Dipeptidilpeptidasa

Otros Nombres

ADAbpAdenosine deaminase binding proteinAdenosine deaminase complexing protein 2Amino acyl-prolyl dipeptidyl aminopeptidaseCD26DAP-IVDipeptidyl aminopeptidase IVDipeptidyl Peptidase IVDipeptidyl-peptide hydrolaseDP4DPP IV/CD26DPP-IVDPP4EC 3.4.14.5FAPβGly-Pro naphthylamidaseGlycoprotein GP110Glycylproline aminopeptidaseGlycylprolyl aminopeptidaseGlycylprolyl dipeptidylaminopeptidaseGP110Leukocyte antigen CD26Lymphocyte antigen CD26Pep XPostproline dipeptidyl aminopeptidase IVT cell triggering molecule Tp103Tp103X-PDAPX-prolyl dipeptidyl aminopeptidaseXaa-Pro-dipeptidyl-aminopeptidase

Sinopsis

Dipeptidil Peptidasa IV (DPP-IV): Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Formas

1.1 Nombres Químicos y Sistemáticos

Descrita por primera vez en 1966 por Hopsu-Havu y Glenner, la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV; EC 3.4.14.5), también conocida originalmente como marcador de superficie celular linfocitario CD26 o como proteína de unión a la adenosina deaminasa (ADA), es una glicoproteína de 110 kDa que existe principalmente como una enzima de superficie celular anclada a la membrana. Está catalogada bajo múltiples nombres sinónimos en la literatura bioquímica e inmunológica. Estos incluyen dipeptidil aminopeptidasa IV, CD26, glicoproteína GP110, glicilprolina aminopeptidasa, molécula de activación de células T Tp103, X-PDAP, THAM y proteína de unión a la adenosina deaminasa (ADAbp).

La DPP-IV (EC 3.4.14.5, también conocida como DPP4, DP4, DAP-IV, proteína 2 de complejación con adenosina deaminasa, proteína de unión a la adenosina deaminasa (ADAbp) o CD26) es una proteína de 766 residuos y 240 kDa que es una serina aminodipeptidasa no clásica, unida a membrana y altamente específica.

1.2 Estructura Molecular

La DPP-IV nativa es una glicoproteína transmembrana de tipo II ubicua y una proteasa de serina de la familia S9 de prolil-oligopeptidasas. Cada subunidad comprende dos dominios estructurales: la hélice β de ocho aspas en el extremo N-terminal con topología de tipo velcro abierto y el dominio α/β-hidrolasa en el extremo C-terminal. La tríada catalítica de la DPP-IV (Ser642, Asp720 e His752) se localiza en el dominio de peptidasa o dominio catalítico de la DPP-IV.

Es una glicoproteína con un peso molecular de 110 kDa que se encuentra comúnmente en la superficie de células de muchos órganos, como el riñón, el hígado, el colon, la placenta, la próstata, la piel, los linfocitos y las células endoteliales. Existe una forma soluble presente en el plasma y otros fluidos corporales.

1.3 Fuente Biológica Natural y Formas Relevantes para la Suplementación

La DPP-IV en el contexto del mercado de suplementos dietéticos abarca dos categorías distintas pero relacionadas:

Suplementos enzimáticos exógenos de DPP-IV: Los productos comercializados como suplementos de "enzima DPP-IV" contienen una actividad similar a la DPP-IV, frecuentemente obtenida de microorganismos como especies de Aspergillus, destinada a ayudar a descomponer segmentos ricos en prolina de las proteínas dietéticas. El gluten y la caseína contienen muchos residuos de prolina, que resisten las proteasas humanas comunes, por lo que la idea es que una enzima específica para la prolina, tomada con las comidas, pueda reducir los péptidos residuales antes de que lleguen al intestino delgado.
Péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos: Se han identificado péptidos con actividad inhibidora de la DPP-IV en una variedad de proteínas alimentarias. Se trata de compuestos bioactivos que se producen de manera natural en fuentes dietéticas (particularmente lácteos, pescado y legumbres) y que actúan suprimiendo la actividad de la propia enzima DPP-IV del organismo, modulando así los niveles de hormonas incretinas y la regulación glucémica.

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-4, también conocida como CD26) es una serina proteasa anclada a membrana y soluble que inactiva péptidos regulatorios como GLP-1 y GIP, modula la señalización inmunitaria, y es el objetivo farmacológico de la clase de fármacos antidiabéticos inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).

