Citrato de amonio férrico: una referencia integral
1. Identidad, caracterización química y formas físicas
1.1 Nombres e identificadores
El citrato de amonio férrico (también conocido ampliamente como citrato férrico amónico o citrato de amonio y hierro(III)) es una sal de coordinación de hierro trivalente, amoniaco y ácido cítrico. Tiene la fórmula general [NH4]y[Fex(C6H4O7)]. El hierro presente en el compuesto es trivalente (Fe3+). Entre los sinónimos comunes se incluyen citrato de amonio y hierro(III), citrato de amonio férrico pardo, citrato de amonio férrico verde, citrato ferroso amoniacal y citrato de amonio y hierro(III). Tiene la designación de aditivo alimentario E381 en el sistema europeo y el número INS 381 en el sistema de numeración internacional. Sus principales números CAS son 1185-57-5 (forma parda) y, según la estequiometría, variantes relacionadas; el número CE es 214-686-6.
1.2 Estructura química y composición
Los tres grupos carboxilo y el grupo hidroxilo central del ácido cítrico están desprotonados en este compuesto. Una investigación publicada en la European Journal of Inorganic Chemistry (2015) aclaró la ambigüedad estructural que había persistido durante más de un siglo: aunque el citrato de amonio férrico se administra a los seres humanos en fármacos o suplementos alimenticios, su composición exacta y sus características estructurales no se conocían de manera definitiva; ese estudio informó que el componente principal en las formas comerciales FAC-pardo y FAC-verde es un complejo trinuclear de citrato férrico, concretamente [Fe3(cit)4H]6–. Este complejo comprende una subunidad dinuclear en la que dos iones férricos con una separación de 3,122(1) Å están unidos por dos átomos de oxígeno alcóxido provenientes de dos ligandos citrato.
El citrato de amonio y hierro está compuesto por hierro(III) (Fe3+) e iones citrato (C6H5O73−) acomplejados entre sí, donde el ion férrico actúa como el ion metálico central que forma numerosos enlaces de coordinación con el ligando citrato. Los iones citrato actúan como agente quelante, lo que ayuda a evitar que el hierro forme precipitados insolubles o interactúe con otros compuestos que podrían afectar su estabilidad o biodisponibilidad.
1.3 Dos formas comerciales distintas
El compuesto se produce comercialmente en dos formas principales que se distinguen por su estequiometría y apariencia física:
- Forma parda (marrón rojiza) (N.º CAS 1332-98-5): una sal compleja de estructura exacta indeterminada compuesta por 16,5 a 18,5% de hierro, aproximadamente 9% de amoniaco y 65% de ácido cítrico; se presenta como escamas o gránulos de color pardo rojizo o rojo granate, o como un polvo amarillento-parduzco.
- Forma verde (N.º CAS 1333-00-2): una sal compleja de estructura exacta indeterminada compuesta por 14,5 a 16% de hierro, aproximadamente 7,5% de amoniaco y 75% de ácido cítrico; se presenta como escamas verdes finas y transparentes, gránulos, polvo o cristales verdes transparentes.
El tipo verde se reduce con mayor facilidad por la luz que el pardo. En forma a granel, el citrato de amonio férrico se presenta como un sólido de color pardo amarillento a rojo, con un ligero olor a amoniaco, y es soluble en agua.
1.4 Síntesis
El citrato de amonio férrico puede prepararse tratando Fe(OH)3 con ácido cítrico e hidróxido de amonio (NH4OH) en diversas proporciones. La proporción de reactivos determina qué forma se produce, la parda o la verde. Una característica distintiva del compuesto es que es muy soluble en agua, en contraste con el citrato férrico, que es poco soluble.
1.5 Estatus regulatorio como aditivo alimentario
El citrato de amonio férrico es un aditivo alimentario con el número E381, utilizado como regulador de la acidez. Figura en la Norma General del Codex/FAO-OMS para los Aditivos Alimentarios (GSFA) con el número de aditivo 381. Como ingrediente alimentario, tiene el número INS 381 y se usa como regulador de la acidez. También se emplea en las industrias farmacéutica y alimentaria como antiaglomerante, regulador de la acidez y suplemento nutricional.
