Dipéptido

Dipéptidos: Una referencia completa

1. Identidad, definición química y clasificación

Un dipéptido es un compuesto orgánico derivado de dos aminoácidos. Los aminoácidos constituyentes pueden ser iguales o diferentes; cuando son diferentes, son posibles dos isómeros del dipéptido, según la secuencia. El enlace se forma entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de otro. Este enlace peptídico es un enlace covalente que se forma cuando dos aminoácidos se unen mediante síntesis por deshidratación, un proceso en el que se elimina una molécula de agua como subproducto para unir los monómeros.

Varios dipéptidos son fisiológicamente importantes, y algunos son significativos tanto fisiológica como comercialmente. Aunque son los péptidos más pequeños, los dipéptidos y tripéptidos pueden ser biológicamente activos o presentar propiedades específicas, o bien, como productos de la digestión de proteínas, funcionar como fuentes de aminoácidos. Se pueden formar cuatrocientos dipéptidos diferentes al combinar los 20 aminoácidos proteinogénicos, y la mayoría de ellos, si no todos, se han detectado en la naturaleza.

Los dipéptidos se clasifican, en términos generales, en dos clases estructurales:

• Dipéptidos lineales: La forma más común, que consiste en un enlace amida (peptídico) estándar entre dos residuos de aminoácidos, conservando un extremo N-terminal libre y un extremo C-terminal libre.
• Dipéptidos cíclicos (2,5-dicetopiperazinas, DKP): Las 2,5-dicetopiperazinas (DKP), los dipéptidos cíclicos más pequeños, formadas a partir de dobles condensaciones de dos α-aminoácidos, son abundantes en la naturaleza y poseen un esqueleto rígido de piperazina de seis miembros. Los ciclodipéptidos (CDP) o 2,5-dicetopiperazinas (DKP) pueden ejercer una variedad de actividades biológicas y presentar una marcada resistencia a la hidrólisis enzimática, así como una tendencia a autoensamblarse en geles, en comparación con sus contrapartes de dipéptidos lineales.

Propiedades físicas

Los dipéptidos son sólidos blancos. Muchos son mucho más solubles en agua que los aminoácidos de origen. Por ejemplo, el dipéptido Ala-Gln tiene una solubilidad de 586 g/L, más de diez veces la solubilidad de la glutamina sola (35 g/L). Esta mayor solubilidad es una de las principales razones por las que los dipéptidos se aprovechan en la nutrición parenteral y en las formulaciones farmacéuticas.

2. Fuentes naturales y presencia

Los dipéptidos se producen a partir de polipéptidos por la acción de la enzima hidrolasa dipeptidil peptidasa. Las proteínas de la dieta se digieren hasta dipéptidos y aminoácidos, y los dipéptidos se absorben más rápidamente que los aminoácidos, ya que su captación implica un mecanismo independiente.

Los dipéptidos con importancia nutricional se encuentran en todo el reino animal. Los más estudiados en profundidad son los dipéptidos que contienen histidina (HCD, por sus siglas en inglés):

• Carnosina (β-alanil-L-histidina): La carnosina es un dipéptido compuesto por el aminoácido no proteinogénico beta-alanina y el aminoácido esencial L-histidina. Se encuentra en el cuerpo humano no solo en concentraciones milimolares relativamente altas en tejidos excitables (músculo esquelético y cerebro), sino también en cantidades menores en otros tejidos (tracto gastrointestinal, riñón, hígado, tejido adiposo y corazón). La ingesta dietética de carnosina proviene principalmente de alimentos de origen animal, como la carne de res (que contiene entre 14 mg y 1 g por 100 g), el pollo y el pescado, ya que está ausente en las fuentes vegetales.
• Anserina (β-alanil-1-metil-L-histidina): Se observó que la mayoría de los músculos de las aves no contienen carnosina. En cambio, se identificó la anserina en músculos de ganso y de pollo, y recibió su nombre del primero (anser es el término latino para ganso).
• Ofidina/Balenina (β-alanil-Nτ-metilhistidina): La ofidina (beta-alanil-3-metilhistidina) es el tercer miembro de la familia de dipéptidos beta-alanílicos. Aunque la ofidina está presente en grandes cantidades en la carne de la mayoría de las ballenas y también en los reptiles, puede encontrarse solo en cantidades bajas en la mayoría de las demás carnes y en el pescado.

