Isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenoico

Otros Nombres

(2E,4E,8Z)-N-isobutyldodeca-2,4,8,10-tetraenamide(2E,4E,8Z,10E)-N-(2-methylpropyl)-2,4,8,10-dodecatetraenamide(2E,4E,8Z,10Z)-N-(2-methylpropyl)-2,4,8,10-dodecatetraenamide2,4,8,10-Dodecatetraenamide, N-(2-methylpropyl)-, (2E,4E,8Z,10Z)-2,4,8,10-Dodecatetraenamide, N-(2-methylpropyl)-, (E,E,Z,Z)-alkamide 8alkamide 9Dodeca-2,4,8,10-tetraenoic acid isobutylamideDodeca-2,4,8,10-tetraenoic acid isobutylamide E,E,Z,Z-isomerDodeca-2E,4E,8Z,10E-tetraenoic acid isobutylamideDodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoic acid isobutylamideDODECATETRAENOIC ACID ISOBUTYLAMIDE, (2E,2E,8Z,10Z)-DODECATETRAENOIC ACID ISOBUTYLAMIDE, (2E,4E,8Z,10Z)-N-(2-methylpropyl)-2,4,8,10-dodecatetraenamideN-isobutyl-2E,4E,8Z,10Z-dodeca-2,4,8,10-tetraenamideN-isobutyl-2E,4E,8Z,10Z-dodecatetraenamidetetraenes

Sinopsis

Isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z/10E-tetraenoico

1. Identidad y caracterización química

La isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenoico — comúnmente referida junto con su isómero geométrico la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E-tetraenoico y denominada colectivamente mediante la abreviatura DTAI — es una amida de ácido graso (alquilamida, o alcamida) que pertenece a la clase de N-alquilamidas insaturadas que se encuentran en plantas del género Echinacea. Este compuesto también se denomina sistemáticamente N-isobutildodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenamida, lo que refleja su grupo isobutilo conectado mediante un enlace amida a una cadena de doce carbonos (dodecilo) que contiene cuatro dobles enlaces, conjugados y no conjugados. La isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (CAS 866602-52-0) es un metabolito de origen natural en Echinacea, una de las medicinas herbales tradicionales de mayor uso.

Esta sustancia de referencia es una mezcla de los isómeros 10E y 10Z. Los dos isómeros geométricos difieren únicamente en la configuración del doble enlace terminal (C-10) y coexisten en el material vegetal de Echinacea y en las preparaciones comerciales. La alcamida mayoritaria es la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico, y se emplea como el estándar de referencia principal para la cuantificación de productos de equinácea.

Se sospecha que las alcamidas contribuyen a la actividad de las preparaciones de Echinacea. Derivan principalmente del ácido undecanoico y dodecanoico, y difieren en el grado de insaturación y en la configuración de los dobles enlaces. En su forma aislada, estos compuestos se presentan como sólidos cristalinos de color blanquecino con un punto de fusión bajo. Los compuestos deben manejarse a bajas temperaturas o de manera que se minimice la exposición al calor para evitar su fusión. Además, las alcamidas son susceptibles a la degradación oxidativa, por lo que es esencial limitar su exposición al aire.

1.1 Origen botánico

Muchos productos naturales de venta libre se elaboran a partir de Echinacea purpurea (E. purpurea) o de Echinacea angustifolia (E. angustifolia). En Echinacea purpurea, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico es el compuesto predominante, mientras que en Echinacea angustifolia los dos tetraenos están presentes en concentraciones aproximadamente iguales. Ambas especies pertenecen a la familia Asteraceae y son nativas de Norteamérica. En total, se han identificado diecisiete alcamidas en E. purpurea. Mediante LC-MS se identificaron un total de 24 alquilamidas en estudios que analizaron raíces tanto de E. angustifolia como de suplementos dietéticos comerciales. La alquilamida se concentra principalmente en las raíces y en las partes aéreas de estas especies, y las raíces de E. angustifolia son particularmente ricas en esta clase de compuestos lipofílicos.

Las alcamidas (alquilamidas; amidas de ácidos grasos) son constituyentes característicos de las raíces de E. angustifolia, pero también se encuentran en las raíces y partes aéreas de E. purpurea. En la extracción, según la proporción de planta a solvente y si el material es fresco o seco, los datos indican que existe variabilidad en las clases de alquilamidas extraídas. Por ejemplo, las alquilamidas acetilénicas parecen extraerse en concentraciones diferentes, además de degradarse más rápido que las alquilamidas olefínicas. Además, se ha comprobado que las alquilamidas se degradan significativamente tanto en las formas cortadas/cernidas como en polvo de la raíz de equinácea.

