diiodotirosina

Otros Nombres

(2S)-2-Amino-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoic acid(R)-2-Amino-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoic acid(S)-2-Amino-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoic acid2-Amino-3-(4-hydroxy-3,5-diiodo-phenyl)-propionic acid2-Amino-3-(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)propanoic acid3,5-Diiodo-2-tyrosine3,5-Diiodo-4-hydroxy-beta-phenylalanine3,5-Diiodo-DL-tyrosine3,5-Diiodo-L-tyrosine3,5-Diiodo-tyrosine3,5-Diiodotyrosine3,5-Diiodotyrosine dihydrate3,5-L-DiiodotyrosineAcid, IodogorgoicApothyrinD-DiiodotyrosineDITDitirinDL-DiiodotyrosineIodoglobinIodogorgoic acidJodgorgonL-3,5-DiiodotyrosineL-DiiodotyrosineL-Tyrosine, 3,5-diiodo-NSC 4143Tyrosine, 3,5-diiodo-

Sinopsis

Diyodotirosina (DIT): Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

1.1 Nombres y Nomenclatura

La diyodotirosina (abreviada DIT) se denomina con mayor precisión 3,5-diyodo-L-tirosina, lo que indica que ambos átomos de yodo están unidos en las posiciones 3 y 5 del anillo fenólico del aminoácido L-tirosina. La DIT es un precursor en la producción de la hormona tiroidea, y resulta de la yodación de la monoyodotirosina en la otra posición meta del anillo fenólico. El compuesto tiene una serie de sinónimos reconocidos en la literatura química y farmacéutica, incluyendo ácido yodogorgónico, ácido yodogórgico, Agontan, Flaianina, Cemiod, y las designaciones de investigación NSC-208959 y NSC-97936, así como los nombres comerciales farmacéuticos ditirina e iodoglobina. Otros sinónimos documentados incluyen Jodgorgon y el descriptor químico H-DL-Tyr(3,5-DiI)-OH. Su número de registro CAS es 66-02-4 y su peso molecular es de aproximadamente 432.98 g/mol. Los sinónimos de este fármaco son ditirina, iodoglobina, y otros.

1.2 Estructura y Propiedades Químicas

La DIT es un derivado halogenado de aminoácido, específicamente, un compuesto fenólico yodado. Las hormonas tiroideas derivan del aminoácido tirosina y se sintetizan mediante yodación secuencial de los anillos fenólicos de la tirosina; el yodo se agrega en las posiciones meta del anillo fenólico, dando lugar a la diyodotirosina cuando se yodan dos sitios. El compuesto conserva la estructura completa del alfa-aminoácido de la tirosina (un grupo amino y un grupo ácido carboxílico en el carbono de la cadena lateral adyacente al anillo), pero porta dos átomos de yodo en el anillo aromático, lo que le confiere una masa molecular considerablemente mayor y propiedades electrónicas alteradas respecto a su aminoácido de origen.

1.3 Fuentes Naturales y Presencia

La DIT es un intermediario endógeno formado dentro de las glándulas tiroides de todos los vertebrados durante la biosíntesis de hormonas tiroideas. No se acumula en forma libre de manera significativa en condiciones fisiológicas normales debido a que la enzima yodotirosina desyodinasa (IYD) la recicla rápidamente dentro de la tiroides. La expresión de la yodotirosina desyodinasa (IYD) en la glándula tiroides garantiza el reciclaje eficiente del yodo a partir de los subproductos de la biosíntesis de hormonas tiroideas: la 3′-monoyodotirosina y la 3′,5′-diyodotirosina.

En el entorno externo, la DIT y las tirosinas yodadas estructuralmente relacionadas se encuentran en ciertos organismos marinos con alta capacidad de concentración de yodo. El «ácido yodogorgórico» (3,5-diyodotirosina) fue aislado por primera vez hace más de 100 años a partir del gorgónido marino Gorgonia cavolinii. Las macroalgas marinas —particularmente las algas marrones (kelp, especies de Laminaria, Fucus vesiculosus, Ascophyllum nodosum, y especies relacionadas)— se encuentran entre las fuentes naturales externas más ricas de compuestos yodados, incluida la DIT. Los mariscos, la sal yodada y los vegetales marinos como el kelp son ricos en yodo, y actualmente se cosechan comercialmente alrededor de 200 especies de algas. El compuesto ha sido descrito como "una fuente de yodo de kelp" en el contexto de su presencia natural en preparaciones derivadas del kelp. SMC247 (3,5-diyodotirosina), descrita como una fuente de yodo de kelp, pudo unirse fuertemente a APOBEC3B (K_D = 65 nM) e inhibir eficazmente su actividad desaminasa (IC₅₀ = 1.69 µM) en estudios de laboratorio.