2. Uso histórico y tradicional
2.1 Uso medicinal en el siglo XIX
Pocos compuestos han dejado una huella tan marcada tanto en el arte como en la industria como el citrato de amonio férrico. Su historia comienza en el siglo XIX, una época de curiosidad científica y experimentación artística. Desde el siglo XIX se ha utilizado como fuente de hierro fácilmente absorbible en tónicos y elixires para combatir la anemia y afecciones relacionadas. Su alta solubilidad en agua lo convirtió en un compuesto de hierro preferido para las preparaciones farmacéuticas líquidas en una época en que las sales inorgánicas de hierro se toleraban mal o eran difíciles de formular.
El citrato de amonio férrico (FAC) se ha utilizado ampliamente en medicina para tratar la anemia por deficiencia de hierro en humanos (incluso como ingrediente del conocido tónico Geritol®) y en animales. La forma parda del FAC fue históricamente la preparación de grado farmacéutico utilizada como hematínico —un fármaco o suplemento destinado a aumentar la hemoglobina— administrado en jarabes líquidos, gotas y elixires. El producto pardo se ha utilizado como fármaco hematínico para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro y puede usarse como aditivo alimentario.
2.2 El proceso de cianotipia y la historia de los planos "blueprint"
Más allá de sus usos medicinales, el citrato de amonio férrico desempeñó un papel fundacional en la ciencia fotográfica del siglo XIX. En 1842, el matemático, astrónomo, químico y fotógrafo experimental inglés Sir John Herschel inventó la cianotipia, un proceso fotográfico que produce una impresión de color azul cian. El compuesto fotosensible, una solución de citrato de amonio férrico y ferricianuro de potasio, se aplica sobre papel. Las zonas del compuesto expuestas a luz intensa se convierten en ferrocianuro férrico insoluble de color azul (azul de Prusia). Los productos químicos solubles se lavan con agua, dejando una impresión estable a la luz.
La innovación de Herschel consistió en usar citrato o tartrato de amonio y hierro(III) —entonces disponible comercialmente como tónico de hierro y que le fue presentado por Alfred Smee— con fines fotográficos. Este detalle es históricamente significativo: la disponibilidad del compuesto como tónico de hierro farmacéutico fue un precursor directo de su adaptación a la fotografía. Las cianotipias no se usaron ampliamente hasta 1880, cuando se popularizaron porque solo requerían agua para fijar la imagen. El proceso era muy adecuado para su función tradicional de reproducir dibujos técnicos, su uso más común en ingeniería y arquitectura hasta la llegada de las fotocopiadoras modernas.
Aunque Herschel desarrolló el proceso, fue Anna Atkins —botánica inglesa a menudo celebrada como la primera fotógrafa mujer— quien popularizó la cianotipia al usarla para crear registros fotográficos detallados de especímenes vegetales. Su libro de 1843, Photographs of British Algae: Cyanotype Impressions, se considera el primer libro ilustrado con imágenes fotográficas.
2.3 Prácticas tempranas de fortificación de alimentos
La historia del citrato de amonio férrico en aplicaciones nutricionales se remonta al siglo XIX, cuando se incorporaba a tónicos y elixires para combatir la anemia y afecciones relacionadas. Su introducción en alimentos procesados como fortificante de hierro se produjo en el siglo XX, a medida que crecía la conciencia global sobre la anemia por deficiencia de hierro. El citrato de amonio férrico es uno de los pocos compuestos de hierro solubles que se pueden agregar a los productos lácteos sin inducir sabores desagradables. Esta propiedad lo hizo particularmente valioso para fortificar productos a base de leche, harina y fórmulas infantiles. Cabe destacar que se ha utilizado en la bebida escocesa Irn-Bru.
3. Componentes clave y constituyentes activos
3.1 El hierro (Fe3+) como constituyente activo principal
El componente farmacológica y nutricionalmente activo del citrato de amonio férrico es su contenido de hierro trivalente (férrico, Fe3+). La forma parda contiene aproximadamente 9% de NH3, 16,5–18,5% de Fe y 65% de ácido cítrico hidratado; la forma verde contiene aproximadamente 7,5% de NH3, 14,5–16% de Fe y 75% de ácido cítrico hidratado. El hierro es un mineral traza esencial necesario para la síntesis de hemoglobina, mioglobina y numerosas enzimas que contienen hierro, y constituye el fundamento biológico central de la utilización del compuesto.