1.4 Formas y Preparaciones en Suplementos

En forma de suplemento, las enzimas DPP-IV se utilizan para ayudar a las personas que tienen dificultad para digerir el gluten (gliadina) y la caseína, proteínas comúnmente presentes en el trigo y los lácteos. Estas preparaciones se dispensan típicamente como cápsulas o tabletas orales diseñadas para consumirse alrededor de las comidas. La enzima DPP-IV microbiana más comúnmente encontrada en suplementos comerciales se deriva de Aspergillus oryzae. La prolil-dipeptidil-peptidasa (DPP-IV) recombinante de Aspergillus oryzae ha sido caracterizada y producida comercialmente.

En 2009, Ehren et al. descubrieron que se podía lograr una eliminación más completa de los epítopos del gluten combinando aspergilopepsina con dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) de Aspergillus oryzae. La dipeptidil peptidasa IV es un candidato utilizado para respaldar la digestión del gluten. La DPP-IV forma parte de la familia de exopeptidasas y frecuentemente se usa en alimentos y suplementos como agente desamargante.

En el lado de los péptidos inhibidores, los péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos se encuentran en una amplia variedad de fuentes naturales. Los inhibidores naturales conocidos de la DPP-IV derivados de productos naturales incluyen péptidos derivados de una fracción soluble en agua del queso, péptidos derivados de una proteína láctea, productos de descomposición enzimática de un frijol azuki o un frijol rojo (kidney bean), péptidos derivados de la gelatina, y péptidos derivados de productos de descomposición enzimática de gelatina extraída de piel de salmón.

2. Contexto Histórico y Tradicional

La DPP-IV fue identificada y estudiada a mediados del siglo XX durante los avances en química de proteínas e inmunología. A diferencia de muchas enzimas de origen vegetal (como la bromelina o la papaína), la DPP-IV no tiene un uso conocido en las tradiciones herbales antiguas, ya que se trata de una enzima moderna, purificada y altamente específica, descubierta mediante investigación bioquímica. La aplicación de suplementos de DPP-IV en la salud natural surgió a principios de la década de 2000, particularmente a través de la investigación sobre el autismo y de poblaciones sensibles al gluten.

Si bien la DPP-IV en sí no tiene una historia premoderna, ciertas plantas y alimentos que hoy se entiende que inhiben la actividad enzimática de la DPP-IV han tenido un uso histórico prolongado en la medicina tradicional para afecciones relacionadas con el azúcar en sangre. La cúrcuma china e india (Curcuma longa Linn.) se ha utilizado en múltiples funciones durante largos períodos y ha demostrado efectos anticancerígenos, antioxidantes y antiinflamatorios. Algunos artículos también han indicado que la curcumina exhibió una función de reducción del azúcar en sangre en modelos animales y ensayos en humanos.

La Glycyrrhiza uralensis (regaliz) es ampliamente consumida y utilizada como medicina, y más recientemente se ha identificado que posee actividad inhibidora de la DPP-IV a través de sus chalconas constituyentes.

El uso específico como suplemento de la enzima DPP-IV purificada comenzó a ganar tracción comercial a principios de la década de 2000, impulsado en gran medida por dos líneas de investigación: la "hipótesis del exceso de opioides" del trastorno del espectro autista (TEA), y el descubrimiento paralelo de fármacos inhibidores farmacéuticos de la DPP-IV (gliptinas) para la diabetes tipo 2, lo que llevó a la comunidad de ciencia de los alimentos a buscar análogos naturales.

3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

3.1 La Enzima DPP-IV Endógena: Mecanismo

La DPP-IV/CD26 es una proteasa de superficie celular perteneciente a la familia de las prolil oligopeptidasas. Elimina selectivamente el dipéptido N-terminal de péptidos con prolina o alanina en la segunda posición. Esta actividad exopeptidasa es altamente selectiva: la DPP-IV tiene un mecanismo de actividad proteásica de tipo serina, que escinde dipéptidos del extremo amino-terminal de péptidos con prolina o alanina en la posición penúltima; además, se ha reportado la liberación lenta de dipéptidos del tipo X-Gly o X-Ser para algunos péptidos que ocurren naturalmente.

Esta enzima multifuncional está implicada en varios procesos biológicos, incluyendo la degradación de quimiocinas, neuropéptidos y hormonas incretinas como el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1). Ambas hormonas incretinas tienen el potencial de estimular la secreción de insulina desde la célula beta del islote de manera dependiente de la glucosa.

3.2 La Vía de las Incretinas: Mecanismo Metabólico Primario

Las incretinas son péptidos de origen intestinal producidos de manera natural, como el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y el GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), que se liberan rápidamente en respuesta al consumo de alimentos. La DPP-IV es una aminodipeptidasa ubicua que escinde incretinas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), lo que resulta en una pérdida de su actividad insulinotrópica.