1.4 Formas y Preparaciones Comunes

La DIT está disponible como compuesto químico sintético puro para fines de investigación, sintetizado mediante yodación directa de la tirosina. La diyodotirosina (3,5-diyodotirosina) se sintetiza yodando directamente la tirosina con yodo en presencia de yoduro de sodio en etilamina acuosa, o en una mezcla de ácidos acético y clorhídrico con la adición de peróxido de hidrógeno. En contextos farmacéuticos y de suplementos, la DIT se ha formulado en tabletas orales o cápsulas. También es un constituyente de las preparaciones de tiroides desecada derivadas de glándulas tiroides animales, que contienen tanto tirosinas yodadas libres como unidas a proteínas junto con las hormonas tiroideas activas. Las preparaciones de hormona tiroidea se dividen en dos categorías: preparaciones hormonales naturales derivadas de tiroides animal, y preparaciones sintéticas. Las preparaciones naturales incluyen tiroides desecada y tiroglobulina; la tiroides desecada se deriva de animales domesticados usados para la alimentación humana (ya sea tiroides de bovino o de cerdo), y la tiroglobulina se deriva de las glándulas tiroides del cerdo.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Aislamiento Temprano y Reconocimiento en Organismos Marinos

La historia de la diyodotirosina como sustancia reconocida comienza en la tradición de los productos naturales marinos. El ácido yodogorgórico (3,5-diyodotirosina) fue aislado por primera vez hace más de 100 años a partir del gorgónido marino Gorgonia cavolinii, un coral blando. Este descubrimiento —que ocurrió entre finales del siglo XIX y principios del siglo XX— precedió a cualquier comprensión de su papel en la fisiología tiroidea, y formó parte de una observación más amplia de que los invertebrados marinos concentran yodo. Muchos otros estudios tempranos identificaron yodo y bromo en organismos marinos, lo que finalmente se conectó con la ciencia emergente de la endocrinología tiroidea.

2.2 Algas Marinas y Yodo en la Práctica Médica Tradicional

Mucho antes de que se dilucidara la bioquímica de la DIT, las poblaciones y practicantes en regiones costeras hacían uso de algas marinas y preparaciones marinas —administrando sin saberlo compuestos yodados, incluida la DIT— para tratar afecciones relacionadas con la tiroides, como el bocio. La Materia Médica oriental ofrece descripciones de la actividad de algunas algas marinas: el Kunbu, una mezcla de las algas marrones Laminaria y Ecklonia, se usaba para enfermedades del hígado, estómago y/o riñón; el Haizao (especies de Sargassum) se usaba para la escrófula, el bocio, tumores, edema, dolor testicular e inflamación. Estos usos representan la aplicación tradicional de plantas marinas ricas en yodo en la medicina de Asia oriental, con el bocio como objetivo principal.

En la tradición occidental, el yodo mismo (como elemento encontrado en abundancia en las mismas fuentes marinas) fue reconocido como remedio para el bocio. El uso de yodo para prevenir el bocio se propuso en 1831 —a partir de observaciones en Colombia, Sudamérica— y más tarde, en 1850, por Chatin, un farmacéutico, botánico y médico parisino. Sin embargo, a principios del siglo XIX, se agregó yodo a los alimentos y al agua tras sugerirse como profilaxis contra el bocio, pero esta práctica se abandonó hasta el experimento histórico del Dr. David Marine entre 1916 y 1920, en el que la administración de yoduro a 5,000 niñas escolares en Akron, Ohio, previno el desarrollo de bocio endémico.