La taurina, la carnosina, la anserina y la creatina están ausentes en las plantas, y la hidroxiprolina es prácticamente insignificante en muchos alimentos de origen vegetal.

En las plantas, los dipéptidos se asociaron históricamente con el almacenamiento y la movilización del nitrógeno; sin embargo, también se ha informado que actúan como antioxidantes, moléculas de señalización, reguladores de proteínas y moduladores de comunidades microbianas. Los dipéptidos naturales se clasifican en dipéptidos lineales proteinogénicos y no proteinogénicos, y dipéptidos cíclicos. En las plantas, se sabe que los dipéptidos proteinogénicos se generan durante la degradación de proteínas, donde péptidos cortos son escindidos por dipeptidil peptidasas (DPP), incluida la oligopeptidasa organelar, la catepsina B y la Nudix hidrolasa 3.

Los dipéptidos cíclicos son producidos ampliamente por microorganismos. Los dipéptidos cíclicos (o 2,5-dicetopiperazinas o 2,5-DKP) constituyen una amplia clase de productos naturales asociados con varias propiedades biológicas, entre ellas actividades antibiótica, antifúngica, antiviral, anticancerígena y herbicida. Estos péptidos cíclicos, los más pequeños que existen, son producidos por bacterias, hongos, plantas y animales. Cabe destacar que la barettina (ciclo-[(6-bromo-8-en-triptófano)-arginina]) es un dipéptido cíclico proveniente de la esponja marina Geodia barretti.

3. Uso tradicional e histórico

El término "dipéptido" como clase química no se identificó hasta finales del siglo XIX y principios del XX, y las culturas tradicionales consumían alimentos ricos en dipéptidos sin conocer su identidad química. Sin embargo, la historia del descubrimiento científico está bien documentada y estrechamente entrelazada con la historia de la ciencia de la carne y la bioquímica.

Descubrimiento de la carnosina

La carnosina fue descubierta y reportada por primera vez en 1900 por los químicos rusos Gulewitsch y Amiradzibi, quienes estaban interesados en identificar compuestos no proteicos que contuvieran nitrógeno en el extracto de carne. En sus estudios sobre el contenido de nitrógeno en muestras de carne molida, Gulevich observó que el contenido total de nitrógeno orgánico era significativamente mayor que la suma del nitrógeno proteico y el nitrógeno de todos los componentes extraídos del tejido muscular conocidos en esa época. Sugirió que había compuestos nitrogenados no identificados en el tejido muscular. Posteriormente, logró aislar estos compuestos del extracto muscular. Debido a que esta sustancia se aisló de carne molida, se le dio el nombre de "carnosina" (del término latino caro, carnis, que significa carne).

En 1900, el bioquímico ruso W. Gulewitsch descubrió una sustancia abundante en el músculo esquelético del ganado bovino y llamó a esta sustancia carnosina, en honor a "caro" o "carnis" (que significa carne en latín), la cual se identificó en 1918 como un dipéptido, la β-alanil-L-histidina.

Fisiólogos y médicos rusos demostraron una variedad de efectos biológicos de la carnosina en pacientes antes de la Segunda Guerra Mundial. Si bien el interés inicial en la carnosina se debió a su papel en el metabolismo de las células musculares y el rendimiento atlético, más recientemente ha ganado atención por su potencial aplicación en varias enfermedades crónicas.

Dipéptidos en la nutrición parenteral y clínica

El uso de dipéptidos como fuente de ciertos aminoácidos, como componente de mezclas o soluciones para nutrición artificial, se conoce desde hace décadas. El uso de dichos dipéptidos es especialmente apropiado cuando los aminoácidos libres que se van a administrar son poco solubles en agua, como la cistina, la tirosina, el triptófano, la valina, la leucina o la isoleucina, o cuando no son estables en solución acuosa, como la glutamina o la cisteína. El dipéptido L-alanil-L-glutamina (Ala-Gln) surgió como la solución clínica a la inestabilidad de la glutamina libre en las soluciones estándar de nutrición parenteral total (NPT), representando una de las primeras aplicaciones clínicas sistemáticas de dipéptidos sintéticos.

Dipéptidos en las culturas alimentarias tradicionales

Mucho antes de que se conociera la química de los dipéptidos, culturas de todo el mundo consumían fuentes concentradas de dipéptidos que contienen histidina a través de prácticas alimentarias tradicionales. El consumo de carne roja —particularmente carne de res y de caza— a lo largo de las civilizaciones cazadoras-recolectoras y agrícolas aportaba carnosina y compuestos relacionados a la dieta. El consumo de 30 g de carne de res seca puede satisfacer plenamente las necesidades fisiológicas diarias de un adulto humano sano de 70 kg en cuanto a taurina y carnosina, y también puede proporcionar grandes cantidades de creatina, anserina y 4-hidroxiprolina para mejorar la nutrición y la salud humanas.

4. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción

4.1 Dipéptidos que contienen histidina (HCD)

Los HCD —carnosina, anserina y ofidina— comparten un esqueleto central de β-alanil-histidina y, en conjunto, ejercen varias actividades biológicas bien caracterizadas:

• Amortiguación del pH: Las propiedades bioquímicas de la carnosina incluyen la amortiguación del pH, la quelación de iones metálicos y la capacidad antioxidante, así como la capacidad de proteger contra la formación de productos finales de glicación y lipoxidación avanzadas. La carnosina se caracteriza por tres grupos ionizables: el grupo carboxílico (pKa 2.77), el grupo amino del residuo de β-alanina (pKa 9.66) y el anillo imidazólico de la histidina (pKa 6.83), siendo el pKa de la molécula completa de 8.25. Este pKa ubica a la carnosina dentro del rango fisiológico de amortiguación del músculo durante el ejercicio de alta intensidad.
• Actividad antioxidante: En los últimos años, los péptidos antioxidantes han recibido mucha atención debido a su capacidad de eliminar radicales libres, inhibir la peroxidación lipídica, quelar iones metálicos de transición, así como por su valor nutricional adicional. Entre ellos, los dipéptidos están atrayendo mucho interés como "posaminoácidos", que comparten residuos con los aminoácidos, pero también tienen propiedades y funciones fisiológicas diferentes a las de los aminoácidos. En particular, los dipéptidos que contienen fracciones de varios aminoácidos (triptófano, tirosina, histidina, cisteína y metionina) poseen una potente actividad antioxidante.
• Antiglicación: La carnosina ejerce una amplia gama de actividades biológicas, incluyendo propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiglicantes, quelantes de metales y neuroprotectoras. Mecánicamente, actúa inhibiendo la producción de productos finales de glicación avanzada (AGE), amortiguando el pH celular y regulando la señalización intracelular del óxido nítrico y la función mitocondrial.
• Antiinflamatoria e inmunomoduladora: El mecanismo de acción multimodal bien demostrado de la carnosina incluye la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, la regulación a la baja de la producción de mediadores proinflamatorios, la inhibición de la formación aberrante de proteínas y la modulación de células de los sistemas inmunitarios periférico (macrófagos) y cerebral (microglía).
• Especificidad antioxidante in vitro: La carnosina inhibió la peroxidación lipídica y la modificación oxidativa de proteínas en tejido muscular preparado a partir de homogeneizados de patas traseras de rata expuestos a radicales libres generados por el reactivo de Fenton (Fe²⁺, H₂O₂). Las concentraciones mínimas eficaces de carnosina para la oxidación lipídica y proteica fueron de 2.5 y 1 mM, respectivamente. La histidina y la beta-alanina, componentes activos de la carnosina, no mostraron efecto individual alguno en la inhibición de la oxidación lipídica o proteica, lo que indica que se requiere la estructura intacta del dipéptido para estos efectos específicos.

4.2 El dipéptido de glutamina: L-alanil-L-glutamina (Ala-Gln)

Estudios in vivo en humanos y animales proporcionan evidencia sólida de que un dipéptido sintético que contiene glutamina, la L-alanil-L-glutamina (Ala-Gln), se hidroliza fácilmente tras su administración intravenosa. La forma dipeptídica aprovecha la solubilidad acuosa y la estabilidad térmica superiores de la molécula de Ala-Gln en comparación con la glutamina libre, lo que la hace adecuada para soluciones parenterales esterilizadas por calor. Una vez en el organismo, es escindida rápidamente en sus aminoácidos constituyentes por dipeptidasas tisulares.

4.3 Dipéptidos cíclicos (dicetopiperazinas)

El motivo 2,5-DKP es la forma cíclica más simple de los péptidos, ampliamente distribuida en la naturaleza, y resulta del ensamblaje de dos aminoácidos mediante peptidil sintetasas no ribosómicas o mediante ciclodipéptido sintasas. La formación de los dos enlaces peptídicos en las DKP está catalizada por dos enzimas principales, las peptidil sintetasas no ribosómicas (NRPS, >100 kDa) y las ciclodipéptido sintasas (CDPS, 30 kDa). Los dipéptidos DKP están dotados de diversas propiedades farmacológicas, como actividades antimicrobiana, insecticida, antiviral y nematicida.