La inhibición de la actividad de la DPP-4 aumenta el nivel de péptido similar al glucagón tipo 1 y de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, lo que a su vez reduce la hiperglucemia al activar la secreción de insulina e inhibir la secreción de glucagón. Al escindir e inactivar el GLP-1, la DPP-IV reduce la secreción de insulina y promueve la liberación de glucagón, contribuyendo así a niveles elevados de glucosa en sangre. En consecuencia, la inhibición de la actividad de la DPP-IV ha surgido como una estrategia terapéutica validada para la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), ya que prolonga la vida media y potencia la actividad del GLP-1 endógeno, mejorando el control glucémico.

3.3 Funciones No Enzimáticas e Inmunitarias

Además de su actividad catalítica, la DPP-IV interactúa con varias proteínas, incluyendo la adenosina deaminasa, la proteína gp120 del VIH, la fibronectina, el colágeno, el receptor de quimiocinas CXCR4 y la fosfatasa de tirosina CD45. La DPP-IV se expresa en un conjunto específico de linfocitos T, donde es regulada al alza tras la activación. También se expresa en una variedad de tejidos, principalmente en células endoteliales y epiteliales.

En las células inmunitarias, la CD26/DPP-4 influye en la intensidad con la que se activan las células T y en cómo migran hacia los tejidos, tanto mediante acciones enzimáticas (escindiendo quimiocinas) como mediante interacciones no enzimáticas (uniéndose a proteínas como la adenosina deaminasa).

La DPP-IV ha sido propuesta como marcador diagnóstico o pronóstico para diversos tumores, neoplasias hematológicas, trastornos inmunológicos, inflamatorios, psiconeuroendocrinos e infecciones virales.

3.4 Compuestos Inhibidores de la DPP-IV Derivados de Alimentos

Se ha identificado una variedad de compuestos naturales de origen alimentario y botánico como inhibidores de la DPP-IV. Estos abarcan varias clases químicas:

Péptidos bioactivos derivados de proteínas dietéticas: Entre los péptidos inhibidores de la DPP-IV, los derivados de la leche han sido los más extensamente estudiados, y muchos de los más de 150 péptidos inhibidores de la DPP-IV conocidos que se han reportado pueden encontrarse en la secuencia de las proteínas de caseína y de suero de leche.
Fenólicos y polifenoles vegetales: De acuerdo con la estructura química, los principales candidatos identificados mediante acoplamiento molecular (docking) con potencial inhibidor de la DPP-IV incluyen fenólicos (curcumina, ácido siríngico y resveratrol), flavonoides (catequina, quercetina y kaempferol), y otros como el ácido shikímico, la berberina y la rutina.
Chalconas del regaliz: Estudios in silico mostraron que la licochalcona A y la licochalcona B se unen fuertemente al sitio catalítico de la DPP-4 y tienen 11 interacciones de residuos de aminoácidos en común con el inhibidor control sitagliptina.
Extractos vegetales en un sentido más amplio: Dieciocho plantas mostraron inhibición contra la DPP-IV, comprobado mediante estudios in silico, in vitro e in vivo, y solo diez plantas fueron reportadas con eficacia en estudios clínicos. Varios inhibidores de la DPP-IV de origen vegetal —incluyendo Allium sativum, Morus alba, Curcuma longa, Pterocarpus marsupium y Taraxacum officinale— han establecido su papel funcional en la inhibición de la DPP-IV y han demostrado su eficacia mediante estudios en humanos.

3.5 Base Estructural de la Especificidad por Sustrato

La estructura cristalina de la forma libre de la enzima revela dos canales potenciales a través de los cuales los sustratos podrían acceder al sitio activo: una llamada apertura de la hélice (propeller opening) y una apertura lateral. La estructura cristalina del complejo DPP-IV/Neuropéptido Y sugiere que los péptidos bioactivos utilizan la apertura lateral exclusiva de la DPP-IV para acceder al sitio activo. El sitio activo incluye residuos clave: His740, Ser630, Tyr631, Tyr547, Tyr666, Tyr662, Arg125, Glu205, Glu206 y Phe357.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Digestión del Gluten y la Caseína

Mecanismo propuesto: La peptidasa, específicamente la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), es una enzima serina proteasa que descompone péptidos específicos en el organismo eliminando dipéptidos del extremo N-terminal de las proteínas, particularmente cuando hay prolina o alanina en la posición penúltima. Debido a que el gluten y la caseína son inusualmente ricos en residuos de prolina que las enzimas digestivas humanas ordinarias no pueden escindir eficientemente, se ha propuesto la actividad suplementaria de DPP-IV como una ayuda.