3.2 El papel del citrato
El grupo citrato no es simplemente un transportador, sino que desempeña un papel funcional importante en la solubilidad y la absorción. Algunos estudios han hallado que el hierro proveniente del citrato de amonio férrico se absorbe mucho mejor cuando se consume en dosis farmacológicas relativamente bajas, y que el ácido cítrico puede aumentar la absorción de hierro hasta dos o tres veces cuando está presente en cantidades tan altas como 1 gramo. En consecuencia, el citrato presente en el citrato de amonio férrico puede producir cierta mejora en la absorbibilidad del hierro férrico, con las consiguientes mejoras en los parámetros hematológicos.
Desde el punto de vista de la química estructural, los complejos de coordinación de citrato férrico inhiben la precipitación del hierro férrico, aumentando así el conjunto de hierro férrico soluble disponible para su absorción. Los complejos de citrato férrico son solubles en un amplio rango de pH, formando complejos oligoméricos en condiciones de pH bajo y complejos mononucleares en condiciones de pH más alto. La capacidad de formar complejos mononucleares a pH más alto probablemente potencia la absorción del ion férrico en el medio alcalino del duodeno.
3.3 Amonio
El componente de amonio (NH4+) actúa como contraion que mejora la solubilidad general del complejo en agua. El grupo hidroxilo desprotonado y dos de los grupos carboxilato se coordinan con el centro férrico, mientras que el tercer grupo carboxilato se coordina con el amonio. El contenido de amonio es bajo en términos absolutos (aproximadamente 7,5–9%) y no contribuye de manera significativa a la ingesta de nitrógeno en dosis de suplementación.
4. Mecanismo de acción
4.1 Absorción intestinal del hierro férrico no hemo
El citrato de amonio férrico aporta hierro en estado de oxidación Fe3+ (férrico), que sigue la vía de absorción del hierro no hemo. Como la mayor parte del hierro no hemo de la dieta se encuentra en forma férrica, primero debe reducirse a Fe2+ antes de poder absorberse; esto puede lograrse mediante la acción de la ferrirreductasa duodenal unida a membrana citocromo B (DCYTB o CYBRD1), que se expresa en la membrana del borde en cepillo apical de las células epiteliales intestinales. El hierro ferroso es luego transportado a través de la membrana apical de los enterocitos por el transportador de metales divalentes 1 (DMT1).
El hierro ferroso es transportado fuera de la célula a través de la ferroportina y luego oxidado a su forma férrica por la ferroxidasa transmembrana dependiente de cobre hefaestina (HEPH). En el sistema circulatorio, el hierro es transportado en su forma férrica por la transferrina.
4.2 Dependencia de la ferroportina
Investigaciones con modelos murinos han ayudado a dilucidar los mecanismos mediante los cuales se absorbe el hierro proveniente del citrato férrico. El hierro proveniente del citrato férrico se absorbe por vía enteral, pero los mecanismos específicos implicados no se habían evaluado, incluidas las posibilidades de absorción transcelular convencional mediada por ferroportina y/o absorción paracelular mediada por citrato. Los estudios demostraron la eficacia del citrato férrico en modelos de hepcidina elevada, incluidos ratones con deleción de TMPRSS6 caracterizados por anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro. Estos datos en animales indican que al menos parte de la absorción de hierro del citrato férrico implica el transporte convencional mediado por ferroportina, aunque esta es evidencia preliminar (en modelo animal).
4.3 Regulación de la hepcidina
La hormona peptídica hepcidina es el regulador maestro de la homeostasis sistémica del hierro. La hepcidina promueve la internalización y degradación de la ferroportina. Estudios que examinaron la suplementación con citrato de amonio férrico en niños encontraron que los niveles de hepcidina aumentaron después de cuatro semanas de tratamiento con suplementos de hierro, lo cual es consistente con la respuesta homeostática esperada ante el aumento de las reservas de hierro. Este aumento de la hepcidina actúa como un freno a la absorción adicional de hierro, un mecanismo relevante para comprender tanto el techo de eficacia como el perfil de seguridad de la suplementación con FAC.
4.4 Limitación: formación de hidróxido férrico insoluble
Una limitación clave para la biodisponibilidad del FAC es la tendencia del hierro férrico a precipitar en ciertas condiciones de pH. La formación de hidróxidos férricos insolubles y no absorbibles en el duodeno es la razón por la cual la absorción del citrato de amonio férrico (FAC) suele ser significativamente menor que la de las sales ferrosas. El grupo citrato mitiga esto parcialmente al mantener la solubilidad, pero no impide por completo la precipitación al pH duodenal fisiológico.