4.4 Mecanismo de absorción intestinal: el transportador PepT1

El mecanismo por el cual se absorben los dipéptidos de la dieta está bien caracterizado a nivel molecular y es fundamental para comprender su biodisponibilidad superior en comparación con los aminoácidos libres:

El transportador de péptidos humano 1 (PEPT1) es un transportador de captación que desempeña un papel importante en la absorción de di- y tripéptidos de la dieta desde la luz del intestino delgado. Es un cotransportador acoplado a protones, de alta capacidad y baja afinidad (KM de 0.2–10 mM), de diversos di- y tripéptidos y sustratos peptidomiméticos, y se expresa principalmente en las microvellosidades apicales de los enterocitos del intestino delgado, con una menor expresión en las células epiteliales del túbulo proximal renal.

PepT1 desempeña un papel crucial en la absorción de péptidos pequeños, incluyendo no solo más de 400 dipéptidos diferentes y 8000 tripéptidos digeridos a partir de proteínas de la dieta, sino también un repertorio de compuestos y fármacos estructuralmente relacionados.

Los hallazgos experimentales demuestran que PEPT1 es responsable de al menos el 80% de la captación de glicilsarcosina (GlySar) en estudios que utilizan anillos intestinales in vitro y perfusiones intestinales de paso único in situ.

Actualmente existe evidencia contundente que demuestra que las proteínas de la dieta se absorben en forma de di- y tripéptidos en lugar de aminoácidos libres. Este proceso de absorción es realizado por el transportador del borde en cepillo intestinal PepT1, que traslada péptidos desde una región de baja actividad dipeptidasa (la luz intestinal) hacia una región de alta actividad dipeptidasa (el citoplasma del enterocito). Por lo tanto, PepT1 parece ser esencial para la absorción eficiente de las proteínas de la dieta y, por consiguiente, para el suministro de nitrógeno al organismo.

Un transportador secundario, PEPT2, se encarga de la reabsorción renal: PepT1 se ubica en la membrana del borde en cepillo del epitelio intestinal y transfiere los péptidos nutricionales desde la luz del intestino delgado hacia las células absortivas intestinales (enterocitos). PepT2, expresado en los túbulos renales, participa en su reabsorción a partir de la orina primitiva.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Rendimiento atlético y músculo esquelético

El dipéptido más investigado en profundidad en el contexto de la nutrición deportiva es la carnosina. Su precursor, la β-alanina, se suplementa para elevar los niveles de carnosina muscular, ya que la carnosina en sí se hidroliza parcialmente en el intestino antes de llegar al músculo. Sin embargo, también se ha estudiado la suplementación directa con carnosina.

La beta-alanina es uno de los suplementos deportivos más utilizados en todo el mundo, ya que mejora el rendimiento muscular en atletas activos, específicamente al aumentar la concentración de carnosina en los músculos. La Sociedad Internacional de Nutrición Deportiva (ISSN) la recomienda para este propósito.

Se encontraron un total de 76 ensayos clínicos utilizando los términos de búsqueda carnosina y suplementación, la mayoría de ellos relacionados con el contenido muscular de carnosina y la capacidad física/el ejercicio en personas sanas. Se identificaron 14 ensayos clínicos adicionales y una revisión sistemática con metaanálisis en PubMed mediante los términos de búsqueda carnosina, envejecimiento, ser humano. Un número limitado de estudios clínicos se relacionó con enfermedades, principalmente diabetes y/u obesidad.

Fuerza de la evidencia: El papel de la carnosina muscular como amortiguador intracelular del pH durante el ejercicio de alta intensidad está mecánicamente bien establecido y respaldado por múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA). La evidencia de que la carnosina en sí (en lugar de su precursor, la β-alanina) mejore directamente el rendimiento atlético en humanos es más preliminar, dado que la carnosina oral se escinde parcialmente en el intestino delgado por carnosinasas antes de llegar a la circulación sistémica.

5.2 Defensa antioxidante y estrés oxidativo

La carnosina, su metabolito N-acetilcarnosina y el derivado sintético zinc-L-carnosina han estado ganando popularidad recientemente como suplementos en la medicina humana. Estas moléculas tienen una amplia gama de efectos, principalmente con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antiglicantes, anticarbonilantes, reguladoras del calcio, inmunomoduladoras y quelantes.

