IngredientesLos elagitaninos pertenecen a la clase de los taninos hidrolizables; son ésteres del ácido hexahidroxidifénico y un monosacárido, más comúnmente glucosa. Los taninos se clasifican ampliamente en dos categorías —condensados e hidrolizables— y los elagitaninos pertenecen a la clase hidrolizable.
Los elagitaninos surgen a través de vías biosintéticas que permiten la producción de diversidad estructural. En la etapa inicial de la biosíntesis, los grupos galoílo de la β-pentagaloilglucosa se acoplan oxidativamente para producir el grupo hexahidroxidifenoílo (HHDP). Desencadenados por la oxidación de las partes fenólicas de la β-pentagaloil-D-glucosa, los elagitaninos se generan mediante diversas conversiones estructurales, como el acoplamiento de las partes fenólicas, la oxidación a estructuras altamente complejas y la formación de análogos diméricos y de mayor tamaño, lo que amplía la diversidad estructural.
Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 elagitaninos naturales. De los dos grupos principales de taninos —taninos hidrolizables y taninos condensados—, los elagitaninos pertenecen al grupo hidrolizable. Son polifenoles oligoméricos no flavonoides que proporcionan una actividad captadora de radicales libres muy alta in vitro. Químicamente, los elagitaninos consisten en un núcleo central de glucosa esterificada con ácido hexahidroxidifénico.
La familia de los elagitaninos comprende un gran número de miembros estructuralmente distintos. Entre los elagitaninos clave que han atraído una atención científica significativa se encuentran la punicalagina, la sanguína H-6, la corilagina, la geraniína, la oenoteína B, el ácido chebulágico y el ácido chebulínico. El jugo de granada obtenido al exprimir la fruta entera contiene el elagitanino único punicalagina. La punicalagina es el polifenol conocido de mayor peso molecular. En la actualidad, se han aislado e identificado 88 elagitaninos solo a partir de diferentes partes de la granada, incluidos 27 elagitaninos previamente desconocidos identificados de manera tentativa mediante tecnologías de LC-HR MSn.
Los elagitaninos representan un grupo amplio y químicamente diverso de polifenoles de alto peso molecular, ampliamente distribuidos en todo el reino vegetal, en casi todos los tejidos de las plantas, incluidas raíces, hojas, corteza, madera, agallas, frutas y semillas.
Los elagitaninos se encuentran naturalmente en algunas frutas (granada, fresa, mora, frambuesa), frutos secos (nueces, almendras) y semillas. Es importante destacar que los elagitaninos contribuyen significativamente al perfil polifenólico de plantas y alimentos comestibles, incluidos fresas, moras, arándanos rojos, nueces y avellanas, ampliando su relevancia dietética. Exprimir la fruta entera de la granada (Punica granatum L.) produce la fuente más rica de elagitaninos entre los jugos de frutas.
Los elagitaninos se encuentran comúnmente en plantas de la familia Rosaceae, así como en algunos frutos secos, semillas y frutas. Su contenido ha sido mejor documentado en frambuesas y moras (Rubus L., Rosaceae). Las plantas medicinales comestibles Sanguisorba officinalis L. (pimpinela mayor), Geum urbanum L. (hierba de San Benito) y Agrimonia procera Wallr. (agrimonia fragante), de la familia Rosaceae, son una fuente varias veces más rica en taninos, especialmente elagitaninos, que las bayas, y contienen 3,0, 2,1 y 3,4 g/100 g de fenólicos en materia fresca, respectivamente.
Muchos elagitaninos potencialmente activos pueden aislarse de diversas especies de plantas del género Terminalia. En particular, tanto la punicalagina como la punicalina se han identificado en varias especies de Terminalia, incluidas T. catappa, T. chebula Retz, T. myriocarpa y T. citrina. La punicalagina también se ha aislado de Cistus salvifolius (un arbusto mediterráneo) y de Combretum molle (un arbusto africano).