2.3 Uso Farmacéutico de la DIT a Principios del Siglo XX

A medida que avanzaba la endocrinología tiroidea a principios del siglo XX, la DIT misma atrajo interés farmacéutico como modulador tiroideo específico. La diyodotirosina no posee actividad hormonal pronunciada; sin embargo, detiene la producción de hormona tirotrópica por el lóbulo anterior de la hipófisis, la cual activa la actividad de la glándula tiroides. Se utilizó para formas hipertiroideas de bocio endémico y esporádico, bocios tóxicos difusos, y otras afecciones acompañadas de tirotoxicidad. Esta aplicación farmacológica —el uso de la DIT como supresor hipofisario de TSH para el bocio y el hipertiroidismo— fue un uso reconocido a mediados del siglo XX, particularmente en la farmacología europea continental, bajo los nombres comerciales ditirina e iodoglobina.

3. Constituyentes Clave, Bioquímica y Mecanismos de Acción

3.1 La DIT como Intermediario Biosintético de la Hormona Tiroidea

El papel bioquímico primario y establecido de la DIT es como intermediario obligatorio en la síntesis de las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). La secuencia biosintética dentro de la glándula tiroides transcurre en cuatro pasos clave. Primero, el yoduro inorgánico de la sangre circulante es captado activamente ("atrapado") por el simportador de sodio/yoduro (NIS). Segundo, el yoduro es oxidado por la tiroperoxidasa (TPO) en presencia de peróxido de hidrógeno. Tercero, el yodo activado se incorpora a los residuos de tirosina de la gran glicoproteína precursora tiroglobulina (TG) —un proceso llamado organificación— generando residuos de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT) dentro de la proteína. El ion yoduro transportado se une covalentemente a la glicoproteína precursora de la hormona tiroidea, la tiroglobulina, en la interfaz entre la membrana apical y el lumen folicular, por acción de la enzima tiroperoxidasa (TPO); las moléculas de tirosina en la molécula de tiroglobulina se yodan a continuación para formar monoyodotirosinas (MIT) y diyodotirosinas (DIT). Cuarto, una reacción de acoplamiento oxidativo, también catalizada por la TPO, une pares específicos de yodotirosinas: las hormonas tiroideas bioactivas L-tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) se forman por el acoplamiento de dos DIT o de una DIT con una MIT, respectivamente, por acción de la TPO.

En términos cuantitativos, la T4 contiene cuatro átomos de yodo y se forma mediante el acoplamiento de dos moléculas de diyodotirosina (DIT), mientras que la T3 contiene tres átomos de yodo y se forma mediante el acoplamiento de una molécula de DIT con una molécula de monoyodotirosina (MIT). Ambas hormonas se almacenan en el coloide tiroideo en forma de tiroglobulina hasta que se señala su liberación proteolítica y secreción.

3.2 La DIT como Modulador de la Tiroperoxidasa

Más allá de su papel estructural como sustrato de acoplamiento, se ha documentado que la DIT libre (no unida a proteínas) ejerce efectos reguladores sobre la propia enzima tiroperoxidasa. La DIT es un precursor en la producción de la hormona tiroidea, y también es un modulador de la enzima tiroperoxidasa (que interviene en la producción de las hormonas tiroideas).

Una investigación publicada en la revista European Journal of Biochemistry en 1975 por Dème, Fimiani, Pommier y Nunez caracterizó estos efectos en detalle bioquímico. La diyodotirosina libre ejerce dos efectos opuestos sobre las reacciones catalizadas por la tiroperoxidasa: se observó inhibición de la yodación de la tiroglobulina cuando la concentración de diyodotirosina libre era superior a 5 µM; esta inhibición era competitiva, lo que sugiere que la diyodotirosina libre interactúa con el(los) sitio(s) sustrato de la tiroperoxidasa. La diyodotirosina libre también inhibió de forma competitiva la peroxidación del yoduro a I₂. Por el contrario, en concentraciones muy bajas, la DIT ejerce un efecto estimulante sobre la síntesis hormonal: la diyodotirosina libre, cuando está presente en una concentración muy baja de 0.05 µM, ejerce un efecto estimulante sobre la síntesis de hormona tiroidea, y la relación entre la concentración de diyodotirosina y la síntesis de hormona tiroidea produce una curva en forma de S, lo que sugiere que la diyodotirosina libre actúa como ligando regulador de la tiroperoxidasa.