En los últimos 50 años, diferentes estudios han evaluado el papel y la función de la carnosina a través de numerosos estudios in vitro, in vivo y clínicos, demostrando el mecanismo de acción multimodal de este dipéptido, que incluye actividades antiagregantes, antioxidantes y antiinflamatorias.

Fuerza de la evidencia: La actividad antioxidante de la carnosina está sólidamente establecida en modelos in vitro y animales. La evidencia clínica en humanos sigue siendo más limitada; si bien los datos mecanísticos son sólidos, el número de ECA grandes y con suficiente poder estadístico en humanos que evalúan específicamente resultados de estrés oxidativo es reducido.

5.3 Neurología y función cognitiva

La carnosina es un dipéptido neuroprotector compuesto por beta-alanina y L-histidina. Presenta una serie de características útiles, incluida la estimulación de la microcirculación cerebral y muscular, y un efecto rejuvenecedor en células cultivadas. Su actividad se basa en su acción antioxidante y antiglicante, que, además de la quelación de metales pesados y la capacidad de amortiguación del pH, hace de la carnosina un factor esencial para prevenir la neurodegeneración y la acumulación de rasgos de senescencia.

La evidencia mostró que la suplementación con carnosina tuvo un impacto beneficioso en la prevención de la sarcopenia, la preservación de las capacidades cognitivas y la mejora de los trastornos neurodegenerativos.

El envejecimiento cerebral y los trastornos neurodegenerativos han recibido especial atención, ya que se ha descrito una marcada reducción de los niveles de carnosina en estas afecciones.

Sin embargo, un ECA de 2025 que examinó resultados cognitivos en prediabetes y diabetes tipo 2 bien controlada encontró resultados mixtos. En total, 42 adultos (23 hombres y 19 mujeres) completaron el ensayo. No hubo diferencias en la antropometría de los participantes ni en el funcionamiento cognitivo entre los grupos de carnosina y placebo al inicio del estudio. Después del período de suplementación de 14 semanas, no hubo diferencias entre los grupos de carnosina y placebo en los valores de cambio y seguimiento para ninguna de las medidas cognitivas, incluidas la prueba de Stroop, la Prueba de Sustitución de Símbolos y Dígitos, el Trail Making A/B o el CANTAB.

La dosis (2 g) y la duración (14 semanas) de la suplementación con carnosina utilizada en este ensayo también pueden haber sido insuficientes para afectar las medidas cognitivas en un grado detectable dentro de las limitaciones del tamaño de la muestra y el poder estadístico.

Aunque los investigadores reportaron una mejora en la memoria en poblaciones de edad avanzada y una mejora en el recuerdo diferido tras la suplementación en individuos con y sin deterioro cognitivo leve, evaluados mediante la Escala de Memoria de Wechsler (WMS-2), estos efectos no pudieron atribuirse únicamente a la carnosina. La misma revisión sistemática identificó otras brechas clave en la evidencia, en particular la dependencia de pruebas cognitivas globales relativamente breves tras la suplementación con carnosina.

Fuerza de la evidencia: Preliminar e inconsistente. Los datos preclínicos son prometedores, pero los ECA en humanos son pequeños, de corta duración y han producido resultados contradictorios. Se necesitan ensayos más grandes, más largos y con mayor poder estadístico.

5.4 Enfermedad metabólica: diabetes tipo 2 y salud cardiometabólica

La actividad de la carnosina se ha investigado en modelos experimentales de enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y trastornos neurodegenerativos, como la isquemia cerebral y la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores examinaron el papel protector que podría ejercer la carnosina en el contexto de la DMT2, la ECV y la EA, que comparten mecanismos patogénicos comunes, incluyendo el estrés oxidativo, la inflamación y los fenómenos de agregación.

Los efectos neuroprotectores de la carnosina, combinados con su actividad antioxidante y cardioprotectora, sugieren que este dipéptido podría representar una herramienta farmacológica ideal para futuros estudios clínicos en pacientes con diabetes, en quienes a menudo coexisten complicaciones cerebrovasculares y cardiovasculares.