4.5 Propiedades paramagnéticas
El centro Fe3+ hace que el citrato de amonio férrico sea paramagnético. El citrato de amonio férrico es paramagnético, lo que produce una alta intensidad de señal en la RMI en virtud de sus propiedades de potenciación de la velocidad de relajación espín-red (T1). Esta propiedad sustenta su uso como agente de contraste oral para RMI (tratado en la sección 6.3).
5. Evidencia científica por área de aplicación
5.1 Anemia por deficiencia de hierro (ADH): población general
Nivel de evidencia: moderado — respaldado por ensayos clínicos, pero los datos comparativos directos frente a sales ferrosas muestran biodisponibilidad mixta.
Un estudio clínico controlado y aleatorizado comparó el efecto de una preparación de hierro quelado con aminoácidos (AACI) frente al citrato de amonio férrico (FAC) en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. El estudio se realizó en 160 niños de entre 5 y 13 años con deficiencia de hierro comprobada según las directrices de la OMS de 2001. Los pacientes fueron asignados en proporción 1:1 a AACI o FAC, una vez al día al acostarse, y fueron seguidos durante ocho semanas.
En algunas investigaciones interesantes, se encontró que, aunque la absorción del citrato de amonio férrico (FAC) era significativamente menor, aun así presentaba una biodisponibilidad de hierro apreciable y adecuada. La biodisponibilidad relativa (RBV) del hierro en las sales de hierro férrico varía según la composición de las comidas y la edad del consumidor.
En contraste con estos hallazgos positivos, un estudio clínico publicado en la revista Arzneimittelforschung llegó a una conclusión más crítica respecto a la biodisponibilidad: el hierro trivalente en compuestos simples como el citrato de amonio férrico está tan escasamente disponible para la absorción intestinal de hierro en humanos que no puede utilizarse para una terapia oral de hierro rápida y confiable con dosis razonablemente bajas, como sí puede lograrse fácilmente con preparaciones de liberación rápida de sulfato ferroso. Este ensayo clínico más antiguo representa un contrapunto importante y subraya que la evidencia sobre la biodisponibilidad del FAC es realmente mixta.
Un análisis independiente de datos comparativos de suplementación de hierro encontró: los datos analizados en 185 pacientes que recibieron citrato de amonio férrico y ácido fólico mostraron una mejora significativa en la hemoglobina media y en los índices de anemia al final del estudio; sin embargo, no hubo una diferencia significativa entre los grupos al comparar con formulaciones alternativas de hierro, y el citrato de amonio férrico se consideró una opción de mejor costo-efectividad para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro.
Un estudio registrado en PubMed (PMID 1919803) evaluó "Improvement in iron deficiency anemia through therapy with ferric ammonium citrate and vitamin C and the effects of aerobic exercise" (Mejora de la anemia por deficiencia de hierro mediante terapia con citrato de amonio férrico y vitamina C y los efectos del ejercicio aeróbico), publicado en Arzneimittelforschung (1984), clasificado como ensayo clínico, lo que indica que el FAC ha sido estudiado formalmente en combinación con vitamina C para la ADH.
5.2 Anemia por deficiencia de hierro en la enfermedad renal crónica (ERC)
Nivel de evidencia: fuerte para formulaciones de citrato férrico en la ERC, con aprobación regulatoria — nótese la superposición y la distinción entre el citrato de amonio férrico y el citrato férrico que se analiza a continuación.
Es importante aclarar que la mayor parte de la evidencia clínica más sólida y reciente se refiere al citrato férrico (un compuesto estrechamente relacionado, pero distinto: un complejo de coordinación de hierro(III) y ácido cítrico sin amoniaco) en lugar del citrato de amonio férrico específicamente. Sin embargo, el FAC y el citrato férrico comparten el mismo estado de oxidación del hierro y un mecanismo estrechamente relacionado, y el producto de contraste para RMI del FAC (FerriSeltz) se distingue de los productos farmacéuticos de citrato férrico. El citrato de amonio férrico se utiliza en medicina para tratar la anemia por deficiencia de hierro en humanos y también se usa como agente de contraste oral positivo en resonancia magnética (FerriSeltz®).