Evidencia in vitro: Un estudio de 2009 realizado por Ehren et al. (PubMed PMID: 19621078) combinó aspergilopepsina (ASP) derivada de Aspergillus con DPP-IV. La ASP mejoró notablemente la digestión del gluten en comparación con la pepsina y escindió la alfa2-gliadina recombinante en múltiples sitios. Cuando se usaron por separado, ni la ASP ni la DPP-IV escindieron eficientemente los péptidos inmunotóxicos sintéticos del gluten. Esta falta de especificidad frente al gluten fue especialmente evidente en presencia de caseína, una proteína dietética competidora. Sin embargo, la suplementación de ASP con DPP-IV permitió la desintoxicación de cantidades moderadas de gluten en presencia de exceso de caseína y en pan integral de trigo.

Ni la ASP ni la DPP-IV escindieron eficientemente los péptidos inmunogénicos sintéticos del gluten cuando se usaron por separado, pero cuando la ASP se combinó con la DPP-IV o con la EP-B2 (ALV-002, como componente de ALV-003), exhibió solo una actividad de modesta a moderada para reducir el gluten inmunogénico.

Consideraciones de pH y estabilidad: La DPP-IV de Aspergillus oryzae liberada en el estómago es estable frente a la pepsina ácida, pero inactiva al pH estomacal. Por lo tanto, es probable que las enzimas DPP-IV liberadas en el estómago pasen al entorno de pH neutro del duodeno/intestino delgado, donde, a menos que se agoten o se inhiban en el estómago, deberían permanecer activas de manera óptima.

Rendimiento comparativo de suplementos: Un estudio revisado por pares publicado en Frontiers in Nutrition (2021, PMC8688929) comparó nueve suplementos digestivos comerciales que contenían DPP-IV y enzimas relacionadas. Los suplementos de DPP-IV probados (suplementos 5, 6, 7 y 8) y un suplemento que contenía componentes fúngicos/bacterianos (9) mostraron poca actividad en ambos pH probados con el sistema ELISA Gluten-Tec. Para que un suplemento enzimático sea útil en el alivio de los síntomas inducidos por péptidos de gluten inmunotóxicos en la enfermedad celíaca, todos los péptidos ingeridos deberían escindirse completamente. Este estudio señala una limitación práctica significativa de los suplementos enzimáticos de DPP-IV actuales comercializados para la digestión del gluten.

Llamado a la investigación clínica: Los autores del estudio in vitro de Ehren et al. concluyeron que se justifican estudios clínicos para evaluar si una combinación de ASP y DPP-IV en una proporción de dosis fija puede proporcionar alivio a corto plazo para pacientes celíacos que sufren exposición inadvertida al gluten. Según la literatura disponible, los ensayos clínicos controlados en humanos, a gran escala, que evalúen específicamente los suplementos enzimáticos orales de DPP-IV para la desintoxicación del gluten siguen siendo limitados. Fuerza de la evidencia: preliminar; principalmente estudios in vitro y estudios mecanísticos pequeños. Ningún ECA robusto en humanos ha demostrado protección clínica contra el daño de la mucosa en la enfermedad celíaca.

4.2 Trastorno del Espectro Autista (TEA) y la Hipótesis del Exceso de Opioides

Se sugirió que los péptidos opioides liberados durante la digestión de proteínas dietéticas como la caseína contribuían al desarrollo del autismo, lo que llevó al planteamiento de la hipótesis del exceso de opioides del autismo. Esta hipótesis se centra en la enzima prolil dipeptidil peptidasa-4 (DPP-IV; EC 3.4.14.5) y su sustrato exógeno β-casomorfina-7 (BCM7) en la etiología del autismo.

Varios estudios en animales han demostrado que la inhibición de las peptidasas intestinales, específicamente la DPP-IV, resulta en niveles aumentados de péptidos urinarios de origen dietético. Muchos de los péptidos urinarios detectados en niños con TEA pueden clasificarse como exorfinas (opioides exógenos) e incluyen casomorfinas, gliadinomorfinas, gluteomorfinas, deltorfina y dermorfina.

Un grupo de investigación polaco (Fiedorowicz et al., 2018; PMC6356206) estudió a 86 niños con TEA y 51 controles sanos, midiendo las concentraciones de DPP-IV y BCM7 en suero y orina. El estudio incluyó mediciones de las concentraciones de DPP-IV y BCM7 en suero y orina, analizadas con ensayos ELISA, y midió la actividad de la DPP-IV mediante una prueba colorimétrica. Se determinó el efecto de los péptidos opioides de leche bovina hidrolizada sobre la expresión del gen de la DPP-IV en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en niños autistas y sanos. El estudio incluyó a 51 niños sanos y a 86 niños diagnosticados con trastorno del espectro autista.