1.2 Formas y preparaciones comunes

Las formulaciones habituales incluyen tés, extractos y cápsulas. Dado que la DTAI es altamente lipofílica, se extrae con mayor eficacia en preparaciones etanólicas (a base de alcohol). Las preparaciones de equinácea se utilizan para el tratamiento y la prevención de infecciones de las vías respiratorias superiores. Se cree que los fitoquímicos responsables de las propiedades inmunomoduladoras son las alquilamidas presentes en los extractos etanólicos, siendo una de las más abundantes la N-isobutildodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenamida. Este compuesto se encuentra en tinturas estandarizadas, preparaciones de jugo prensado, comprimidos, pastillas para chupar, aerosoles y glicerinados. En el control de calidad comercial, la DTAI sirve como compuesto marcador analítico para el contenido de alquilamidas en productos de equinácea estandarizados.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Uso entre los pueblos indígenas de Norteamérica

Las plantas de origen botánico —principalmente E. angustifolia— han sido utilizadas con fines medicinales por los pueblos indígenas de Norteamérica durante siglos. La equinácea púrpura (Echinacea angustifolia) y otras especies de Echinacea han sido las plantas medicinales más ampliamente utilizadas e importantes entre los pueblos indígenas de las Grandes Llanuras. La planta todavía se recolecta y se usa de manera tradicional hoy en día en muchas comunidades tribales.

Ha sido utilizada por al menos 15 tribus de la región para una variedad de afecciones, entre ellas tos, resfriados, inflamación, rabia, mordeduras de serpiente, dolor de garganta, dolor de muelas, parásitos intestinales, y como analgésico. Los kiowa la usaban para la tos y el dolor de garganta, los cheyenne para el dolor de garganta, los pawnee para los dolores de cabeza, y muchas tribus, entre ellas los lakota, la usaban como medicamento para el dolor. Se ha documentado el uso de especies de Echinacea por parte de un total de 19 tribus, siendo Echinacea angustifolia la mejor documentada, principalmente porque se registró poca etnobotánica proveniente de las tribus del este y del sur de los Estados Unidos.

Las preparaciones empleadas en contextos tradicionales indígenas incluían masticar la raíz —lo cual produce la característica sensación de hormigueo que hoy se entiende que refleja la actividad de las alquilamidas sobre los receptores sensoriales— así como decocciones y cataplasmas aplicadas sobre heridas, quemaduras, picaduras de insectos e infecciones cutáneas. Las excavaciones arqueológicas han hallado evidencia del uso de equinácea por parte de los lakota sioux que se remonta al siglo XVII.

2.2 Adopción en la medicina herbal occidental y la medicina ecléctica

Lewis y Clark conocieron la planta durante su expedición y en 1805 enviaron las raíces y semillas al presidente Jefferson como uno de sus hallazgos más importantes. Los botánicos médicos euroamericanos reconocieron a Echinacea en publicaciones ya desde 1830. En la segunda mitad del siglo XIX, las preparaciones de Echinacea se difundieron ampliamente dentro de la tradición médica ecléctica estadounidense. Estos extractos fueron un remedio popular en el pasado, utilizado por médicos de los Estados Unidos, uno de los productos más vendidos de la industria de productos naturales, y actualmente son un remedio frecuentemente prescrito por médicos en Alemania. Los contextos tradicionales de uso —infecciones de las vías respiratorias superiores, curación de heridas, dolor y afecciones inflamatorias— han moldeado directamente las preguntas de investigación que los científicos modernos han seguido respecto a la fracción de alquilamidas.

3. Principales constituyentes y compuestos activos

3.1 La clase de alquilamidas en Echinacea

Se conocen cuatro clases de compuestos que contribuyen a la actividad inmunomoduladora de los extractos de Echinacea: alcamidas, glicoproteínas, polisacáridos y derivados del ácido cafeico (CAD, por sus siglas en inglés). Las alcamidas, los derivados del ácido cafeico, los polisacáridos y las glicoproteínas se consideran los compuestos responsables de los efectos inmunoestimulantes y antiinflamatorios de esta planta. Entre ellos, las alquilamidas —y específicamente la DTAI— se consideran la fracción más biodisponible y farmacológicamente activa en las preparaciones etanólicas.

Se han identificado más de 20 alquilamidas diferentes en las especies de Echinacea utilizadas terapéuticamente, siendo las dos principales las N-isobutildodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenamidas. Se considera que las actividades biológicas de Echinacea son el resultado de la acción combinada de varias alquilamidas, más que de un solo compuesto. No obstante, la DTAI es sistemáticamente la alquilamida más abundante y ha sido el foco principal de las investigaciones farmacológicas.