En cuanto al citrato férrico en la ERC: una nueva aprobación de la FDA para el citrato férrico se basó en los resultados de un ensayo de fase 3, controlado con placebo, de 24 semanas, publicado en el Journal of the American Society of Nephrology. El ensayo incluyó a 234 adultos con ERC en estadios 3–5 no dependiente de diálisis y anemia por deficiencia de hierro; los pacientes tenían niveles de hemoglobina entre 9,0 g/dL y 11,5 g/dL y eran intolerantes o presentaban una respuesta inadecuada al tratamiento previo con suplementos orales de hierro. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes en el grupo de citrato férrico que en el grupo placebo presentó aumentos en los niveles de hemoglobina de al menos 1 g/dL en algún momento durante el período de eficacia de 16 semanas del ensayo: 52,1% (61/117) frente a 19,1% (22/115), respectivamente (P<0,001). Se produjeron eventos adversos graves en el 12,0% de los pacientes del grupo de citrato férrico y en el 11,2% del grupo placebo.
Un ensayo de fase 2, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas en 149 pacientes con ERC encontró que el tratamiento con citrato férrico aumentó la TSAT media de 22% ± 7% a 32% ± 14% y redujo los niveles de fosfato sérico de 4,5 ± 0,6 a 3,9 ± 0,6 mg/dL, mientras que el placebo no tuvo efecto.
5.3 Uso como agente de contraste gastrointestinal para RMI
Nivel de evidencia: moderado — demostrado en ensayos clínicos, pero reemplazado en muchos contextos por otros agentes.
El citrato de amonio férrico fue investigado y utilizado clínicamente como agente de contraste gastrointestinal oral para RMI a partir de la década de 1980. El citrato de amonio férrico produjo una alta intensidad de señal dentro del esófago, el estómago, el duodeno y el intestino delgado, lo que ayudó a diferenciar el tracto gastrointestinal de tumores, vasos y vísceras adyacentes. La delineación del tracto gastrointestinal en RMI había sido previamente un problema.
Un ensayo clínico de fase III de un agente comercial de contraste intestinal a base de FAC, FerriSeltz, incluyó a 174 pacientes: FerriSeltz es un agente de contraste intestinal a base de citrato de amonio férrico formulado como polvo disuelto en 300 ml de agua para crear una bebida efervescente con sabor a uva. Se compararon grupos que recibieron 600 mg y 1200 mg de citrato de amonio férrico; se determinó que FerriSeltz aclara el estómago y el duodeno, contribuye a la mejora de la eficacia diagnóstica, es seguro como agente de contraste intestinal en RMI abdominal, y se asocia con una incidencia extremadamente baja de efectos secundarios (solo diarrea leve en uno de 169 pacientes).
En un estudio clínico prospectivo, el FAC aumentó significativamente (P < 0,001) la precisión y la especificidad de los diagnósticos relacionados con el estómago y el duodeno tanto para ambos evaluadores como, para un evaluador, en el caso del páncreas. Los investigadores concluyeron que el FAC es útil para demostrar y excluir patologías gastrointestinales altas en la RMI.
Sin embargo, se señaló una limitación práctica: para obtener un realce de contraste razonable se requiere una dosis relativamente alta de hierro férrico, y parte de ese hierro se absorbe a medida que pasa por el tracto gastrointestinal. La absorción del hierro crea dos problemas: primero, la absorción del hierro puede causar problemas de toxicidad por hierro y sobrecarga de hierro; segundo, a medida que el hierro se absorbe desde el tracto gastrointestinal, la concentración del agente de contraste disminuye y el grado de realce del contraste es mucho menor en el intestino distal.
5.4 Fortificación de alimentos
Nivel de evidencia: establecido para su uso; la biodisponibilidad comparativa frente a otras formas de fortificación es variable.
El citrato de amonio férrico se sigue utilizando en el tratamiento de la anemia, aunque cada vez se prefieren más otras sales de hierro; también se emplea como coadyuvante de emulsificación en la fabricación de productos alimenticios procesados, por ejemplo, el queso. Es uno de los pocos compuestos de hierro solubles que se pueden agregar a los productos lácteos sin inducir sabores desagradables, lo que le otorga una ventaja práctica en las aplicaciones de fortificación de alimentos. Las normas japonesas sobre aditivos alimentarios exigen un contenido de hierro de 16,5%–21,2% en el producto utilizado para la fortificación.
La biodisponibilidad relativa de las sales de hierro Fe3+ varía según la composición media y la edad del consumidor. Los estudios indican que el citrato de amonio férrico se absorbe mejor cuando se ingiere en dosis farmacológicas moderadas.
5.5 Investigación in vitro y preclínica: glicoproteína P y barrera hematoencefálica
Nivel de evidencia: preliminar — solo in vitro; sin significancia clínica establecida.