Desde el punto de vista medicinal, los suplementos enzimáticos de DPP-IV se utilizan con mayor frecuencia para apoyar a personas con sensibilidad al gluten, trastornos del espectro autista o problemas digestivos que implican una descomposición incompleta de las proteínas. Sin embargo, la base de evidencia para la suplementación con DPP-IV como tratamiento para el TEA actualmente se limita a hipótesis mecanísticas y datos observacionales; no se han reportado en la literatura revisada por pares ensayos clínicos en humanos a gran escala, doble ciego y controlados con placebo sobre la suplementación con enzima DPP-IV para el TEA. El uso comercial se basa en la lógica de que suplementar la actividad de DPP-IV intestinal puede reducir la absorción sistémica de péptidos opioide-activos, pero esta cadena causal no ha sido confirmada clínicamente.

4.3 Regulación Glucémica y Diabetes Tipo 2

Esta es el área más extensamente investigada en relación con la DPP-IV. La investigación aquí abarca dos líneas: (a) los inhibidores farmacéuticos de la DPP-IV (gliptinas), que son medicamentos de prescripción establecidos; y (b) los inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos, que son el enfoque de la ciencia nutricional y siguen siendo mayormente preclínicos.

Contexto farmacéutico (evidencia clínica establecida): De las doce clases de fármacos hipoglucemiantes disponibles actualmente para el manejo de la diabetes, los inhibidores de la enzima DPP-IV se encuentran entre los agentes más nuevos introducidos en la farmacopea de la diabetes tipo 2. Estos inhibidores sintéticos, que pueden usarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antidiabéticos, ejercen su efecto hipoglucemiante al prevenir la degradación de hormonas derivadas del intestino que desempeñan un papel fundamental en la regulación glucémica. La vildagliptina, la saxagliptina, la sitagliptina y la alogliptina son agentes antidiabéticos aprobados en Estados Unidos y Europa.

Inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos — péptidos lácteos: Múltiples estudios han demostrado que tanto la proteína de suero de leche como la caseína tienen propiedades que estimulan la liberación de insulina y reducen los niveles de glucosa tanto en personas sanas como en personas con diabetes mellitus tipo 2. Una amplia investigación realizada en la industria láctea durante las últimas dos décadas ha demostrado que las proteínas de la leche contienen péptidos con características biológicas que pueden mitigar la diabetes. La investigación preclínica y clínica ha encontrado algunos péptidos excelentes con eficacia y seguridad superiores.

Los péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de proteínas lácteas tienen un fuerte prospecto como suplementos dietéticos para el manejo de la prediabetes y la diabetes. Considerando el potencial reportado, los péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de proteínas lácteas podrían usarse como monoterapia para tratar la prediabetes y como terapia complementaria para tratar la diabetes junto con otros medicamentos. Sin embargo, se requieren un par de estudios clínicos completos en sujetos humanos para demostrar la eficacia de este suplemento más allá de toda duda.

Desafíos de biodisponibilidad: Una preocupación científica clave es si los péptidos inhibidores de la DPP-IV ingeridos por vía oral sobreviven al tránsito gástrico y llegan intactos a la circulación sistémica. Si bien se ha prestado mucha atención a la producción e identificación de péptidos con actividad inhibidora de la DPP-IV a partir de proteínas alimentarias, particularmente de proteínas lácteas, se sabe poco sobre la biodisponibilidad de estas moléculas. Un estudio con modelo de células Caco-2 (Lacroix et al., 2017) investigó la estabilidad y el transporte de cinco péptidos identificados derivados de la leche a través de un modelo de epitelio intestinal, encontrando tasas variables de estabilidad y transporte según la secuencia del péptido.

Un estudio comparativo in vitro/in vivo (PMC9369239) evaluó siete fuentes proteicas. El potencial inhibidor de la DPP-IV de siete proteínas de orígenes diversos se comparó por primera vez in vitro e in vivo en plasma de rata después del paso por la barrera intestinal. Los potenciales inhibidores de la DPP-IV de la hemoglobina bovina, las caseínas, la ovoalbúmina de pollo, la gelatina de pescado y las proteínas de guisante se determinaron en plasma de rata treinta minutos después de la administración oral.

Evidencia in vivo en animales: La evidencia demuestra que varios oligopéptidos pueden actuar como inhibidores endógenos de la DPP-IV, y la administración de proteína de suero de leche en ratones reduce la actividad de la DPP-IV en el intestino delgado proximal, el sitio predominante de secreción de GLP-1.

Fuerza de la evidencia para los péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos en la diabetes: La evidencia es principalmente in vitro y basada en animales. Si bien el fundamento mecanístico está bien establecido y existen algunos datos clínicos en humanos sobre el consumo de proteína láctea y la regulación de la glucosa, los ensayos clínicos dedicados de péptidos inhibidores de la DPP-IV aislados y purificados como suplementos para el control glucémico en humanos siguen siendo limitados. Esta área es objeto de investigación activa y en curso.

