro ingerido. La sobredosis grave provoca alteración de la fosforilación oxidativa y disfunción mitocondrial, lo cual puede resultar en acidosis y muerte celular. El hígado es uno de los órganos más afectados por la toxicidad celular del hierro, pero otros órganos como el corazón, los riñones, los pulmones y los sistemas hematológicos también pueden verse afectados. Este riesgo se asocia principalmente con formas de hierro ferroso más biodisponibles, no con el óxido férrico en sí, dada la absorción despreciable de este último.
8.2 Riesgo por inhalación
El óxido férrico es un irritante para la piel y los ojos por acción mecánica. Debido al contenido de níquel presente en el aditivo, el óxido férrico debe considerarse como un sensibilizante dérmico y respiratorio. La inhalación de óxido férrico, junto con el cromo y el níquel que contiene, constituye un riesgo; dado que la exposición por inhalación es probable, la manipulación del óxido férrico representaría un riesgo para los usuarios.
Partículas finas/de tamaño micrométrico de óxido de hierro se liberan de manera incidental a partir de varios procesos industriales, incluyendo la minería de mineral de hierro, el procesamiento de acero, la soldadura y la producción de pirita. Algunas investigaciones sugieren que la exposición ocupacional a estas partículas se relaciona con un mayor riesgo de resultados respiratorios adversos, mientras que otros estudios sugieren que el óxido de hierro es biológicamente inocuo.
Estudios in vivo relevantes sugieren que la exposición pulmonar a las IONPs puede inducir inflamación, fibrosis pulmonar, genotoxicidad y efectos extrapulmonares. Sin embargo, un estudio de inhalación de 28 días en ratas, a concentraciones de hasta 4.92 mg/m3, no mostró efectos relacionados con el tratamiento, incluyendo signos clínicos, peso corporal, hematología, bioquímica sérica o histopatología.
8.3 Preocupación por genotoxicidad
Dado que existe preocupación sobre la posible genotoxicidad del óxido férrico, cualquier vía de exposición debe considerarse peligrosa en el contexto de la evaluación de la EFSA sobre los aditivos alimentarios de óxido férrico de grado industrial. Esta conclusión fue específica para el material industrial a granel, que puede contener metales pesados traza, incluidos cromo y níquel, y no debe confundirse con el óxido férrico de grado farmacéutico o cosmético utilizado en aplicaciones controladas.
8.4 Interacción con la absorción de cobre
El óxido férrico, incluso cuando se utiliza como agente colorante, es capaz de afectar la absorción de cobre. Esta interacción es consistente con la competencia general entre metales divalentes y trivalentes por los transportadores intestinales de metales. Sin embargo, esto se ha señalado en el contexto de la investigación en nutrición animal; su importancia clínica en seres humanos, a las dosis utilizadas en recubrimientos farmacéuticos, no está establecida en la literatura disponible.
8.5 Interacciones con agentes reductores y factores dietéticos
Los factores dietéticos modifican significativamente la absorción del hierro no hemo. El ácido ascórbico aumenta la absorción de hierro, mientras que el fitato, el calcio y los polifenoles la disminuyen. En teoría, la coadministración de óxido férrico con dosis altas de ácido ascórbico podría aumentar modestamente la conversión de Fe3+ a Fe2+ y, con ello, incrementar la absorción de hierro, pero no se han realizado estudios clínicos controlados en seres humanos que examinen específicamente esta interacción para el óxido férrico (Fe2O3) como algo distinto de otros compuestos de hierro férrico.
8.6 Dermopigmentación (tatuajes/maquillaje permanente)
Aunque los pigmentos de óxido de hierro generalmente no se asocian con reacciones alérgicas inmediatas, pueden producirse reacciones adversas bajo condiciones específicas. Una recomendación preventiva consiste en asegurar niveles adecuados de hierro en pacientes con deficiencia de hierro antes de la dermopigmentación, ya que puede producirse absorción transdérmica de hierro desde el sitio del tatuaje.
8.7 Resumen del estado regulatorio de seguridad
- FDA (cosméticos/medicamentos): El óxido férrico está aprobado por la FDA como Pigment Brown 6 y Pigment Red 101 para su uso en cosméticos. También se utiliza como colorante en recubrimientos de comprimidos farmacéuticos orales.
- EFSA (aditivos para alimentación animal): El Panel FEEDAP de la EFSA no pudo concluir sobre la seguridad del óxido férrico para su uso como aditivo nutricional en alimentos destinados a todas las especies animales, debido a vacíos en la base de datos biológica y toxicológica.
- Exposición ocupacional (NIOSH/OSHA): Se ha establecido un límite de exposición ocupacional para proteger a los trabajadores de la siderosis asociada con exposiciones al polvo o humo de óxido de hierro superiores a 15 mg/m3.
9. Resumen de la solidez de la evidencia
El óxido férrico ocupa una posición compleja en el panorama de los suplementos dietéticos y los ingredientes nutricionales. Está incluido como nutriente y suplemento dietético que es fuente de hierro, pero la totalidad de la evidencia científica —incluidos los estudios comparativos de biodisponibilidad, las revisiones sistemáticas y las evaluaciones de organismos regulatorios— indica que es una de las formas de hierro suplementario menos biodisponibles disponibles. Sus usos principales validados son como colorante aprobado en aplicaciones cosméticas, alimentarias y farmacéuticas, y —en forma nanoparticulada— como plataforma en investigación para la obtención de imágenes de contraste por RM y la administración dirigida de fármacos. Su uso tradicional abarca más de 100,000 años como pigmento y preparación tópica, con un uso limitado pero documentado como agente medicinal en diversas culturas antiguas. La evidencia clínica terapéutica para el óxido férrico (en su forma a granel Fe2O3) como suplemento oral de hierro es esencialmente inexistente, y tanto la EFSA como la literatura comparativa sobre biodisponibilidad del hierro desaconsejan enérgicamente su uso como fuente de hierro.
Referencias
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