3.2 Aislamiento y caracterización analítica

A partir de raíces de E. angustifolia, los procedimientos de aislamiento han permitido obtener la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (38.9 mg, 97 % de pureza), la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z-trienoico (4.4 mg, 92 % de pureza), la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico (3.2 mg, 99 % de pureza) y la 2-metilbutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico (0.3 mg, 92 % de pureza). La identidad y pureza de las alquilamidas aisladas se confirmaron mediante datos de LC-ESI-MS y RMN de ¹H y ¹³C.

Las alquilamidas son una clase de compuestos presentes en plantas del género Echinacea (Asteraceae), que han demostrado poseer alta biodisponibilidad y efectos inmunomoduladores. Para las alquilamidas más abundantes —las isobutilamidas del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (DTAI)— se ha desarrollado y validado un ensayo de LC-MS/MS para su cuantificación en plasma humano.

4. Mecanismos de acción

4.1 Unión a receptores cannabinoides (CB2 y CB1)

El mecanismo molecular más estudiado de la DTAI implica la unión a receptores cannabinoides, en particular el receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2), que se expresa predominantemente en células inmunitarias. Las alquilamidas isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenoico (A1) e isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico (A2) se unen al receptor CB2 con mayor afinidad que los cannabinoides endógenos. Los valores de Ki de A1 y A2 (CB2 aproximadamente 60 nM; CB1 >1500 nM) se determinaron mediante el desplazamiento del ligando cannabinoide sintético de alta afinidad [³H]CP-55,940. Esta afinidad nanomolar por CB2, con una afinidad marcadamente menor por CB1, sugiere una acción inmunomoduladora periférica sin los efectos psicoactivos asociados con la activación de CB1.

El modelado molecular sugiere que las alquilamidas se unen en la cavidad accesible al solvente en CB2, dirigidas por enlaces de hidrógeno e interacciones pi-pi. En un cribado con otros 49 receptores farmacológicamente relevantes, se pudo demostrar que A1 y A2 se unen específicamente a CB2 y CB1.

4.2 Modulación del TNF-α y de la expresión de citocinas mediante múltiples vías de transducción de señales

Un estudio de los principales constituyentes del extracto de equinácea demostró que las alquilamidas isobutilamidas del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (1/2), y los derivados trienoicos (3) y dienoicos (4) son responsables de la modulación del ARNm de TNF-α. Se determinó que la regulación positiva del ARNm de TNF-α está mediada por receptores CB2, el aumento del AMPc, las vías de señalización p38/MAPK y JNK, así como la activación de NF-κB y ATF-2/CREB-1. Este estudio fue el primero en describir un posible mecanismo de acción molecular de Echinacea, destacando el papel de las alquilamidas como potentes inmunomoduladores y posibles ligandos de los receptores CB2.

Los efectos inmunomoduladores de la DTAI son dependientes del contexto y bidireccionales. Esto implica una capacidad homeostática bidireccional: la capacidad de regular a la baja mediadores proinflamatorios (como TNF-α e IL-6) mediante la activación de CB2 en estados de hiperinflamación, al tiempo que se mantienen o potencian mecanismos de vigilancia innata (como la fagocitosis) para proteger frente a infecciones.

4.3 Efectos dependientes e independientes de CB2

A1, A2, la anandamida, el antagonista de CB2 SR144528, y también la alquilamida que no se une a CB2, la isobutilamida del ácido undeca-2E-en-8,10-diinoico, inhibieron significativamente la expresión del factor de necrosis tumoral alfa, la IL-1β y la IL-12p70 inducida por lipopolisacárido (5–500 nM) de manera independiente de CB2. En general, las alquilamidas, la anandamida y el SR144528 inhibieron potentemente la inflamación inducida por lipopolisacárido en sangre completa humana y ejercieron efectos moduladores sobre la expresión de citocinas, pero estos efectos no se relacionan exclusivamente con la unión a CB2. Este hallazgo es importante porque demuestra que la DTAI actúa a través de múltiples vías moleculares parcialmente redundantes.

4.4 Efectos pleiotrópicos sobre el sistema endocannabinoide

Las N-alquilamidas actúan de manera concertada y ejercen efectos pleiotrópicos que modulan el sistema endocannabinoide al actuar simultáneamente sobre el receptor CB2, el transporte de endocannabinoides y su degradación. Los estudios de sinergia in vitro demuestran que la acción superadditiva de las combinaciones de N-alquilamidas se observó a nivel de la liberación de calcio intracelular en función de la activación del receptor CB2. De igual manera, se observó sinergismo entre las tinturas de radix y de herba en experimentos que midieron la expresión de citocinas estimulada por LPS en PBMC humanos. Mientras que la expresión de la citocina antiinflamatoria IL-10 se sobreestimuló significativamente, la expresión de la proteína proinflamatoria TNF-α se inhibió con mayor intensidad al combinar los extractos.