4.4 Compuestos Fenólicos Naturales como Inhibidores de la DPP-IV

Un cuerpo de investigación ha utilizado el acoplamiento molecular (docking), ensayos enzimáticos in vitro y modelos animales para identificar compuestos fenólicos dietéticos con propiedades inhibidoras de la DPP-IV.

Curcumina: Tras un cribado, se encontró que la curcumina, el ácido siríngico y el resveratrol tenían alta afinidad con las enzimas DPP-IV. En pruebas enzimáticas, la curcumina y el resveratrol mostraron una inhibición potencial de la DPP-IV. Los ensayos in vitro mostraron que la curcumina inhibió la actividad de la DPP-IV en células Caco-2 y la fosforilación de ERK en células C2C12. Los resultados revelaron que la curcumina y el resveratrol tuvieron efectos inhibidores, con una tasa de inhibición de la curcumina de hasta el 50%, más alta que la de P32/98 y el resveratrol.

Se identificó un estudio clínico en humanos sobre la curcumina para la DMT2 en una revisión publicada en Drug Design, Development and Therapy (2023): un estudio en cincuenta y tres pacientes con DMT2 tratados con 1500 mg de curcumina o una cápsula de placebo 3 veces al día durante 10 semanas resultó en valores medios considerablemente reducidos de IMC, circunferencia abdominal y glucosa plasmática en ayunas en los pacientes tratados con curcumina. Sin embargo, el HOMA-IR, la HbA1c, la insulina y la función de las células beta pancreáticas no mostraron diferencias. Cabe destacar que el mecanismo inhibidor de la DPP-IV fue propuesto pero no confirmado directamente como la vía operativa en este ensayo en humanos.

Quercetina, berberina y otros flavonoides: Se descubrió que fitoquímicos como la curcumina, el resveratrol, la luteolina, la apigenina y la flavona tenían una fuerte afinidad con las enzimas DPP-IV en estudios de acoplamiento molecular y enzimáticos. Se sabe que la quercetina, un flavonoide, inhibe la enzima DPP-IV según resultados de acoplamiento virtual. Estos hallazgos son predominantemente in silico e in vitro; los ensayos clínicos en humanos que investigan específicamente la inhibición flavonoide de la DPP-IV son muy limitados.

Ningún compuesto natural alcanza la potencia de los inhibidores farmacéuticos de la DPP-IV a las dosis dietéticas típicas. La evidencia en esta área es principalmente preliminar, mecanística y derivada de modelos in vitro y animales.

4.5 Asociaciones Inmunológicas y Oncológicas

La DPP-IV/CD26 ha sido ampliamente estudiada como biomarcador y participante funcional en la inmunidad y la biología del cáncer. Estos hallazgos no están relacionados con el uso de suplementos, pero son científicamente importantes para comprender el papel fisiológico más amplio de la enzima.

Un marcador de células T activadas, la expresión de CD26 se regula al alza durante la activación de las células T. Algunos de los principales sustratos de esta enzima son quimiocinas clave involucradas en la migración de células inmunitarias, y tanto la CD26 soluble como la unida a la superficie celular pueden unirse a la adenosina deaminasa (ADA), una enzima involucrada en el metabolismo de la adenosina extracelular inmunosupresora. Existen células T enriquecidas en la expresión de CD26, y en modelos de tumores murinos, los linfocitos infiltrantes de tumor exhibieron porcentajes elevados de células CD26+ que se correlacionaron con la regresión tumoral.

Se han estudiado pacientes con neoplasias hematológicas como el linfoma no Hodgkin, el linfoma de Hodgkin, la leucemia, el plasmacitoma y el mieloma múltiple; se ha observado una disminución significativa de la actividad de la DPP4 y de los porcentajes de linfocitos CD26+ en comparación con individuos sanos. Muchos pacientes con cáncer de mama maligno en etapas tempranas exhiben una actividad de DPP4 más alta que los controles.