Los extractos de Lagerstroemia speciosa contienen abundantes taninos (40 %), con seis elagitaninos —lagerstroemina, flosina B, estaquiurina, casuarinina, casuariína y 2,3-(S)-hexahidroxidifenoíl-α/β-D-glucosa— identificados a partir de las hojas, los cuales exhiben una fuerte actividad para promover la absorción de glucosa de tipo insulínico, impedir la diferenciación de adipocitos e inhibir el transporte de glucosa.
Además, elagitaninos como la castalagina, la castalina, la roburina A y la grandinina se encuentran en la madera de roble y castaño, y la castalina y la grandinina están presentes en las hojas de Melaleuca quinquenervia.
Los elagitaninos están disponibles comercialmente principalmente como extractos concentrados de frutas, más comúnmente extractos estandarizados de granada. En estudios clínicos, se han administrado suplementos dietéticos polifenólicos enriquecidos con elagitaninos de granada (como las cápsulas de POMx) en dosis que proporcionan 1000 mg (610 mg de equivalentes de ácido gálico, GAE) de extracto. Las preparaciones que contienen elagitaninos también se encuentran como jugos de fruta entera (jugo de granada, jugos de bayas), extractos botánicos estandarizados en forma de cápsulas o comprimidos, y como suplementos de ácido elágico derivados de la madera o de fuentes vegetales. El ácido elágico en sí normalmente se encuentra en cantidades relativamente bajas en los tejidos vegetales; se cree que deriva de los elagitaninos, los cuales, al descomponerse, forman ácido hexahidroxidifénico, que se convierte espontáneamente en ácido elágico.
El jugo de granada se ha utilizado durante siglos en culturas antiguas con fines medicinales. Las plantas que contienen elagitaninos —incluidas las especies de Terminalia en el Ayurveda, Epilobium en la fitoterapia europea y asiática, así como fuentes dietéticas como la granada y las frambuesas— tienen raíces profundas en el uso etnofarmacológico.
En su contexto ecológico, los elagitaninos actúan como metabolitos defensivos clave, disuadiendo a los herbívoros y confiriendo resistencia frente a patógenos microbianos, mientras que su relevancia etnofarmacológica se sustenta en su profunda integración en diversos sistemas de medicina tradicional.
Su presencia en plantas valoradas desde hace mucho tiempo en la medicina tradicional —incluidas las especies de Terminalia en el Ayurveda y Epilobium en la fitoterapia europea y asiática— confirma su importancia etnofarmacológica.
Las hierbas de la familia Rosaceae, como Sanguisorba officinalis, Geum urbanum y Agrimonia procera, se utilizan tradicionalmente como agentes antibacterianos, antidiarreicos y antiinflamatorios intestinales.
La geraniína, un elagitanino, es un compuesto bioactivo presente en muchos medicamentos herbales tradicionales. A pesar de sus numerosos beneficios para la salud reportados —que abarcan propiedades antiinflamatorias, antihiperglucémicas, hepatoprotectoras, anticancerígenas y antimicrobianas—, los datos formales de toxicidad sobre la geraniína han sido históricamente limitados.
Las propiedades astringentes conferidas por los elagitaninos —derivadas de su capacidad de precipitar proteínas— hicieron que las plantas ricas en elagitaninos fueran valiosas en el cuidado tradicional de heridas, el tratamiento de trastornos gastrointestinales como la diarrea y el manejo de la inflamación oral y de garganta en múltiples culturas y períodos históricos. Las especies ricas en elagitaninos han servido como fuentes tanto de estructuras polifenólicas complejas como de sus metabolitos bioactivos, las urolitinas, que median muchos de sus efectos promotores de la salud.
Los elagitaninos se hidrolizan lentamente en el tracto digestivo, liberando la molécula de ácido elágico. Los elagitaninos, la forma principal de ácido elágico en los alimentos, se hidrolizan a ácido elágico durante la digestión en el tracto digestivo superior. Sin embargo, la biodisponibilidad de los elagitaninos y del ácido elágico es muy baja. Estas moléculas experimentan un extenso metabolismo por parte de la microbiota intestinal para producir urolitinas, que se absorben mucho mejor.