Los participantes de un ECA recibieron instrucciones de tomar cápsulas de almidón de maíz (placebo) o de carnosina (2 g al día) durante hasta 12 semanas. La capacidad cognitiva se evaluó mediante la batería de pruebas Cognition, que consiste en diez pruebas individuales conocidas por involucrar sistemas cerebrales específicos y abarcar una serie de dominios cognitivos. Se obtuvieron valores de velocidad, precisión y eficiencia tanto para la batería completa como para cada una de las diez pruebas individuales. Las evaluaciones de los participantes se realizaron al inicio del estudio, antes de la aleatorización, después de aproximadamente 6 semanas de suplementación y después de aproximadamente 12 semanas de suplementación. De los 299 participantes aleatorizados, se obtuvieron mediciones utilizables para 242 participantes en el seguimiento 1 y para 231 en el seguimiento 2. En esta población de estudio, la suplementación con carnosina mejoró selectivamente el rendimiento cognitivo de alto nivel en individuos jóvenes.

Fuerza de la evidencia: La evidencia es preliminar. El fundamento mecanístico es sólido, pero los ECA en humanos son pequeños, heterogéneos en su diseño y han mostrado resultados mixtos. Se necesitan ensayos adicionales con suficiente poder estadístico antes de poder extraer conclusiones.

5.5 Nutrición clínica: L-alanil-L-glutamina en nutrición parenteral

El dipéptido L-alanil-L-glutamina (Ala-Gln) cuenta con la base de evidencia clínica en humanos más sólida de cualquier dipéptido individual en el contexto de la suplementación nutricional, particularmente en poblaciones de cuidados críticos y quirúrgicas.

Estudios in vivo en humanos y animales proporcionan evidencia sólida de que la L-alanil-L-glutamina (Ala-Gln) se hidroliza fácilmente tras su administración intravenosa. Los resultados indican un uso seguro y eficiente de la Ala-Gln como fuente de glutamina libre en la nutrición parenteral. En estudios clínicos, el balance de nitrógeno fue más positivo en pacientes catabólicos que recibieron una solución suplementada con péptidos que en pacientes control que recibieron nutrición parenteral total isonitrogenada e isoenergética. Las concentraciones musculares de glutamina disminuyeron notablemente en los grupos control.

Un metaanálisis revisó 14 ECA (N = 587): los resultados mostraron que el dipéptido de glutamina redujo significativamente la duración de la estancia hospitalaria en alrededor de 4 días en la forma de alanil-glutamina (diferencia de medias ponderada [DMP] = −3.84; intervalo de confianza [IC] del 95% −5.40, −2.28).

Un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego realizado en múltiples centros de UCI quirúrgica: los sujetos (n = 59) recibieron nutrición parenteral isocalórica/isonitrogenada, que proporcionaba 1.5 g/kg/día de aminoácidos estándar sin glutamina (NP-STD) o 1.0 g/kg/día de aminoácidos estándar + 0.5 g/kg/día de dipéptido de glutamina (NP-GLN). Este ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego sugiere que la suplementación de la NP con el dipéptido alanil-GLN fue bien tolerada, disminuyó las infecciones nosocomiales y mejoró los índices de función orgánica en pacientes adultos que requerían tanto NP como cuidados prolongados en UCI quirúrgica tras cirugía cardíaca, vascular abdominal y colónica.

Sin embargo, no todos los ensayos han sido positivos: la nutrición parenteral suplementada con dipéptido de glutamina no modificó las tasas de infección tras la cirugía por necrosis pancreática, pero disminuyó significativamente las infecciones en pacientes de UCI quirúrgica tras cirugía cardíaca, vascular y colónica.

En un estudio controlado, doble ciego, en pacientes con trasplante autólogo: se aleatorizó a cuarenta pacientes; 21 al grupo de glutamina y 19 al grupo placebo. Los pacientes del grupo de glutamina tuvieron menos días con diarrea (3.3 ± 4.0 frente a 4.3 ± 3.0, P = 0.03), pero presentaron una mucositis oral más grave, pasaron más días con opioides y salieron del hospital más tarde que los pacientes con placebo.

Fuerza de la evidencia: Moderada a fuerte para la reducción de la duración de la estancia hospitalaria y el balance de nitrógeno en pacientes quirúrgicos y en estado crítico. La evidencia es heterogénea; algunos subgrupos muestran beneficio, mientras que otros muestran resultados neutros o mixtos. Las guías de múltiples sociedades de cuidados críticos han reconocido la suplementación con dipéptido de glutamina, aunque su uso sigue siendo específico según el contexto.