Un mecanismo adicional fue descrito en un estudio de 1981 publicado en European Journal of Biochemistry por Virion et al., que demostró que la DIT libre participa directamente en la reacción de acoplamiento que forma T3 y T4: se analizó el papel respectivo del yoduro y de la diyodotirosina libre en la síntesis de hormona tiroidea (reacción de acoplamiento) bajo una variedad de condiciones enzimáticas y no enzimáticas; la diyodotirosina libre estimuló la reacción de acoplamiento no solo con la tiroperoxidasa sino también con la lactoperoxidasa y la peroxidasa de rábano picante. Los residuos de yodotirosina preformados se acoplaron eficientemente con la tiroperoxidasa solo en presencia de yoduro o de diyodotirosina libre, solos o combinados. Además, la tiroperoxidasa cataliza la oxidación de dos electrones de la tirosina y la monoyodotirosina, y la oxidación de un electrón de la diyodotirosina; esta diferencia de oxidación también se observa en la reacción de la tiroperoxidasa con tiroglobulinas yodadas de manera diferente, lo que respalda la hipótesis de que el aumento del residuo de diyodotirosina en la tiroglobulina inhibe una mayor yodación al cambiar el ciclo catalítico hacia el acoplamiento oxidativo para formar hormonas tiroideas.

3.3 Actividad Supresora de TSH

A nivel del eje hipófisis-tiroides, se ha identificado a la DIT como inhibidor de la secreción de tirotropina (TSH) desde la hipófisis anterior. La diyodotirosina no posee actividad hormonal pronunciada; sin embargo, detiene la producción de hormona tirotrópica por el lóbulo anterior de la hipófisis, la cual activa la actividad de la glándula tiroides. Esta propiedad supresora de TSH sustenta su uso histórico en el bocio y los estados hipertiroideos.

3.4 Reciclaje del Yoduro a través de la Yodotirosina Desyodinasa (IYD)

La DIT es un sustrato primario de la enzima yodotirosina desyodinasa (IYD, también llamada yodotirosina deshalogenasa 1, codificada por el gen DEHAL1/IYD). Esta enzima es esencial para conservar el yoduro dentro del organismo. La ingesta diaria de yoduro por sí sola no es adecuada para sostener la producción de las hormonas tiroideas; el mantenimiento adecuado del yoduro in vivo también requiere su transporte activo hacia la tiroides y su recuperación a partir de la mono- y diyodotirosina que se forman en exceso durante la biosíntesis hormonal. La enzima yodotirosina desyodinasa responsable de esta recuperación es inusual en su capacidad de catalizar una reacción de deshalogenación reductiva dependiente de un cofactor de flavina, el FMN.

La yodotirosina desyodinasa facilita la recuperación del yoduro en la tiroides al catalizar la desyodación de la mono- y la diyodotirosina; el yoduro es un micronutriente importante en la biosíntesis de la hormona tiroidea, creando un ciclo de uso de yoduro. La yodotirosina desyodinasa se localiza en la membrana plasmática apical del coloide tiroideo, donde se producen la mono- y la diyodotirosina a partir de la degradación de la tiroglobulina. Sin la actividad de la yodotirosina desyodinasa, el yoduro se excretaría junto con el aminoácido tirosina y se reduciría la biosíntesis de hormona tiroidea. La enzima actúa exclusivamente sobre la MIT y la DIT: la IYD es distinta de otras desyodinasas de yodotironina que catalizan la desyodación de las hormonas tiroideas (D1, D2, D3), porque la IYD actúa únicamente sobre la MIT y la DIT, pero no sobre la T4 y la T3.

La enzima IYD está altamente conservada a lo largo de la evolución. Las derivas igualmente amplias en la secuencia de la IYD entre las tres ramas de la vida sugieren que esta enzima pudo haber aparecido muy temprano en la evolución, cuando los compuestos yodados podrían haber sido comunes; contrariamente a las expectativas iniciales, la IYD no surgió con la aparición de las hormonas tiroideas, sino que fue cooptada de otra función para recuperar el yoduro de las yodotirosinas para la biosíntesis de tiroxina en los Chordata.