Las urolitinas son metabolitos de la microbiota intestinal derivados de los elagitaninos y del ácido elágico, que se descubrieron por primera vez como metabolitos biodisponibles de los elagitaninos de granada hace casi 20 años en modelos animales y en humanos. Hasta la fecha, se han descrito 13 urolitinas y sus correspondientes metabolitos conjugados (glucurónidos, sulfatos, etc.) y, dependiendo del tipo de urolitina, se han detectado en diferentes fluidos y tejidos humanos, incluidos orina, sangre, heces, leche materna, próstata, colon y tejido mamario.
Microorganismos intestinales como Enterocloster bolteae y Parabacteroides gordonii biotransforman el ácido elágico en urolitinas mediante una serie de reacciones, que incluyen la escisión del anillo lactónico, la descarboxilación y la deshidroxilación. Las bacterias grampositivas del microbioma intestinal son fundamentales para el metabolismo del ácido elágico; Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis y Bifidobacterium bifidum participan en el metabolismo del ácido elágico.
Las urolitinas circulan en el plasma como conjugados de glucurónido y sulfato en concentraciones en el rango de 0,2–20 μM. Teniendo en cuenta la escasa absorción de los elagitaninos y del ácido elágico y su biodisponibilidad insignificante, los efectos beneficiosos observados tras el consumo de alimentos que contienen elagitaninos se explican por su extenso metabolismo hacia urolitinas.
Una limitación importante de la actividad biológica de los elagitaninos es la variabilidad interindividual. Los estudios han demostrado una gran variabilidad interindividual debido a los diferentes metabotipos de urolitinas presentes en la población. De hecho, solo 1 de cada 3 personas posee la microbiota adecuada para realizar este metabolismo con máxima eficiencia.
Los elagitaninos forman un grupo diverso de polifenoles bioactivos con actividad antiinflamatoria, anticancerígena, antioxidante y antimicrobiana (antibacteriana, antifúngica y antiviral). La punicalagina demuestra potentes actividades antioxidantes y antiinflamatorias, neutralizando eficazmente los aniones superóxido, los radicales hidroxilo y el peroxinitrito, al tiempo que quelata metales de transición e inhibe la peroxidación lipídica.
Algunos derivados de elagitaninos pueden suprimir directamente enzimas clave relacionadas con la inflamación —incluidas la ciclooxigenasa (COX) y la lipooxigenasa (LOX)—, lo que contribuye a su perfil antiinflamatorio. Se ha demostrado la inhibición de la activación del factor nuclear kappa-B (NF-κB) en células de cáncer de próstata y en xenoinjertos de cáncer de próstata humano en ratones. Los elagitaninos del jugo de granada han demostrado actividad antitumoral in vitro e in vivo en células humanas de cáncer de próstata mediante la regulación a la baja de NF-κB, de las cinasas dependientes de ciclina 2/4/6 y de Bcl-2, y la regulación al alza de p21/WAF1.
La punicalagina confiere efectos cardioprotectores significativos a través de múltiples mecanismos: mejora el metabolismo lipídico, reduce la oxidación de LDL y mejora la función endotelial, mientras que sus potentes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias ralentizan la progresión de la aterosclerosis. Se ha informado que los elagitaninos del extracto de granada mejoran la función endotelial al reducir el estrés oxidativo y promover la actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), lo que conduce a una mejor vasodilatación y una menor presión arterial.
La geraniína exhibe actividad antitrombótica al inhibir la agregación plaquetaria en respuesta a diferentes estímulos activadores y al alterar las interacciones plaqueta-neutrófilo críticas para la formación de trombos. También mejora la fibrinólisis al inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), promoviendo la disolución del coágulo y ofreciendo beneficios potenciales en afecciones tromboembólicas y ateroscleróticas.
Los elagitaninos son metabolizados por la flora intestinal en urolitinas, que se conjugan en el hígado y se excretan en la orina. Estas urolitinas también son bioactivas e inhiben el crecimiento de las células de cáncer de próstata. La hipoxia celular conduce a la angiogénesis mediante la inducción del factor inducible por hipoxia-1alfa (HIF-1alfa) y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y se ha demostrado que los extractos de elagitaninos modulan estas vías en modelos preclínicos.