4.5 Estimulación de macrófagos

Utilizando ratas Sprague-Dawley macho (425–475 g), se llevó a cabo un estudio in vivo para examinar los efectos inmunomoduladores de diversos niveles de dosis de tres componentes aislados y purificados de Echinacea purpurea. Los componentes fueron el ácido cicórico, los polisacáridos y las alquilamidas. Las ratas recibieron por sonda oral dos veces al día durante 4 días tres concentraciones diferentes de cada uno de los componentes de Echinacea. Entre los componentes, las alquilamidas, a la dosis de 12 µg/kg de peso corporal/día, aumentaron significativamente la actividad fagocítica y el índice fagocítico de los macrófagos alveolares. Esto representa únicamente evidencia animal (en roedores); la relación específica dosis-respuesta en humanos no se ha reproducido directamente.

4.6 Metabolismo por enzimas del citocromo P450

Las enzimas del citocromo P450 (P450) parecen ser el sistema principal responsable del metabolismo de los componentes de Echinacea, y en él parecen participar la mayoría de las isoformas hepáticas principales y algunas extrahepáticas. La formación de epóxidos, la N-desalquilación y la hidroxilación son las principales vías metabólicas mediadas por las P450. Las interacciones con las P450 determinan las concentraciones circulantes y la duración de acción de estos fitoquímicos, así como sus posibles interacciones con otras sustancias químicas.

En un estudio que examinó específicamente el metabolismo hepático microsomal humano de la DTAI: en incubaciones con microsomas hepáticos humanos e inhibidores selectivos, se comprobó que la CYP2E1 era la principal responsable de generar el producto de hidroxilación predominante, mientras que la CYP2C9 era la principal fuente de los epóxidos y la CYP1A2 era responsable del producto de desalquilación. La oxidación microsomal hepática humana de la principal alquilamida, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenoico, genera metabolitos hidroxilados, carboxilados y epoxidados.

5. Biodisponibilidad y farmacocinética

5.1 Absorción oral en humanos

La DTAI se destaca entre los fitoquímicos por su biodisponibilidad oral demostrada en humanos. Las principales alquilamidas son las isobutilamidas isoméricas del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (DTAI), que probablemente atraviesan la barrera intestinal. La biodisponibilidad oral de la DTAI se ha demostrado tanto en ratas como en humanos.

En experimentos preliminares, se desarrolló un método de cuantificación para las isobutilamidas del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico en sangre humana, mediante el cual fue posible detectar dichas isobutilamidas en sangre humana tras la aplicación oral de tintura madre de Echinacea purpurea. Tras la administración oral de una preparación comercial (alcamidas 9 mg o 0.07 mg), las alcamidas ya se encuentran en el rango de 136 o 0.4 ng/ml en suero humano después de aproximadamente 30 minutos.

Tras la aplicación oral de una tintura o de comprimidos con una concentración de alcamidas de 0.07 mg en cada caso, las alcamidas provenientes de la tintura fueron detectables a los 30 minutos a 0.4 ng/ml, y las provenientes de los comprimidos a los 45 minutos a 0.12 ng/ml de suero. Esto indica que las preparaciones líquidas logran una absorción más rápida que las formas sólidas en comprimidos, aunque ambas son biodisponibles. La tendencia observada fue que, cuanto mayor era la insaturación de la alquilamida, mayor era su absorbibilidad.

5.2 Penetración cerebral

La isobutilamida del ácido N-dodeca-2E,4E,8Z,10Z/E-tetraenoico es una sustancia que penetra en el cerebro y es la principal alcamida en las preparaciones de Echinacea. El carácter lipofílico del compuesto es coherente con su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, una propiedad que la distingue de los derivados hidrofílicos del ácido cafeico (por ejemplo, el ácido cicórico) también presentes en Echinacea. Estudios con monocapas de células Caco-2 han demostrado que las alquilamidas de Echinacea deberían atravesar fácilmente la barrera intestinal y estar presentes en el plasma, mientras que es poco probable que los conjugados del ácido cafeico atraviesen la barrera intestinal y, por lo tanto, no aparezcan en la circulación.