4. Evidencia Científica por Área de Aplicación

4.1 Síntesis de Hormona Tiroidea y Fisiología Endocrina

El papel de la DIT en la biosíntesis de hormonas tiroideas constituye una ciencia mecanicista establecida, no derivada principalmente de ensayos clínicos de suplementación, sino de décadas de investigación bioquímica, molecular y fisiológica. La posición de la DIT como precursor estructural directo tanto de la T3 como de la T4 dentro del aparato folicular tiroideo es un hecho fundamental de la endocrinología, respaldado por un vasto cuerpo de estudios de biología molecular y estructura proteica. Las hormonas tiroideas son reguladores esenciales del metabolismo, el desarrollo y el crecimiento; se forman a partir de pares de residuos de tirosina yodada dentro de la tiroglobulina precursora (TG), un homodímero de 660 kDa de la glándula tiroides, mediante una reacción de acoplamiento oxidativo. Trabajos recientes de crio-microscopía electrónica han permitido visualizar los sitios de acoplamiento de la DIT dentro de la estructura nativa de la tiroglobulina a resolución atómica. Se ha reportado una estructura de crio-EM de ~3.3 Å de la tiroglobulina bovina nativa con hormona tiroidea naciente formada en uno de los sitios hormonogénicos predichos, lo que proporciona información sobre los mecanismos subyacentes a la formación y estabilización de la hormona tiroidea.

Fortaleza de la evidencia: La bioquímica mecanicista y estructural de la DIT en la biosíntesis de hormonas tiroideas está respaldada por investigación muy sólida, replicada y multimetodológica que incluye cinética bioquímica, genética y biología estructural. Esta no es evidencia de suplementación per se, sino ciencia biológica fundamental.

4.2 Bocio e Hipertiroidismo (Uso Clínico Histórico)

Como entidad farmacológica (bajo nombres como ditirina, iodoglobina, Agontan), la DIT se empleó clínicamente —principalmente a mediados del siglo XX— para el bocio y los estados hipertiroideos, sobre todo aprovechando sus propiedades supresoras de TSH. La diyodotirosina no posee actividad hormonal pronunciada; sin embargo, detiene la producción de hormona tirotrópica por el lóbulo anterior de la hipófisis, la cual activa la actividad de la glándula tiroides, y se utilizó para formas hipertiroideas de bocio endémico y esporádico, bocios tóxicos difusos, y otras afecciones acompañadas de tirotoxicidad.

Fortaleza de la evidencia: La base de evidencia clínica de estas aplicaciones más antiguas consiste principalmente en series de casos históricas y datos observacionales de la era previa a los ensayos controlados aleatorizados. No se han identificado ensayos clínicos modernos controlados con placebo de la DIT como suplemento independiente en el bocio o el hipertiroidismo en la búsqueda de literatura revisada por pares. Por lo tanto, esta área se clasifica como que tiene un uso clínico históricamente documentado con evidencia controlada moderna insuficiente.

4.3 Inhibición de APOBEC3B y Biología del Cáncer

Un descubrimiento científico más reciente y significativo involucra el potencial de la 3,5-diyodotirosina en oncología. Un estudio de 2022 publicado en Journal for ImmunoTherapy of Cancer (Chen et al., PMID 36323433) investigó si los productos naturales podían inhibir la citidina desaminasa APOBEC3B, un impulsor de mutaciones implicado en múltiples cánceres. Las mutaciones somáticas correlacionadas con la citidina desaminasa APOBEC3B se observaron ampliamente en una variedad de cánceres, y su sobreexpresión indicaba una supervivencia deficiente; la 3,5-diyodotirosina (SMC247), descrita como fuente de yodo de kelp, pudo unirse fuertemente a APOBEC3B (K_D = 65 nM) e inhibir eficazmente su actividad desaminasa (IC₅₀ = 1.69 µM).