La urolitina A (UA), un metabolito producido cuando la microflora intestinal digiere elagitaninos y ácido elágico, es un inductor conocido de la mitofagia a través de varios mecanismos de acción identificados. La salud mitocondrial celular se mantiene mediante la expansión del conjunto mitocondrial a través de la biogénesis mitocondrial, la fusión y la fisión, y mediante la eliminación de las mitocondrias dañadas a través de la mitofagia. Durante el envejecimiento, los niveles de mitofagia disminuyen y afectan negativamente el rendimiento del músculo esquelético.
Las actividades antimicrobianas de amplio espectro de los elagitaninos —incluidos efectos antibacterianos, antivirales y antiprotozoarios— están bien documentadas y continúan generando interés científico a medida que surgen nuevos patógenos resistentes a los fármacos. Un área de investigación convincente concierne a su potenciación sinérgica de los antibióticos convencionales, la cual se ha observado en la inhibición de organismos clave resistentes a fármacos.
La marcada diferencia en la potencia antiinflamatoria entre el ácido chebulágico y el ácido chebulínico se atribuye principalmente a sus características estructurales distintas; específicamente, la incorporación por parte del ácido chebulágico de un grupo hexahidroxidifenoílo (HHDP) rígido en lugar de dos restos galoílo confiere un mayor impedimento espacial y una menor flexibilidad, lo que mejora su interacción con los objetivos biológicos y subyace a sus efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antiinfecciosos superiores en comparación con el ácido chebulínico, más flexible y de triple galoílo, como se ha demostrado en estudios computacionales.
La aplicación clínica más ampliamente estudiada de los elagitaninos en oncología concierne al cáncer de próstata, impulsada principalmente por la investigación sobre extractos de elagitaninos derivados de la granada.
Ensayo clínico de fase II (Pantuck et al., 2006): Se realizó un ensayo clínico de fase II con diseño de dos etapas de Simon en hombres con aumento del PSA tras cirugía o radioterapia. Los pacientes elegibles tenían un PSA detectable >0,2 y <5 ng/mL y una puntuación de Gleason ≤7. Los pacientes fueron tratados con 8 onzas de jugo de granada al día (variedad Wonderful, 570 mg de equivalentes totales de ácido gálico en polifenoles) hasta la progresión de la enfermedad. No se reportaron eventos adversos graves y el tratamiento fue bien tolerado. El tiempo medio de duplicación del PSA aumentó significativamente con el tratamiento, de una media de 15 meses al inicio a 54 meses después del tratamiento (P < 0,001).
Ensayo aleatorizado de fase II (Paller et al., 2012): El jugo de granada se había asociado con la prolongación del tiempo de duplicación del PSA en un ensayo de fase II de un solo brazo. Un estudio posterior evaluó la actividad biológica de dos dosis de extracto de granada (POMx) en hombres con cáncer de próstata recurrente, utilizando cambios en el tiempo de duplicación del PSA como criterio de valoración principal. A los 24 meses de tratamiento, el cambio desde la mediana del tiempo de duplicación del PSA basal hasta la mediana del tiempo de duplicación del PSA posterior al valor basal fue de 11,5–19,9 meses.
Ensayo controlado aleatorizado de fase IIb (resultado negativo): En comparación con el vino tinto o el té verde, el jugo de granada de fuentes comerciales tiene una capacidad antioxidante 3 veces mayor. Los extractos de granada contienen ácido elágico, ácido cafeico, luteolina y ácido punícico, todos los cuales se han asociado con efectos anticancerígenos en modelos preclínicos. Los ácidos elágicos se consideran entre los constituyentes más activos. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorizado de fase IIb independiente no encontró un impacto significativo del consumo diario de granada sobre los niveles de PSA en pacientes con cáncer de próstata avanzado, lo que pone de relieve la inconsistencia de la evidencia clínica en esta área.