5.3 Biodisponibilidad en niños

Un ensayo clínico registrado de biodisponibilidad (ClinicalTrials.gov NCT03070314) investigó la farmacocinética de la DTAI en poblaciones pediátricas. Este ensayo de biodisponibilidad se diseñó para demostrar que la alquilamida isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico (abreviada: tetraeno) es biodisponible en niños de distintos grupos de edad tras la ingesta de cinco comprimidos de Echinaforce junior. Se realizaron seis extracciones de sangre capilar en los siguientes momentos: inicio (0), a los 15, 30, 60, 90 y 270 minutos, y a partir de ellas se midió y calculó la biodisponibilidad.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Infecciones de las vías respiratorias superiores (IVRS) y el resfriado común

Esta es el área principal de investigación clínica para las preparaciones de equinácea que contienen DTAI. El conjunto de evidencia es amplio pero heterogéneo debido a las diferencias en especies, parte de la planta, método de extracción y estandarización de alquilamidas entre los estudios.

Revisión Cochrane (2014): Veinticuatro ensayos doble ciego con 4631 participantes, que incluyeron un total de 33 comparaciones entre preparaciones de Echinacea y placebo, cumplieron los criterios de inclusión. Se utilizó una variedad de preparaciones de Echinacea basadas en diferentes especies y partes de la planta. La mayoría de los ensayos investigó si la toma de preparaciones de Echinacea tras la aparición de los síntomas del resfriado reducía su duración, en comparación con el placebo. Aunque parece posible que algunos productos de Echinacea sean más eficaces que el placebo para tratar los resfriados, la evidencia general sobre efectos de tratamiento clínicamente relevantes es débil. En general, los ensayos que investigaron el uso de Echinacea para la prevención de resfriados no mostraron reducciones estadísticamente significativas en la aparición de la enfermedad. Sin embargo, casi todos los ensayos de prevención apuntaron en la dirección de pequeños efectos preventivos.

En cuanto a las estimaciones específicas de reducción del riesgo derivadas de este conjunto de evidencia: la revisión Cochrane concluyó que no había evidencia plausible para el tratamiento del resfriado común. Sin embargo, «al menos algunas preparaciones de Echinacea pueden reducir el riesgo relativo de contraer un resfriado en un 10 % a un 20 %». Los autores de la revisión Cochrane atribuyeron explícitamente una fuente importante de incertidumbre a la heterogeneidad de los productos: los 24 estudios incluidos en dicha revisión emplearon una variedad considerable de productos, principalmente tinturas alcohólicas, comprimidos a partir de extractos secos y jugos prensados. Los productos se derivaban de la raíz, de las partes aéreas, o de ambas, y solo algunos estaban estandarizados a uno o más constituyentes diferentes en porcentajes variables. Esta heterogeneidad, junto con un número significativo de métodos de preparación, fabricantes y métodos de extracción no divulgados, se citó como la razón principal de la falta de evidencia concluyente.

Revisión sistemática NCBI/DARE: Se incluyeron trece ECA con 2416 participantes en la revisión. Nueve ECA (n=1264) evaluaron la eficacia del tratamiento, mientras que cuatro ECA (n=1152) evaluaron la prevención. En el tratamiento de la IVRS aguda, 8 de los 9 ECA reportaron cierta evidencia de beneficio de Echinacea. Hubo un grado moderado de deficiencia metodológica en todos los estudios revisados, y no se alcanzó significación estadística para todos los resultados. No obstante, la evidencia publicada respalda la capacidad de Echinacea para disminuir la gravedad y la duración de la IVRS aguda. La evidencia sobre la capacidad de Echinacea para prevenir, en lugar de tratar, la IVRS no fue tan alentadora.

Resumen de datos clínicos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Los datos clínicos indican que la equinácea es ineficaz para prevenir el resfriado común causado por rinovirus o para tratar infecciones de las vías respiratorias superiores, pero se reportaron hallazgos positivos con dosis más altas. Los estudios sobre su capacidad para reducir la incidencia y la duración del resfriado común arrojaron resultados mixtos. Otros análisis no indican beneficios para tratar los resfriados y muestran evidencia débil de un beneficio profiláctico; sin embargo, un gran ensayo aleatorizado encontró que una formulación de equinácea era tan eficaz como el oseltamivir para la influenza, y con menos eventos adversos en el grupo de equinácea.

Ensayo controlado, aleatorizado y ciego con dosis más altas (2023): Un ensayo en adultos sanos (n=409) evaluó nuevas formulaciones de Echinacea con dosis terapéuticas más altas. En este ensayo aleatorizado, ciego y controlado, adultos sanos (n=409) fueron aleatorizados entre noviembre de 2018 y enero de 2019 a una de cuatro formulaciones de Echinacea, que se tomaban en caso de una infección respiratoria durante hasta 10 días. Las nuevas formulaciones A (pastillas para chupar) y B (aerosol) administraban una dosis aumentada de 16 800 mg/día de extracto de Echinacea durante los días 1 a 3 y de 2240–3360 mg/día posteriormente; como controles, las formulaciones convencionales C (comprimidos) y D (gotas) administraban una dosis diaria más baja de 2400 mg. Entre quienes tenían un virus respiratorio identificado, la eliminación viral hasta el día 10, según PCR en tiempo real de hisopados nasofaríngeos, fue más frecuente con las nuevas formulaciones (70 frente a 53 %, p=0.046). La mayoría de los eventos adversos se relacionaron con la conocida y esperada sensación de «hormigueo» de las alquilamidas en las nuevas formulaciones más concentradas.