La CD26 soluble se ha empleado como biomarcador en el seguimiento tras la resección curativa del cáncer colorrectal para la detección temprana de la recurrencia tumoral. Estas aplicaciones pertenecen exclusivamente al dominio del diagnóstico clínico y no están relacionadas con suplementos dietéticos disponibles comercialmente.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la DPP-IV

Sistema gastrointestinal: La DPP-IV desempeña un papel vital tanto en la digestión como en la regulación inmunitaria, y se produce en el intestino delgado, los riñones y las células inmunitarias. En el intestino, la DPP-IV se expresa en el borde en cepillo de las células epiteliales intestinales, donde participa en la digestión terminal de péptidos dietéticos que contienen prolina.
Sistema endocrino/metabólico: Como enzima que inactiva las hormonas incretinas GLP-1 y GIP, la DPP-IV es un regulador central de la homeostasis de la glucosa posprandial y de la secreción de insulina.
Sistema inmunitario: La CD26/DPP-IV desempeña un papel en la regulación del sistema inmunitario humano. Modula la activación de las células T y el procesamiento de quimiocinas.
Sistema renal: La enzima DPP-IV está presente en una variedad de tejidos, particularmente en tejidos epiteliales del hígado, el riñón y el intestino delgado, y existe como una forma soluble circulante.
Neurológico/psiquiátrico: La DPP-IV procesa neuropéptidos y ha sido implicada en trastornos psiconeuroendocrinos. La hipótesis del exceso de opioides del TEA se centra en el papel de la DPP-IV en la escisión de casomorfinas y gliadinomorfinas derivadas de proteínas alimentarias.
Oncología: La DPP-IV soluble (sCD26) es un área activa de investigación como biomarcador de cáncer. La expresión de CD26 ha sido caracterizada en diversos cánceres, como el mesotelioma pleural maligno, el cáncer colorrectal, el carcinoma hepatocelular, el carcinoma de células renales, el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata, el cáncer de tiroides, el tumor del estroma gastrointestinal y ciertas neoplasias hematológicas seleccionadas.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

6.1 Productos Suplementarios de la Enzima DPP-IV Exógena

Los suplementos comerciales de la enzima DPP-IV se presentan como cápsulas orales destinadas a usarse alrededor de las comidas. Estos productos típicamente contienen actividad de DPP-IV de origen fúngico medida en unidades de actividad en lugar de miligramos de proteína. La actividad se expresa en Unidades de DPP-IV (DPP-IV U). No se ha establecido una dosis estandarizada basada en evidencia mediante ensayos clínicos en humanos para estas preparaciones. La ASP y la DPP-IV se utilizan ampliamente en la industria alimentaria y de alimentos para animales como suplementos dietéticos.

6.2 Péptidos Inhibidores de la DPP-IV Derivados de Alimentos: Dosis de Investigación

En el contexto de la investigación in vitro, la potencia se expresa típicamente como IC₅₀ (la concentración requerida para inhibir el 50% de la actividad de la DPP-IV). Los péptidos inhibidores de la DPP-IV más potentes derivados de proteína de leche de camella, LPVP y MPVQA, tuvieron concentraciones inhibitorias semimáximas (IC₅₀) de DPP-IV de 87.0 ± 3.2 y 93.3 ± 8.0 µM, respectivamente.

6.3 Curcumina (como Compuesto Natural Inhibidor de la DPP-IV)

En un estudio publicado en humanos sobre curcumina en la DMT2, referenciado en una revisión de 2023: cincuenta y tres pacientes con DMT2 fueron tratados con 1500 mg de curcumina o con una cápsula de placebo 3 veces al día durante 10 semanas. Esta es la dosis según lo reportado en la fuente; esta dosis se usó en el contexto del estudio de los efectos generales sobre la glucosa en sangre, no específicamente de la inhibición de la DPP-IV como criterio de valoración primario.

6.4 Inhibidores Farmacéuticos de la DPP-IV (Referencia de Prescripción)

La modulación terapéutica de la DPP-IV se logra clínicamente con inhibidores de la DPP-4 de prescripción (por ejemplo, sitagliptina 100 mg, linagliptina 5 mg). Estos son medicamentos exclusivamente de venta con receta y se presentan aquí únicamente como puntos de referencia farmacológicos para comprender el papel de la enzima, no como suplementos dietéticos.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

7.1 Seguridad de los Suplementos de la Enzima DPP-IV de Origen Microbiano

La mayoría de los suplementos de DPP-IV y prolil endopeptidasa se producen mediante fermentación de Aspergillus. Las personas con sensibilidades a los mohos deben consultarlo con un profesional clínico y considerar ensayos cautelosos, deteniendo el uso si desarrollan erupción cutánea, picazón o dificultad para respirar.

Aspergillus oryzae y Aspergillus niger tienen una larga historia de uso seguro en el procesamiento de alimentos. Los perfiles de seguridad de estos organismos productores de enzimas microbianas se revisan en la literatura científica referenciada por la Enzyme Technical Association y en publicaciones de toxicología regulatoria revisadas por pares. Sin embargo, el perfil de seguridad específico de la DPP-IV fúngica purificada utilizada como suplemento dietético en poblaciones humanas no ha sido evaluado extensamente en ensayos clínicos de seguridad dedicados.