Evidencia preclínica: Se ha demostrado que el jugo y los extractos de granada, que son fuentes ricas en elagitaninos, tienen potencial quimiopreventivo contra el cáncer de próstata. In vitro, se incubaron células humanas de cáncer de próstata (LNCaP) y células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) con un extracto de granada estandarizado por contenido de elagitaninos (POMx), en condiciones normóxicas e hipóxicas. El POMx redujo el tamaño del xenoinjerto de cáncer de próstata, la densidad de vasos tumorales, los niveles del péptido VEGF y la expresión de HIF-1alfa después de 4 semanas de tratamiento en ratones SCID. Estos resultados demuestran que un extracto de granada rico en elagitaninos puede inhibir la angiogénesis asociada al tumor como uno de varios mecanismos potenciales para ralentizar el crecimiento del cáncer de próstata en aplicaciones quimiopreventivas.
Resumen de la solidez de la evidencia: La revisión de la literatura indica que el principio activo de la granada podría tener un potencial anticancerígeno potente, pero la evidencia clínica de eficacia sigue siendo preliminar. Los datos preclínicos y de fases clínicas tempranas son prometedores, pero faltan ensayos aleatorizados más grandes y bien controlados, y el tiempo de duplicación del PSA (el criterio de valoración principal utilizado en la mayoría de los ensayos) es un criterio sustituto y no un resultado de supervivencia validado.
Estudio de biodisponibilidad y actividad antioxidante en humanos: Un estudio tuvo como objetivo evaluar, en humanos sanos, la biodisponibilidad y el metabolismo de los elagitaninos del jugo de granada, evaluar su efecto sobre varios parámetros sanguíneos, incluidos marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular, y comparar la actividad antioxidante de la punicalagina con la de los metabolitos generados in vivo. Seis sujetos sanos consumieron 1 L de jugo de granada al día (5,58 g/L de polifenoles, incluidos 4,37 g/L de isómeros de punicalagina) durante 5 días.
Ensayo de seguridad y actividad antioxidante del extracto de granada: Un estudio diseñado para la evaluación de seguridad incluyó a 64 personas con sobrepeso y aumento del perímetro de cintura. Los sujetos consumieron una o dos cápsulas de POMx al día que proporcionaban 710 mg (435 mg de equivalentes de ácido gálico) o 1420 mg (870 mg de GAE) de extractos, respectivamente, o placebo. Una segunda cohorte de 22 sujetos con sobrepeso recibió dos cápsulas de POMx al día que proporcionaban 1000 mg (610 mg de GAE) de extracto. Se midió la actividad antioxidante, evidenciada mediante las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) en plasma, antes y después de la suplementación con POMx, mostrando una reducción significativa de las TBARS vinculada al riesgo de enfermedad cardiovascular.
La evidencia creciente proveniente de estudios preclínicos y clínicos demuestra que los elagitaninos y sus metabolitos derivados de la microbiota intestinal, particularmente las urolitinas, ejercen efectos antiinflamatorios, antiateroscleróticos y protectores del endotelio, mejorando factores de riesgo cardiovascular como el perfil lipídico, la función vascular y el estrés oxidativo. Se ha demostrado que el jugo de granada y sus subproductos reducen sustancialmente la acumulación de colesterol y lípidos oxidados en macrófagos, así como la formación de células espumosas (el sello distintivo de la aterogénesis temprana), lo que conduce a una atenuación del desarrollo de la aterosclerosis.
Aunque está ampliamente aceptado que el consumo de granada puede proporcionar beneficios significativos para la salud, los resultados de los ensayos clínicos en humanos que utilizan el jugo de granada como agente terapéutico han sido inconsistentes. Esto puede deberse, en parte, a la variabilidad en la composición de los productos de granada administrados. Varios estudios han sugerido que el consumo de granada tiene efectos positivos sobre la presión arterial y el riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos, obesos, hipertensos e isquémicos.
Solidez de la evidencia: La evidencia preclínica del beneficio cardiovascular es sólida. Los datos clínicos en humanos son consistentes en demostrar actividad bioactiva antioxidante, pero la evidencia sobre criterios de valoración clínicamente significativos (p. ej., reducción de eventos, mejora de los perfiles lipídicos) sigue siendo mixta y está limitada por tamaños de muestra pequeños y variabilidad del producto.