ECA en viajes aéreos (estandarizado por alquilamidas): 175 adultos participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, durante viajes de regreso desde Australia hacia América, Europa o África, en vuelos comerciales en clase económica, durante un período de 1 a 5 semanas. Los participantes tomaron Echinacea (extracto de raíz, estandarizado a 4.4 mg de alquilamidas) o comprimidos de placebo. Este estudio destaca por reportar directamente la dosis de alquilamidas utilizada, en lugar de únicamente el peso del extracto.

Revisión sobre citocinas (contexto de COVID-19): En una revisión de 17 ensayos clínicos con 3363 participantes, se encontró que los suplementos de equinácea afectan reducciones en las citocinas proinflamatorias que desempeñan un papel en la progresión de la tormenta de citocinas y del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

Fortaleza general de la evidencia para las IVRS: Moderada a baja. Aunque la mayoría de los ECA individuales tienden hacia un beneficio modesto (particularmente en la duración del tratamiento), la totalidad de la evidencia es difícil de interpretar debido a la heterogeneidad de los productos. Las preparaciones estandarizadas por contenido de alquilamidas, en particular la DTAI, son las farmacológicamente mejor caracterizadas y pueden diferir de manera significativa de las preparaciones no estandarizadas o predominantemente polisacáridas. La Comisión E alemana, la OMS y la Dirección de Productos Naturales para la Salud de Canadá han reconocido el uso de la equinácea para el resfriado común, según señala un metaanálisis evaluador. La Comisión E alemana, la OMS y la Dirección de Productos Naturales para la Salud de Canadá han respaldado el uso de la equinácea para el resfriado común.

6.2 Actividad antiinflamatoria

La evidencia antiinflamatoria de la DTAI es sustancial a nivel in vitro y molecular, pero la evidencia clínica directa en humanos se limita a mediciones de resultados secundarios en ensayos de IVRS. Farmacológicamente, estas alcamidas poseen actividades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. La activación de CB2 por la DTAI desencadena una cascada de señalización intracelular que modula los niveles de AMPc y regula a la baja las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) sin suprimir por completo la maquinaria de vigilancia inmunitaria. In vitro, la expresión de citocinas estimulada por LPS (TNF-α, IL-1β, IL-12p70) se inhibe con DTAI en concentraciones de 5–500 nM en sangre completa humana. Esta evidencia es preclínica (basada en células o en animales), y aún no existen ensayos clínicos directos dirigidos específicamente a la inflamación con DTAI aislada.

6.3 Actividad antiviral

In vitro, el extracto de equinácea posee actividad antiviral, especialmente contra virus envueltos, incluidos la influenza, los virus de la parainfluenza, los coronavirus (incluido el SARS-CoV-2) o el virus respiratorio sincitial, y una actividad antiviral considerablemente menor contra virus no envueltos como el rinovirus y el adenovirus. En cuanto a alquilamidas específicas: aunque investigaciones previas sugieren que las alquilamidas presentes en Echinacea podrían ser responsables de reducir los síntomas asociados con el resfriado común o la gripe mediante su actividad inmunomoduladora, los roles de alquilamidas específicas y sus objetivos no han sido bien dilucidados ni establecidos. Este estudio evaluó la actividad antiviral y reguladora de citocinas de varias alquilamidas específicas presentes predominantemente en extractos de raíz de Echinacea, y encontró que una alquilamida específica, la isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E-dienoico, tenía una potente actividad antiviral. Es importante destacar que este estudio encontró que la actividad antiviral se atribuía a la alquilamida dienoica (2 dobles enlaces) más que a la DTAI propiamente dicha, aunque ambas están presentes juntas en los extractos y sus efectos combinados son difíciles de distinguir clínicamente.

6.4 Fagocitosis de macrófagos e inmunidad innata

La evidencia a nivel animal indica que la fracción de alquilamidas, en dosis específicas, potencia la actividad fagocítica de los macrófagos. Las alquilamidas, a la dosis de 12 µg/kg de peso corporal/día, aumentaron significativamente la actividad fagocítica y el índice fagocítico de los macrófagos alveolares en ratas. Esto representa únicamente datos animales; faltan estudios confirmatorios directos en humanos con DTAI aislada.