5.6 Dipéptidos cíclicos: potencial antimicrobiano y antineoplásico

En bacterias, el ciclo(L-Leu-L-Pro) (cLP) a menudo se asocia con otras DKP para servir como elemento de defensa contra otros microorganismos y/o como regulador del crecimiento bacteriano. El cLP desempeña un papel en la detección de quorum (quorum-sensing) y funciona como agente anticariogénico y antifúngico. Se analiza el interés en el cLP para combatir ciertas enfermedades parasitarias, como la malaria, y ciertos cánceres. La capacidad del cLP para interactuar con CD151 y regular a la baja la expresión de esta tetraspanina puede aprovecharse para reducir la diseminación tumoral y las metástasis.

El motivo DKP se considera importante para el diseño de agentes anticancerígenos. Además de representar productos naturales intrínsecamente bioactivos, las 2,5-DKP proporcionan fragmentos útiles para el diseño molecular de fármacos en una amplia variedad de aplicaciones biomédicas. Su actividad antimicrobiana ha sido de particular interés, dado que se predice que la resistencia antimicrobiana se convertirá en una carga mayor para la salud pública que el cáncer para el año 2050.

Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (estudios in vitro y en animales). Los dipéptidos cíclicos de fuentes naturales han demostrado actividades biológicas significativas en entornos de laboratorio, pero la traducción clínica hacia terapéuticos humanos o suplementos dietéticos aún se encuentra en una etapa temprana. No se ha identificado en la literatura revisada por pares ningún ECA en humanos sólido específico para dipéptidos cíclicos como suplementos dietéticos.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema musculoesquelético: Carnosina y anserina en altas concentraciones en el músculo esquelético; amortiguación del pH durante el ejercicio; protección antioxidante de las miofibras; evidencia de un impacto beneficioso en la prevención de la sarcopenia.
• Sistema nervioso: La carnosina está presente en concentraciones particularmente altas en el cerebro (0.7–2.0 mM), así como en los músculos cardíaco y esquelético (hasta 20 mM). Se están investigando sus propiedades neuroprotectoras para enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular.
• Tracto gastrointestinal: La absorción de dipéptidos de la dieta mediada por PepT1 es la vía principal de asimilación de nitrógeno a partir de proteínas. Se ha observado expresión colónica de PEPT1 en pacientes que padecen síndrome del intestino corto y enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha comprobado que los dipéptidos estimulan la liberación de gastrina desde las células G del estómago.
• Sistema renal: En el riñón, PEPT1 reabsorbe péptidos del filtrado primario en el túbulo proximal, junto con un transportador similar, PEPT2.
• Sistema cardiovascular: La carnosina ha demostrado resultados beneficiosos en la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y la diabetes tipo 2 en humanos, aunque estos resultados requieren estudios adicionales.
• Sistema metabólico/endocrino: La actividad antiglicante de la carnosina es relevante para el manejo de la diabetes. La inhibición de la formación de AGE representa un beneficio potencial en la resistencia a la insulina y las complicaciones relacionadas con la diabetes tipo 2.
• Sistema inmunitario: PEPT1 también tiene relevancia por su capacidad de transportar agentes terapéuticos y por su potencial como objetivo para terapias antiinflamatorias. La señalización inmunitaria innata estimulada por dipéptidos en el intestino es un área documentada de investigación.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Carnosina — Suplementación oral

• Los participantes de un ECA recibieron instrucciones de tomar cápsulas de carnosina a razón de 2 g al día durante hasta 12 semanas.
• Estudios japoneses anteriores administraron carnosina en dosis que oscilaban entre 250 mg y 1 g al día, y algunos estudios utilizaron una combinación de carnosina y anserina.
• La carnosina oral fue segura y bien tolerada hasta una dosis de 10 g. En dosis de 15 g, la frecuencia de eventos adversos se volvió inaceptablemente alta, con un 77% de los participantes que experimentaron efectos secundarios, siendo los más comunes el dolor de cabeza (43.5%), las náuseas (21.7%) y la parestesia (21.7%).
• La dosificación a largo plazo de 5 g dos veces al día no produjo ningún evento adverso.

L-Alanil-L-glutamina (Ala-Gln) — Vía parenteral

• Los sujetos recibieron nutrición parenteral que proporcionaba 0.5 g/kg/día de dipéptido de glutamina (NP-GLN).
• Los pacientes recibieron 30 g de dipéptido alanil-glutamina (Dipeptiven; Fresenius-Kabi) por vía intravenosa desde el día +1 hasta el día +14 o hasta el alta.
• En un ECA, los pacientes recibieron NPT suplementada con Gln que contenía el dipéptido L-alanil-L-glutamina a razón de 0.5 g/kg al día.