Se ha demostrado que el postbiótico natural urolitina A promueve la mitofagia, la función mitocondrial y la mejora de la función muscular en distintas especies, en diferentes modelos experimentales y en múltiples estudios clínicos.
Ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego: Se evaluó la seguridad y biodisponibilidad de la urolitina A (UA) y su impacto en biomarcadores mitocondriales en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (NCT02655393). Este fue un estudio en 2 partes: una Parte A de dosis ascendente única y una Parte B de dosis ascendente múltiple de 4 semanas. En la Parte A, 24 voluntarios ancianos sanos, hombres y mujeres, fueron aleatorizados para consumir UA en dosis únicas de 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, o placebo. En la Parte B, 36 voluntarios ancianos sanos, hombres y mujeres, fueron aleatorizados para recibir 250 mg, 500 mg o 1000 mg de UA o placebo diariamente durante 28 días.
Resultados inmunológicos en el envejecimiento: En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 50 adultos de mediana edad y sanos recibieron urolitina A oral (1000 mg/día) o placebo durante 4 semanas. Los resultados primarios fueron los cambios fenotípicos en las subpoblaciones periféricas de células T CD3+ y la remodelación metabólica inmunitaria. La UA amplió las células CD8+ periféricas de tipo naïve, menos agotadas terminalmente (diferencia de tratamiento de 0,50 puntos porcentuales; IC del 95 % = 0,16 a 0,83; P = 0,0437), a la vez que aumentó la capacidad de oxidación de ácidos grasos de las células CD8+ (diferencia de tratamiento = 14,72 puntos porcentuales; IC del 95 % = 6,46 a 22,99; P = 0,0061).
Solidez de la evidencia: Los ensayos clínicos en fases tempranas de la urolitina A —el metabolito intestinal derivado de los elagitaninos— muestran perfiles de seguridad prometedores y evidencia preliminar de modulación de biomarcadores mitocondriales e inmunológicos. Sin embargo, la medida en que el consumo de elagitaninos provenientes de alimentos o suplementos genera de manera fiable concentraciones terapéuticas de urolitinas sigue estando limitada por la variabilidad interindividual del microbioma. Este cuerpo de evidencia todavía está en desarrollo.
La suplementación crónica con extractos enriquecidos en ácido elágico/elagitaninos o con ácido elágico puro fue eficaz para atenuar la obesidad y el síndrome metabólico en modelos de roedores. En algunos casos, la mejora en los perfiles lipídicos plasmáticos y/o en la sensibilidad a la glucosa e insulina fue evidente a pesar de la ausencia de diferencias medibles en el peso corporal total. La variabilidad de la biodisponibilidad del ácido elágico según la fuente y los factores de confusión de otros polifenoles probablemente contribuye a diferentes efectos. Cabe señalar que los extractos ricos en ácido elágico contienen numerosos otros fitoquímicos, y los efectos observados no pueden atribuirse únicamente al ácido elágico.
Los elagitaninos de las hojas de Lagerstroemia speciosa (lagerstroemina, flosina B, estaquiurina, casuarinina, casuariína y compuestos relacionados) exhiben una fuerte actividad para promover la absorción de glucosa de tipo insulínico, impedir la diferenciación de adipocitos e inhibir el transporte de glucosa.
Solidez de la evidencia: La evidencia en esta área es predominantemente preclínica (en modelos in vitro y animales). Si bien los datos mecanísticos son convincentes, faltan datos sólidos de ECA en humanos que atribuyan específicamente efectos glucémicos a los elagitaninos según la literatura actual.
La urolitina A, un metabolito derivado de la microbiota intestinal a partir de elagitaninos y ácido elágico, puede atravesar la barrera hematoencefálica y exhibe un perfil de seguridad favorable. Sus principales efectos biológicos incluyen la promoción de la mitofagia y la homeostasis mitocondrial, así como propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antisenescentes y antiapoptóticas. La evidencia preclínica ha demostrado el potencial terapéutico de la UA en trastornos del sistema nervioso central, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular.