Investigaciones de laboratorio han examinado los efectos del FAC sobre la glicoproteína P (P-gp), un transportador de eflujo de fármacos relevante para la farmacología de la barrera hematoencefálica: se evaluaron los niveles de proteína P-gp y del transcrito MDR1 en células endoteliales microvasculares cerebrales humanas inmortalizadas (hCMEC/D3) tratadas con citrato de amonio férrico (FAC; 250 µM, 72 h). El tratamiento con FAC redujo significativamente los niveles de proteína P-gp (36%) y de ARNm de MDR1 (16%), sin cambios significativos en la acumulación de rodamina-123 o de [3H]-digoxina. Si bien la regulación negativa de P-gp/MDR1 se asoció con niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) y hierro intracelular, la disminución de MDR1 no se atenuó con el antioxidante N-acetilcisteína ni con los quelantes de hierro desferrioxamina y deferiprona, lo que sugiere la participación de un mecanismo independiente de las ROS o una quelación incompleta del hierro. Estos son hallazgos únicamente de cultivo celular y no tienen significancia clínica establecida.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el citrato de amonio férrico
6.1 Sistema hematopoyético
La principal aplicación terapéutica es en el sistema hematopoyético. Como fármaco, el citrato de amonio férrico se clasifica dentro de la categoría de suplementos de hierro, dirigido específicamente a reponer las reservas de hierro del organismo. Las indicaciones incluyen la anemia por deficiencia de hierro, la anemia relacionada con la enfermedad renal crónica y la anemia por pérdida de sangre o mala absorción. El hierro es necesario para la síntesis de hemoglobina dentro de los glóbulos rojos; la suplementación con FAC eleva los niveles de hemoglobina y ferritina sérica, y aumenta la saturación de transferrina (TSAT) en personas con deficiencia de hierro.
6.2 Sistema renal
En pacientes con enfermedad renal crónica, los compuestos de citrato férrico estrechamente relacionados (que comparten la química central Fe3+–citrato del FAC) tienen un papel dual documentado: se ha informado que el citrato férrico tiene el potencial de reducir el fosfato y aumentar la disponibilidad de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica. Cuando se utiliza para el tratamiento de pacientes con ERC no dependiente de diálisis (NDD-CKD), el citrato férrico corrige dos de las principales manifestaciones metabólicas de la ERC: la anemia por deficiencia de hierro y la hiperfosfatemia relativa. Esta acción de unión al fosfato resulta de la formación de complejos insolubles de fosfato férrico por el hierro férrico libre en la luz gastrointestinal, lo que impide la absorción del fosfato.
6.3 Tracto gastrointestinal (imagenología)
Como se describe en la sección 5.3, el citrato de amonio férrico ejerce su efecto de contraste en RMI dentro de la luz gastrointestinal. El citrato de amonio férrico es uno de los agentes de contraste gastrointestinal positivos y paramagnéticos propuestos. Los materiales paramagnéticos causan tanto el acortamiento de T1 como de T2; a las bajas concentraciones utilizadas para la opacificación intestinal, el acortamiento de T1 predomina en la intensidad de la señal, lo que resulta en una alta intensidad en las imágenes ponderadas en T1, en T2 y en eco de gradiente.
6.4 Sistema cardiovascular (indirecto)
Investigaciones sobre el citrato férrico hidratado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y anemia por deficiencia de hierro coexistente encontraron que el citrato férrico hidratado aumentó significativamente la hemoglobina, el hierro sérico, la saturación de transferrina y los niveles de ferritina, y disminuyó los niveles del péptido natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP) y la porción N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP). La mejora del metabolismo del hierro y de la anemia gracias a la suplementación con citrato férrico hidratado se tradujo en una mejora de los biomarcadores de la insuficiencia cardíaca. Estos hallazgos corresponden al citrato férrico hidratado, y la extrapolación clínica al citrato de amonio férrico específicamente debe hacerse con precaución.