Formas de dosificación disponibles

Las aplicaciones de los dipéptidos son diversas. Algunos dipéptidos, como el aspartamo, han encontrado uso como edulcorantes artificiales en la industria alimentaria, mientras que otros dipéptidos se están utilizando como suplementos en medios de cultivo celular. En el área del desarrollo de fármacos, los dipéptidos y tripéptidos resultan atractivos debido a su rentabilidad, la posibilidad de administración oral, su bajo peso molecular y la simplicidad para los estudios de relación estructura-actividad. Las formas comerciales incluyen:

• Cápsulas o tabletas orales (carnosina, anserina, combinaciones de carnosina y anserina)
• Soluciones de infusión parenteral (alanil-glutamina, p. ej., Dipeptiven®)
• Ingredientes de alimentos funcionales e hidrolizados de proteínas
• Suplementos para medios de cultivo celular (Ala-Gln, debido a su solubilidad mejorada)

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Carnosina — Perfil de seguridad

La carnosina oral fue segura y bien tolerada hasta una dosis de 10 g. En dosis de 15 g, el 77% de los participantes experimentó efectos secundarios, siendo los más comunes el dolor de cabeza (43.5%), las náuseas (21.7%) y la parestesia (21.7%). Aunque los perfiles farmacocinéticos variaron entre individuos, las concentraciones plasmáticas máximas se presentaron dentro de la primera hora tras la dosificación. Se detectó poca carnosina circulante más allá de las 4 h. La concentración cerebral de carnosina aumentó a la 1 h posterior a la dosis, pero volvió a los valores basales a las 5 h. La dosificación a largo plazo de 5 g dos veces al día no produjo ningún evento adverso.

Desde el descubrimiento de la carnosina hace más de 100 años, se ha llevado a cabo una gran cantidad de estudios preclínicos in vivo; sin embargo, sigue existiendo una heterogeneidad sustancial en cuanto a la vía de administración, la dosis, la duración del tratamiento y el modelo animal seleccionado, lo que subraya la necesidad urgente de estudios preclínicos "coordinados/alineados" que establezcan las bases para futuros ensayos clínicos bien definidos.

Dipéptido de glutamina (Ala-Gln) — Seguridad e interacciones

Los resultados indican un uso seguro y eficiente de la Ala-Gln como fuente de glutamina libre en la nutrición parenteral. Clínicamente, el dipéptido parenteral es bien tolerado cuando se administra en dosis estándar. Los resultados clínicos mixtos observados en diferentes poblaciones de pacientes —por ejemplo, en pacientes con trasplante autólogo— indican que el contexto clínico modula significativamente el perfil de beneficio-riesgo.

Dipéptidos cíclicos — Seguridad

Los dipéptidos DKP están dotados de diversas propiedades farmacológicas. Debido a que los dipéptidos cíclicos surgen de la digestión normal de proteínas y están presentes en alimentos fermentados y alimentos comunes, se consideran generalmente seguros en las concentraciones encontradas a través de la exposición dietética normal. Sin embargo, no se han identificado en la literatura revisada por pares ensayos clínicos de seguridad específicos para la suplementación con dipéptidos cíclicos aislados en humanos.

Interacciones farmacológicas relacionadas con PepT1

PepT1 tiene un rango enorme de sustratos, incluyendo más de 400 dipéptidos diferentes y 8000 tripéptidos, así como un repertorio de compuestos y fármacos estructuralmente estrechamente relacionados, incluidos el agente anticancerígeno bestatina, los antibióticos β-lactámicos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) para la hipertensión, el fármaco antiviral valaciclovir y el L-DOPA-L-Phe. Las interacciones competitivas en el transportador PepT1 entre dipéptidos dietéticos y fármacos peptidomiméticos son una consideración teóricamente relevante, aunque el significado clínico de estas interacciones en las ingestas dietéticas o suplementarias típicas de dipéptidos aún queda por caracterizar completamente.

Sensibilidad de los niveles de HCD a la dieta

Se ha demostrado que tanto el ayuno como una dieta alta en proteínas aumentan los niveles de ARNm y de proteína de PepT1 en el borde en cepillo de las células intestinales, lo que puede aumentar la capacidad de absorción de dipéptidos durante períodos de dieta alta en proteínas o protocolos de suplementación.

Referencias

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