Las urolitinas son metabolitos derivados de la microbiota intestinal a partir de elagitaninos y ácido elágico, cuya biotransformación varía considerablemente entre individuos y disminuye notablemente con la edad. La evidencia acumulada ha sugerido que las urolitinas podrían tener ventajas específicas en la prevención del envejecimiento cerebral, incluida una permeabilidad favorable de la barrera hematoencefálica y una distribución cerebral selectiva, con un apoyo creciente de los datos preclínicos.
Los estudios clínicos indican que las granadas pueden mejorar el funcionamiento de la memoria y disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, y el ácido elágico ejerce actividades cardiovasculares, anticancerígenas, antiobesidad, antimicrobianas, antivirales y antioxidantes.
Solidez de la evidencia: La base de evidencia neuroprotectora para los elagitaninos y sus metabolitos urolitínicos es predominantemente preclínica. Los resultados neurológicos clínicos siguen siendo, en gran medida, inexplorados en ensayos controlados con potencia estadística adecuada.
Los elagitaninos forman un grupo diverso de polifenoles bioactivos con actividad antimicrobiana que abarca propiedades antibacterianas, antifúngicas y antivirales. Sus actividades antimicrobianas de amplio espectro están bien documentadas y continúan generando interés científico a medida que surgen nuevos patógenos resistentes a los fármacos.
Solidez de la evidencia: La evidencia in vitro de la actividad antimicrobiana es sustancial. Sin embargo, no existen estudios clínicos que evalúen específicamente los elagitaninos como agentes antimicrobianos en enfermedades infecciosas humanas en la literatura actual, lo que significa que esta área sigue siendo preclínica.
Se descubrió que la corilagina, un elagitanino, mejora la citotoxicidad de los fármacos antitumorales de referencia cisplatino y doxorrubicina en células de hepatoma Hep3B a concentraciones nutricionalmente alcanzables. La asociación de la corilagina con dosis bajas de fármacos anticancerígenos estándar, como el cisplatino o la doxorrubicina, podría aumentar su efecto anticancerígeno, mejorar su actividad citotóxica hacia células multirresistentes a fármacos y reducir su toxicidad.
En un protocolo de iniciación-promoción con UVB, los ratones sin pelo SKH-1 que recibieron suplementación oral con extracto de granada mostraron una incidencia reducida de tumores, períodos de latencia prolongados en la aparición de tumores y una menor carga tumoral corporal en comparación con los animales de control irradiados con UVB sin suplementación.
Solidez de la evidencia: La evidencia en los contextos de cáncer colorrectal, hepatocelular y de piel es únicamente preclínica. No se dispone de ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente los elagitaninos para estas indicaciones en la literatura actual.
Las siguientes dosis son las reportadas en fuentes clínicas o de investigación revisadas por pares y se presentan únicamente como referencia. No se ha establecido un rango de dosificación estandarizado para los elagitaninos como clase.
No se registraron eventos adversos graves en ningún sujeto estudiado en los ensayos clínicos publicados con suplementos dietéticos polifenólicos enriquecidos con elagitaninos de granada. Estos estudios demuestran la seguridad de dichos suplementos en humanos y proporcionan evidencia de actividad antioxidante.
En un estudio de toxicidad subcrónica (90 días) realizado en ratas F344 alimentadas con hasta aproximadamente 40 g de ácido elágico/kg de peso corporal (5 % en la dieta), no se observaron efectos adversos, con un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) estimado de aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal. Cuando este valor de NOAEL se aplica a humanos utilizando un factor de escala de 6,2 para la conversión de rata a humano, el valor anticipado de ácido elágico es de aproximadamente 500 mg de AE/kg de peso corporal.