7. Sistemas corporales y áreas de salud

Sistema inmunitario: El principal sistema corporal asociado con la DTAI. Las alquilamidas son un grupo de componentes activos de la hierba ampliamente utilizada Echinacea purpurea, que posee efectos inmunoestimulantes y antiinflamatorios. Sus efectos abarcan la activación de la inmunidad innata (fagocitosis de macrófagos, células NK) y la modulación de citocinas de la inmunidad adaptativa.
Sistema respiratorio: Los extractos de equinácea púrpura se utilizan en la fabricación de medicamentos herbales estandarizados para la prevención y el tratamiento de infecciones respiratorias superiores. Se entiende que la DTAI contribuye tanto a efectos locales (mucosos) como sistémicos mediante sus actividades inmunomoduladoras y potencialmente antivirales.
Sistema endocannabinoide: Se ha sugerido que los lípidos N-alquilamídicos insaturados, el principal constituyente de las preparaciones de E. purpurea y E. angustifolia capaz de activar el receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2), desempeñan un papel como posibles principios antiinflamatorios e inmunomoduladores. Actualmente se considera que la DTAI es el principal cannabinomimético natural de origen vegetal que actúa selectivamente sobre CB2 en lugar de CB1.
Sistema nervioso central: La DTAI penetra en el cerebro y se une, con una afinidad mucho menor, a los receptores CB1. Aunque esto ha despertado interés en posibles efectos ansiolíticos o neuromoduladores, la evidencia clínica en esta área sigue siendo preliminar y se basa predominantemente en estudios en animales.
Tejido oral/mucoso: La sensación de hormigueo o adormecimiento, bien documentada, causada al masticar la raíz de equinácea —utilizada históricamente en el tratamiento del dolor de muelas por los nativos americanos— se atribuye a la actividad sensorial local de las alquilamidas sobre la mucosa oral.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas

Los estudios clínicos han administrado la DTAI de manera indirecta, como parte de extractos estandarizados de equinácea. Este compuesto no está disponible actualmente como suplemento aislado de un solo ingrediente; todos los datos de dosificación en humanos corresponden a preparaciones en las que la DTAI es la alquilamida predominante cuantificada.

Comprimidos estandarizados por alquilamidas (ECA en viajes aéreos): Extracto de raíz estandarizado a 4.4 mg de alquilamidas por dosis.
Tintura madre (estudio de biodisponibilidad): Aplicación oral de tintura madre de Echinacea purpurea; se confirmó la detección de DTAI en sangre con una preparación que contenía 0.07 mg de alcamidas, alcanzando niveles séricos de 0.4 ng/ml a los 30 minutos.
Tratamiento de IVRS aguda con dosis alta (ECA de 2018-2019): Las nuevas formulaciones administraron una dosis aumentada de 16 800 mg/día de extracto de Echinacea durante los días 1 a 3, y de 2240–3360 mg/día posteriormente; las formulaciones convencionales administraron una dosis diaria más baja de 2400 mg.
Raíz de equinácea (estudio de tratamiento del resfriado de Barrett y colaboradores): Los sujetos consumieron dos comprimidos al momento de la inscripción, seguidos de tres dosis adicionales de dos comprimidos dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción. Luego, la dosificación pasó a un comprimido cuatro veces al día durante los siguientes cuatro días. Cada participante ingirió el equivalente a 10.2 g de raíz de equinácea seca durante las primeras 24 horas, y el equivalente a 5.1 g durante cada uno de los cuatro días siguientes.
Modelo en ratas (estudio de macrófagos): Administración por sonda oral dos veces al día durante 4 días; las alquilamidas, a la dosis de 12 µg/kg de peso corporal/día, aumentaron significativamente la actividad fagocítica de los macrófagos alveolares (únicamente datos animales).

Debido a que los productos comerciales varían sustancialmente en su contenido de alquilamidas, y dado que la DTAI no se comercializa de forma aislada para uso humano, ninguna autoridad regulatoria ni monografía farmacopeica ha establecido una dosis humana universal de la DTAI en sí.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

9.1 Tolerabilidad general

El número de pacientes que abandonaron el estudio o que reportaron efectos adversos no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento y control en los ensayos de prevención y tratamiento. Aunque los eventos adversos con la equinácea no se reportan comúnmente, se han descrito malestar gastrointestinal y erupciones cutáneas. Es necesario realizar mucho más trabajo para dilucidar la seguridad de la terapia prolongada, ya que su efecto sobre el intervalo QT corregido por frecuencia, la presión arterial y otros parámetros de seguridad no se conoce bien.