6.5 Aplicaciones fotográficas/artísticas (no médicas)
La cianotipia es una formulación de impresión fotográfica de reacción lenta, sensible a la luz cercana al ultravioleta y a la luz azul (300–400 nm). Produce una impresión monocromática de color azul y se usa a menudo en arte y reprografía en forma de planos ("blueprints"). El proceso utiliza dos sustancias químicas —citrato de amonio férrico u oxalato de amonio férrico, y ferricianuro de potasio— y solo agua para revelar y fijar. Anunciado en 1842, sigue en uso.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
7.1 Preparaciones farmacéuticas
El citrato de amonio férrico se ha formulado como:
- Jarabes orales y elixires líquidos (la preparación clásica para tónicos de hierro)
- Polvo para solución oral (por ejemplo, FerriSeltz para uso como contraste en RMI)
- Tabletas (citrato férrico, compuesto relacionado)
- Polvos y gránulos para fortificación de alimentos
7.2 Dosis utilizadas en estudios clínicos
- Anemia por deficiencia de hierro en niños (ensayo clínico aleatorizado, PMC 2024): Los pacientes recibieron FAC una vez al día al acostarse y fueron seguidos durante ocho semanas. La dosis específica de hierro elemental por administración no se indicó en el resumen disponible.
- Contraste para RMI (ensayo clínico de fase III, FerriSeltz, 174 pacientes): Se evaluaron grupos que recibieron 600 mg y 1200 mg de citrato de amonio férrico para contraste en RMI abdominal.
- Citrato férrico para ERC (ensayo de fase 3, 234 pacientes): La dosis inicial en los ensayos de fase 2 y fase 3 fue de tres tabletas de 1 gramo (210 mg de hierro elemental) al día con alimentos, que podía aumentarse hasta un máximo de 12 tabletas al día.
- Dosis inicial del citrato férrico aprobada por la FDA: La dosis inicial recomendada es de 2 tabletas por vía oral, 3 veces al día, con las comidas.
- Rango de dosis en el programa de ensayos de la FDA: A lo largo de los ensayos, los regímenes de dosificación oscilaron entre 210 mg y 2520 mg de hierro férrico al día.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
8.1 Sobrecarga de hierro
Los pacientes con síndromes de sobrecarga de hierro (por ejemplo, hemocromatosis) tienen contraindicado el uso de compuestos de citrato férrico/citrato de amonio férrico, ya que la absorción de hierro puede provocar una elevación excesiva de las reservas de hierro. Se registró un caso de sobrecarga de hierro confirmado por biopsia hepática en un paciente al que se administró hierro intravenoso y citrato férrico de forma concurrente; por lo demás, los análisis de datos de eventos adversos no indicaron una mayor incidencia de eventos adversos sugestivos de sobrecarga de hierro en el grupo de citrato férrico. Debido a que el hierro se absorbe a partir del citrato férrico, la absorción de hierro que conduce a su depósito en los tejidos y a la sobrecarga de hierro es un riesgo potencial.
8.2 Efectos adversos gastrointestinales
En ensayos clínicos, los eventos adversos informados en más del 5% de los pacientes tratados con citrato férrico, con una tasa similar a la del grupo control, incluyeron diarrea (21%), náuseas (11%), constipación (8%), vómitos (7%) y tos (6%). Cuando se utiliza para el tratamiento de pacientes con NDD-CKD, el citrato férrico contribuye a eventos adversos gastrointestinales con tasas más altas que el placebo. La alta solubilidad en agua del FAC —si bien beneficiosa para la biodisponibilidad— puede explicar por qué la tolerabilidad gastrointestinal se considera generalmente favorable en comparación con otras sales de hierro, aunque no se tolera de manera uniformemente buena.
8.3 Decoloración de las heces
El citrato férrico se asocia con decoloración de las heces (heces oscuras) relacionada con el contenido de hierro, pero esta tinción no es clínicamente relevante y no afecta las pruebas de laboratorio para sangrado oculto, que detectan hemo en lugar de hierro no hemo en las heces.
8.4 Riesgo de sobredosis pediátrica
La sobredosis accidental de productos que contienen hierro es una de las principales causas de envenenamiento mortal en niños menores de 6 años. Una sobredosis de hierro en mujeres embarazadas puede conllevar un riesgo de aborto espontáneo, diabetes gestacional y malformación fetal.
8.5 Interacciones farmacológicas
Debido a que el citrato de amonio férrico aporta hierro en forma iónica, está sujeto a la misma clase de interacciones farmacológicas documentadas para el hierro oral en general:
- La ingestión concurrente de hierro oral causa una marcada disminución de la biodisponibilidad de varios fármacos debido a la formación de complejos hierro-fármaco (quelación o unión del hierro por el segundo fármaco).