El estudio empleó cribado asistido por computadora, trabajo con líneas celulares y dos modelos de cáncer espontáneo en ratones (cáncer esofágico y de colon). Se realizaron modelos de ratón con carcinoma escamoso esofágico (ESCC) espontáneo inducido por 4-nitroquinolina-1-óxido (4-NQO) y cáncer de colon espontáneo inducido por azoximetano/sulfato de dextrano sódico (AOM/DSS) para investigar la influencia del inhibidor de APOBEC3B en la prevención de la acumulación de mutaciones somáticas y la progresión del cáncer. Tanto las dosis bajas como las altas de 3,5-diyodotirosina pudieron prolongar significativamente la supervivencia global de los ratones y ralentizar la tendencia de pérdida de peso corporal. También se observaron hallazgos inmunológicos adicionales: la 3,5-diyodotirosina pudo reducir la colitis, aumentar la proporción y la función de los linfocitos T mediante IL-15 en el microambiente tumoral, y se observaron efectos sinérgicos de prevención del cáncer cuando la 3,5-diyodotirosina se combinó con el bloqueo de PD-1/PD-L1.

Los propios autores caracterizaron esto como un estudio de prueba de concepto: este es el primer estudio de prueba de concepto que elucida que el producto natural 3,5-diyodotirosina podría prevenir la acumulación de mutaciones somáticas y la progresión del cáncer al inhibir la actividad enzimática de APOBEC3B.

Fortaleza de la evidencia: Preliminar, exclusivamente preclínica. Todos los hallazgos relacionados con el cáncer hasta la fecha provienen de ensayos de unión in vitro y de modelos en ratones. No existen datos clínicos en humanos. Estos resultados son generadores de hipótesis y requieren una investigación adicional sustancial antes de poder extraer conclusiones clínicas.

4.4 Homeostasis del Yoduro y Deficiencia de Yodo

La relación fisiológica entre el metabolismo de la DIT y la homeostasis del yodo está bien documentada. Debido a que la DIT representa un importante reservorio endógeno de yoduro organificado, la alteración de su desyodación normal conduce directamente a la pérdida de yodo y al hipotiroidismo. La falta de desyodación de la monoyodotirosina (MIT) y la diyodotirosina (DIT) tiroideas a medida que se liberan de la tiroglobulina conduce a una pérdida grave de yodo, porque la MIT y la DIT no desyodadas se filtran fuera de la tiroides y se excretan en la orina; los pacientes originalmente descritos presentaban hipotiroidismo, con bocios presentes desde el nacimiento o poco después.

También se ha propuesto la presencia medible de DIT en el suero y la orina como biomarcador. La excreción urinaria de monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT) puede utilizarse para delinear el fenotipo de los defectos de la yodotirosina desyodinasa. Estos hallazgos son particularmente relevantes para comprender la fisiopatología de los trastornos del metabolismo del yodo, más que para la eficacia de la suplementación.

4.5 Regulación Metabólica

Dado que la DIT es el precursor directo de las hormonas tiroideas —que son reguladores maestros de la tasa metabólica basal, la termogénesis, la función cardiovascular, el crecimiento y el desarrollo neurológico— su papel en la fisiología metabólica es indirectamente vasto. La T3 (triyodotironina) y la T4 (tetrayodotironina, tiroxina) son reguladores esenciales del metabolismo, el desarrollo y el crecimiento en todos los vertebrados y algunos invertebrados. Sin embargo, actualmente no existe evidencia clínica humana directa que demuestre que la suplementación con DIT exógena altere de manera significativa la producción de hormona tiroidea o los parámetros metabólicos en individuos sanos con función tiroidea normal y suficiencia de yodo.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