Un efecto sensorial característico de la DTAI —una sensación de hormigueo o adormecimiento en la mucosa oral— es un efecto farmacodinámico más que un evento adverso, pero se reporta con mayor frecuencia a concentraciones más altas de alquilamidas. La mayoría de los eventos adversos en el ensayo con dosis más altas se relacionaron con la conocida y esperada sensación de «hormigueo» de las alquilamidas en las nuevas formulaciones más concentradas.

9.2 Reacciones alérgicas y de hipersensibilidad

Hubo un evento adverso grave con una posible reacción de hipersensibilidad en un receptor de la nueva formulación en aerosol, en un ECA de 2023. Las personas con hipersensibilidad conocida a plantas de la familia Asteraceae/Compositae deben tener precaución con los productos de equinácea, ya que se ha descrito reactividad cruzada.

9.3 Citocromo P450 e interacciones farmacológicas

Existe evidencia contradictoria sobre si la equinácea interactúa con algunos fármacos metabolizados por el hígado, y hay razones teóricas para sospechar que la equinácea podría interactuar con inmunosupresores o con la cafeína.

Investigaciones in vitro han demostrado una actividad inhibitoria leve de las alquilamidas sobre las enzimas CYP. Sin embargo, a nivel de la transcripción del gen CYP: ni Echinaforce ni las alquilamidas produjeron cambios significativos en los niveles estacionarios del ARNm de CYP3A4 en células HepG2 a concentraciones clínicamente relevantes. Concluimos que es poco probable que Echinaforce afecte los niveles transcripcionales de CYP3A4, incluso a concentraciones capaces de inhibir la actividad enzimática de CYP3A4. En general, nuestros datos aportan evidencia adicional sobre la ausencia de interacciones entre Echinacea y los medicamentos convencionales.

Se realizó un estudio farmacocinético clínico específico sobre interacciones con el fármaco oncológico docetaxel: el tratamiento múltiple con E. purpurea no alteró significativamente la farmacocinética del docetaxel en este estudio. El producto de E. purpurea aplicado a la dosis recomendada puede combinarse de forma segura con docetaxel en pacientes con cáncer. Sin embargo, un informe de caso ha descrito una posible interacción con etopósido, y persisten preocupaciones teóricas respecto a otros fármacos metabolizados por CYP. En dos estudios pequeños, no se encontró impacto de la equinácea sobre la farmacocinética del docetaxel o de la etravirina; sin embargo, un informe de caso describe una interacción con etopósido.

La mayor parte de la investigación hasta la fecha se ha centrado en el potencial de Echinacea para interactuar con otros fármacos. Los informes de la literatura son equívocos, y las comparaciones entre estudios son difíciles porque rara vez se evalúa la composición fitoquímica de las preparaciones examinadas. Este último punto es especialmente relevante: el contenido de alquilamidas —y en particular la concentración de DTAI— de la preparación estudiada frecuentemente no se divulga, lo que hace imposible atribuir los hallazgos de interacción a un constituyente específico.

9.4 Preocupación relacionada con inmunosupresores

Debido a que la DTAI y las alquilamidas relacionadas modulan la función inmunitaria mediante CB2 y vías relacionadas, existen razones teóricas para sospechar que la equinácea podría interactuar con inmunosupresores. Esta preocupación se basa en un razonamiento farmacológico más que en casos clínicos documentados, pero se reconoce en la literatura de monografías.

9.5 Embarazo y lactancia

Algunos estudios sobre el uso de extractos sólidos o líquidos de E. purpurea y E. angustifolia sugieren que posiblemente es seguro durante hasta 7 días en el primer trimestre del embarazo. Se sabe poco sobre si es seguro usar equinácea durante la lactancia. No se dispone de evidencia específica sobre la DTAI durante el embarazo.

9.6 Variabilidad de los productos y estandarización

La mayoría de los consumidores y médicos no son conscientes de que los productos disponibles bajo el término Echinacea difieren considerablemente en su composición, principalmente debido al uso de material vegetal variable, métodos de extracción y la adición de otros componentes. Dado que la DTAI se degrada con la exposición al calor y la oxidación, y dado que el contenido de alquilamidas varía sustancialmente entre los polvos secos y los extractos etanólicos, la dosis efectiva de DTAI administrada por cualquier producto comercial puede diferir sustancialmente del peso del extracto indicado en la etiqueta. Se ha comprobado que las alquilamidas se degradan significativamente tanto en las formas cortadas/cernidas como en polvo de la raíz de equinácea.

Referencias

Condiciones de Salud

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No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que Isobutilamida del ácido dodeca-2E,4E,8Z,10Z-tetraenoico puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.