- Ejemplos de fármacos afectados incluyen: antibióticos del grupo de las quinolonas o tetraciclinas, bisfosfonatos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ácido fólico, metildopa, levodopa, carbidopa, levotiroxina y micofenolato.
- Los antiácidos y los inhibidores de la bomba de protones, comúnmente utilizados para tratar el reflujo ácido y las úlceras pépticas, pueden reducir la acidez gástrica, dificultando así la conversión del hierro férrico a su forma ferrosa, más absorbible. Por lo tanto, se recomienda tomar el citrato de amonio férrico al menos 1 a 2 horas antes o después de dichos medicamentos.
- Ciertos antibióticos, como las tetraciclinas y las fluoroquinolonas, pueden formar complejos con el hierro, reduciendo la absorción tanto del antibiótico como del suplemento de hierro; se recomienda espaciar la administración de estos fármacos al menos 2 a 4 horas.
- Las dosis altas de suplementos de calcio también pueden interferir con la absorción de hierro y deben tomarse por separado del citrato de amonio férrico.
8.6 Parámetros de monitoreo
El riesgo de sobrecarga de hierro requiere el monitoreo de la ferritina y la saturación de transferrina (TSAT); los pacientes que reciben hierro intravenoso de forma concurrente pueden requerir una reducción de la dosis o la discontinuación del hierro intravenoso.
8.7 Poblaciones con consideraciones específicas
Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o sangrado gastrointestinal activo y sintomático fueron excluidos de los ensayos clínicos de compuestos de la clase del citrato férrico. El citrato de amonio férrico / citrato férrico no debe utilizarse en personas con un trastorno de sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis.
9. Otras aplicaciones industriales y científicas
Más allá de la medicina y la ciencia de los alimentos, el citrato de amonio férrico tiene varias aplicaciones documentadas adicionales:
- Fotografía en cianotipia y reprografía ("blueprinting"): Como se describió anteriormente, el FAC sigue siendo un reactivo activo en el proceso fotográfico de cianotipia. El proceso de cianotipia utiliza sales de hierro fotosensibles producidas al aplicar con brocha soluciones de citrato de amonio férrico y ferricianuro de potasio sobre papel, que luego se seca en la oscuridad; las cianotipias no se usaron ampliamente hasta 1880, cuando se popularizaron porque solo requerían agua para fijar la imagen.
- Microbiología: El citrato de amonio y hierro se utiliza en los medios de hierro de Kligler para determinar la producción de sulfuro de hidrógeno en el metabolismo microbiano.
- Purificación de agua: Se utiliza en procesos de purificación de agua al favorecer la coagulación y precipitación de partículas en suspensión.
- Síntesis de nanomateriales: El citrato de amonio y hierro(III) puede utilizarse como reactivo y precursor de hierro en varias reacciones orgánicas y en la preparación de nanomateriales basados en Fe3O4; puede prepararse tratando Fe(OH)3 con ácido cítrico y NH4OH en diversas proporciones.
- Alimento animal: Se utiliza como aditivo en alimentos para animales.
10. Resumen y caracterización de la evidencia
El cuerpo de evidencia que respalda al citrato de amonio férrico se puede resumir de la siguiente manera:
- Anemia por deficiencia de hierro: El FAC se ha utilizado clínicamente durante más de un siglo y está respaldado por múltiples ensayos clínicos, aunque la evidencia es mixta. Su biodisponibilidad es menor que la del sulfato ferroso en varios estudios comparativos, pero demuestra una biodisponibilidad de hierro apreciable y adecuada, especialmente en dosis farmacológicas más bajas y cuando se coadministra con vitamina C. Los datos de ensayos clínicos modernos más sólidos (fase 3, doble ciego, controlados con placebo) corresponden al citrato férrico estrechamente relacionado en poblaciones con ERC, con aprobación regulatoria de la FDA.
- Agente de contraste para RMI: El FAC como FerriSeltz cuenta con respaldo de ensayos de fase III para la opacificación gastrointestinal, con buena seguridad en las poblaciones estudiadas. Las limitaciones prácticas incluyen la absorción de hierro por el uso en dosis altas y la disminución del contraste en el intestino distal.
- Interacciones con la barrera hematoencefálica / P-gp: Preliminar, solo in vitro; sin significancia clínica establecida.
- Fortificación de alimentos: Uso funcional bien establecido, particularmente favorecido para productos lácteos debido a la neutralidad en cuanto a sabores desagradables. Aprobación regulatoria en muchas jurisdicciones.
Referencias
Volver