Sistema endocrino/tiroideo: La DIT está más estrecha y directamente asociada con la glándula tiroides. La glándula tiroides produce dos hormonas, la tiroxina (T4) y la triyodotironina (T3); en la síntesis de estas hormonas intervienen cuatro pasos, incluyendo la captación de yoduro, la oxidación, la organificación (adición de yodo a la tirosina para producir monoyodotirosina y diyodotirosina) y el acoplamiento (una monoyodotirosina se acopla con una diyodotirosina para dar T3, y dos diyodotirosinas se acoplan para dar T4).
Eje hipotalámico-hipofisario: La capacidad farmacológica establecida de la DIT para suprimir la secreción de TSH desde la hipófisis anterior la vincula directamente con el eje regulador HHT (hipotálamo-hipófisis-tiroides). Detiene la producción de hormona tirotrópica por el lóbulo anterior de la hipófisis, la cual activa la actividad de la glándula tiroides.
Regulación metabólica: A través de su papel en la biosíntesis de la hormona tiroidea, la DIT está indirectamente asociada con la tasa metabólica basal, la termogénesis, el gasto cardíaco, el metabolismo de los lípidos y la regulación del peso corporal, todas funciones reguladas por la T3 y la T4 que ayuda a producir. La hormona tiroidea es importante para el crecimiento, el desarrollo y el mantenimiento de la homeostasis en muchos organismos, incluidos los humanos.
Oncológico (investigacional): Como inhibidor de APOBEC3B en modelos preclínicos, la DIT ahora está vinculada de manera investigacional con la biología del cáncer impulsada por mutaciones. La 3,5-diyodotirosina pudo reducir la colitis y aumentar la infiltración y la función de los linfocitos T a través de la IL-15 en el microambiente tumoral; la 3,5-diyodotirosina combinada con el bloqueo de PD-1/PD-L1 pudo producir efectos sinérgicos de prevención del cáncer, lo que indica una estrategia novedosa tanto para prevenir la acumulación de mutaciones somáticas como el microambiente inmunosupresor.
Desarrollo neurológico: A través de su papel indispensable en la producción de la hormona tiroidea, la DIT está intrínsecamente vinculada al desarrollo cerebral y a la función cognitiva. Las consecuencias de una hormona tiroidea insuficiente —a su vez vinculadas a fallas en la producción o el metabolismo de la DIT— incluyen el cretinismo y el deterioro intelectual. La deficiencia de yodo siguió siendo un problema de salud pública importante durante todo el siglo XX; UNICEF ha calificado la deficiencia de yodo como la mayor causa prevenible de déficits cognitivos.
Homeostasis del yoduro: La enzima de reciclaje del yoduro, la yodotirosina desyodinasa (IYD), es un mecanismo molecular importante relacionado con la función tiroidea; esta enzima altamente conservada desempeña un papel esencial en el mantenimiento de niveles adecuados de yoduro libre para la síntesis de hormona tiroidea, y se ha documentado la disrupción tiroidea tras la inhibición in vivo de la IYD en modelos de mamíferos y anfibios.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

En la literatura farmacéutica más antigua y en las primeras patentes, la DIT se administraba por vía oral. Una patente estadounidense (US 5,200,428) para la supresión de TSH y el tratamiento del bocio establece específicamente: se determinó inesperadamente que la 3,5-diyodo-L-tironina, en una aplicación a largo plazo que dura semanas, reduce de manera altamente significativa el nivel de TSH y, por lo tanto, es adecuada como agente altamente eficaz para el tratamiento de la estruma (bocio); una unidad de dosis debería contener de 1 a 5 mg de 3,5-diyodo-L-tironina. Cabe señalar que esta patente se refiere a la 3,5-diyodo-L-tironina (un derivado de la tironina), que, si bien está estructuralmente relacionada, es distinta de la 3,5-diyodotirosina (DIT) propiamente dicha; la DIT es el precursor basado en tirosina, mientras que la 3,5-diyodotironina es un metabolito posterior. Esta distinción es importante y frecuentemente se confunde en fuentes más antiguas.

Para el compuesto de investigación 3,5-diyodotirosina en el estudio de biología del cáncer de 2022, se probaron tanto "dosis bajas como altas" en modelos de ratón, con la molécula de referencia teniendo un peso molecular de 432.98 g/mol. No se han establecido dosis humanas específicas para la DIT como suplemento dietético en ensayos clínicos revisados por pares identificados en esta revisión. En estudios in vitro, se observó inhibición de la yodación de la tiroglobulina por la DIT libre en concentraciones superiores a 5 µM, mientras que se documentó estimulación de la síntesis hormonal a 0.05 µM, y se obtuvo la estimulación máxima de la reacción de acoplamiento a aproximadamente 0.5 µM.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

7.1 Deficiencia de IYD: La Consecuencia de una Desyodación Defectuosa de la DIT

La fisiología relacionada con la seguridad más rigurosamente documentada en torno a la DIT no se refiere a la ingesta exógena, sino a las consecuencias que surgen cuando el organismo no logra metabolizarla normalmente. La yodotirosina desyodinasa es una enzima tiroidea que desyoda la mono- y la diyodotirosina (MIT, DIT) y recicla el yodo para la síntesis eficiente de la hormona tiroidea; el fallo de esta enzima conduce a hipotiroidismo, bocio y retraso mental —un fenotipo clínico descrito desde la década de 1950— cuyo sello diagnóstico es la elevación de yodotirosinas en el suero y la orina.