En contraste con la noción ampliamente aceptada de que los elagitaninos son compuestos promotores de la salud y terapéuticamente valiosos, los datos de algunos estudios han planteado interrogantes sobre la seguridad de su consumo. En general, los taninos pueden ser tóxicos para las células y los tejidos debido a sus propiedades de precipitación de proteínas, inhibición enzimática y unión a minerales. Además, se reportó que el extracto hidroalcohólico de granada ejerció efectos mutagénicos, genotóxicos y clastogénicos en un panel de ensayos in vitro e in vivo. Estos hallazgos se derivaron de estudios in vitro y en animales que utilizaron extractos, en lugar de compuestos puros definidos; su relevancia clínica es incierta y no está corroborada por los datos de seguridad clínica disponibles en humanos.
Los datos in vitro indican que el jugo de granada inhibe la actividad del citocromo P450 2C9 humano (CYP2C9), una isoforma que media la depuración de muchos fármacos, incluidos algunos con toxicidad potencial como la fenitoína, la warfarina y los antidiabéticos orales. Reportes anecdóticos sugieren una potenciación del efecto anticoagulante de la warfarina debido a la ingesta de jugo de granada.
Estudios observacionales reportaron que el jugo de granada prolongó la farmacodinámica de la warfarina y del sildenafilo. Además, dado que se ha demostrado que los constituyentes de la granada inhiben actividades del citocromo P450 como CYP3A4 y CYP2C9, el jugo de granada podría afectar el metabolismo intestinal y hepático de primer paso de los fármacos.
La medida en que estos efectos son atribuibles específicamente a los elagitaninos frente a otros constituyentes de la granada (como flavonoides y antocianinas) no está completamente establecida. Se encontró que las preparaciones de cáscara de granada, ácido elágico y quercetina en combinación con warfarina ejercían un aumento adicional significativo en el tiempo de protrombina (TP) y en el cociente internacional normalizado (INR). El extracto de cáscara de granada mostró efectos insignificantes sobre la farmacocinética de la warfarina; sin embargo, su constituyente ácido elágico aumentó significativamente la Cmax de la warfarina.
Se ha asociado rabdomiólisis con el consumo de jugo de granada en un paciente que tomaba rosuvastatina sintética, aunque no se sabe que esta última se metabolice mediante el citocromo hepático P450 3A4. Se necesitan más estudios para determinar si interacciones como la que existe entre los productos que contienen granada y el agente inmunosupresor tacrolimús son clínicamente significativas.
Las barreras críticas para la traslación clínica de los elagitaninos incluyen la escasa biodisponibilidad, la escasez de estudios in vivo y clínicos, y el papel subestimado de la microbiota intestinal en el metabolismo y la bioactivación de estos compuestos. Existe una diferencia distintiva entre la bioactividad nutricional de los alimentos ricos en elagitaninos y la actividad farmacológica de las urolitinas. Las urolitinas son producidas por microbios intestinales en el colon tras el consumo de alimentos ricos en elagitaninos, y su producción está fuertemente asociada con la composición individual de la microbiota intestinal, lo que da lugar a distintos metabotipos de urolitinas.
La investigación ha puesto de relieve una variación significativa en la calidad de los suplementos comerciales de elagitaninos. Los estudios han demostrado que los extractos de granada disponibles en el mercado varían sustancialmente en su contenido real de elagitaninos, lo que complica la extrapolación de los resultados de los ensayos clínicos a los productos disponibles comercialmente. Las futuras líneas de investigación incluyen facilitar la bioactivación mediante probióticos productores de urolitinas (p. ej., Gordonibacter urolithinfaciens), desarrollar profármacos o conjugados moleculares más estables y permeables, diseñar análogos semisintéticos con mayor lipofilia y resiliencia metabólica, y emplear enfoques tecnológicos de administración.
Condiciones de salud que elagitanino puede ayudar a apoyar.
Los elipsetaninas (ellagitannins) son taninos hidrolizables presentes en la granada, las nueces, las frambuesas y los alimentos envejecidos en roble que actúan como precursores dietéticos de la urolitina A (un potente inductor de la mitofagia con sólida evidencia clínica en relación con el envejecimiento). Además, presentan efectos antioxidantes, antiinflamatorios y protectores del ADN directos, relevantes para el envejecimiento.
Sistemas corporales que elagitanino puede ayudar a apoyar.
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