7.2 Enfermedad Celíaca: Limitación Crítica

La DPP-IV no sustituye a una dieta sin gluten en la enfermedad celíaca; puede reducir el impacto de la exposición accidental al gluten al descomponer los péptidos inmunogénicos antes de que desencadenen una respuesta inflamatoria. Sin embargo, la evidencia experimental muestra limitaciones significativas: las personas con enfermedad celíaca no deben confiar en las enzimas para "cubrir" el consumo intencional de gluten. Aun cuando las endopeptidasas descomponen una parte de los péptidos del gluten, los ensayos no han mostrado una protección consistente contra el daño de la mucosa o la activación inmunitaria. La evitación estricta sigue siendo el estándar de atención.

7.3 Interacción con Fármacos Inhibidores de la DPP-4 de Prescripción

Los suplementos digestivos de la enzima DPP-IV no son fármacos antidiabéticos y no tienen un efecto sistémico comprobado sobre las hormonas incretinas cuando se toman por vía oral. Si se toman inhibidores de la DPP-4 de prescripción, los suplementos de enzimas digestivas generalmente pueden considerarse por separado, pero se recomienda coordinar con el médico prescriptor para evitar confusiones acerca de sus funciones distintas.

Aunque la mayoría de los inhibidores sintéticos de la DPP-IV (los medicamentos de prescripción) generalmente son bien tolerados, se han reportado algunos efectos secundarios, incluyendo nasofaringitis, dolores de cabeza e infecciones urinarias. Estos son efectos propios de la clase farmacológica de los inhibidores farmacéuticos y no aplican directamente al uso de suplementos enzimáticos dietéticos.

7.4 Datos de Seguridad Clínica Incompletos para Suplementos de Péptidos Aislados

Actualmente falta una guía integral para evaluar la seguridad de las comidas funcionales de tipo peptídico y de los suplementos de péptidos bioactivos aislados. Esto subraya que, si bien se considera generalmente que los péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos provienen de fuentes alimentarias reconocidas generalmente como seguras (GRAS), el perfil de seguridad a largo plazo de las preparaciones concentradas y aisladas de péptidos inhibidores de la DPP-IV no se ha establecido mediante estudios toxicológicos o de seguridad clínica formales en humanos.

7.5 Actividad Enzimática de los Suplementos y Estabilidad al pH

Una preocupación práctica relacionada con la seguridad es que las preparaciones enzimáticas de DPP-IV de Aspergillus oryzae son inactivas al pH ácido del estómago. La DPP-IV de Aspergillus oryzae liberada en el estómago es estable frente a la pepsina ácida, pero inactiva al pH estomacal. Por lo tanto, es probable que las enzimas DPP-IV liberadas en el estómago pasen al entorno de pH neutro del duodeno/intestino delgado, donde su actividad se recupera. Esto tiene implicaciones para la formulación del producto y la ventana de actividad en el tracto gastrointestinal.

8. Estado Actual de la Evidencia y Vacíos de Investigación

La literatura científica sobre la DPP-IV en el contexto de los suplementos dietéticos se puede resumir en un espectro de fuerza de evidencia:

Bien establecido (farmacología/bioquímica): El mecanismo del papel de la DPP-IV en la inactivación de hormonas incretinas y el metabolismo de la glucosa está minuciosamente caracterizado. La clase de fármacos inhibidores de la DPP-4 farmacéuticos está sólidamente respaldada por ensayos clínicos a gran escala.
Moderadamente respaldado (preclínico): Los estudios in vitro y en animales demuestran que los péptidos derivados de alimentos, provenientes de proteínas lácteas, de pescado y vegetales, pueden inhibir la actividad de la DPP-IV y reducir la glucemia posprandial en modelos animales. La base estructural de estas interacciones está bien comprendida.
Preliminar (clínico en humanos): Hallazgos convincentes de estudios in vitro, así como de estudios en animales y clínicos, han demostrado que algunos factores dietéticos, como péptidos y compuestos fenólicos, pueden ayudar a regular los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, los ECA dedicados en humanos sobre péptidos inhibidores de la DPP-IV aislados derivados de alimentos como suplementos independientes son limitados, y las cuestiones de biodisponibilidad, dosis efectiva y eficacia a largo plazo en humanos permanecen abiertas.
Preliminar/no confirmado (uso específico como suplemento): El uso de suplementos de la enzima DPP-IV microbiana para la digestión del gluten, el TEA o la sensibilidad al gluten se basa en un razonamiento mecanístico y en datos in vitro limitados. Los suplementos de DPP-IV mostraron poca actividad a valores de pH relevantes en pruebas comparativas de productos comerciales. Los ECA en humanos a gran escala están ausentes de la literatura revisada por pares.

Referencias

Condiciones de Salud

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Sistemas Corporales

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No hay sistemas corporales disponibles.