La base molecular de esta afección se desentrañó con la clonación del gen DEHAL1. Se han identificado mutaciones del gen DEHAL1 en pacientes con hipotiroidismo congénito de tres familias diferentes; el fenotipo es variable e incluye bocio, retraso mental, o desarrollo mental normal a pesar de una sustitución tardía de hormona tiroidea. Un artículo histórico de genética clínica publicado en el New England Journal of Medicine (PMID vinculado a Moreno et al.) confirmó que la elevación de la diyodotirosina sérica es un hallazgo distintivo en los pacientes afectados. El nivel sérico de diyodotirosina de un paciente estaba elevado; los pacientes seleccionados para el cribado de mutaciones en DEHAL1 se eligieron sobre la base de hipotiroidismo y bocio con características adicionales consistentes con la deficiencia de yodotirosina desyodinasa, incluyendo niveles elevados de diyodotirosina sérica.

El panorama clínico actual de las mutaciones en DEHAL1 recapitula en su mayoría el fenotipo "clásico", que incluye déficits psicomotores; esto probablemente se debe a la falta de expresión de la enfermedad al inicio de la vida, lo que hace que la ITDD pase desapercibida en los programas actuales de cribado del hipotiroidismo congénito. Esta característica exige esfuerzos para mejorar la detección preclínica de la deficiencia de yodotirosina desyodinasa en el período neonatal.

7.2 Carga de Yodo y Disrupción Tiroidea

Debido a que la DIT contiene dos átomos de yodo por molécula, la administración de DIT exógena constituye una carga de yodo orgánico. Se sabe que la ingesta excesiva de yoduro tiene efectos bifásicos sobre la función tiroidea: inicialmente inhibe la síntesis hormonal a través del efecto Wolff-Chaikoff y, con una ingesta elevada prolongada, puede desencadenar hipotiroidismo o hipertiroidismo dependiendo del estado tiroideo subyacente del individuo. La investigación ha documentado que el exceso de yoduro inhibe la síntesis de DIT en la propia tiroides: los estudios referenciados en la literatura histórica de farmacología tiroidea incluyen trabajos sobre "la acción inhibitoria del exceso de yoduro sobre la síntesis de diyodotirosina y de tiroxina en la glándula tiroides de la rata normal." La enzima de reciclaje de yoduro IYD es un mecanismo molecular a través del cual las sustancias químicas ambientales pueden potencialmente causar disrupción tiroidea; esta enzima altamente conservada desempeña un papel esencial en el mantenimiento de niveles adecuados de yoduro libre para la síntesis de hormona tiroidea, y se ha documentado la disrupción tiroidea tras la inhibición in vivo de la IYD en modelos de mamíferos y anfibios.

7.3 Interacciones con Fármacos y Compuestos Activos sobre la Tiroides

Debido a que la DIT modula directamente la tiroperoxidasa —la enzima central de la síntesis de hormona tiroidea— tiene el potencial teórico de interactuar con cualquier agente que también actúe sobre esta vía. Los fármacos que inhiben la TPO incluyen las tionamidas (propiltiouracilo, metimazol) usadas para tratar el hipertiroidismo. La reacción de oxidación del yoduro catalizada por la peroxidasa es inhibida por agentes tirotóxicos como los tiouracilos o las tioureas, y estimulada por la TSH; el propiltiouracilo se usa comúnmente en el tratamiento del hipertiroidismo. La coadministración de DIT exógena en dosis altas con dichos agentes no ha sido estudiada y podría producir efectos aditivos o antagónicos sobre la síntesis de hormona tiroidea, aunque no se dispone de datos humanos directos.

Los flavonoides dietéticos representan otra clase de compuestos que interactúan con la tiroperoxidasa. La quercetina se encuentra entre los inhibidores basados en flavonoides más potentes de la TPO, y la inhibición irreversible resulta de la unión covalente de una forma oxidada de quercetina generada por la TPO a la propia TPO. Los individuos que consumen grandes cantidades de alimentos o suplementos que contienen flavonoides junto con compuestos yodados pueden, por lo tanto, experimentar una alteración de la actividad de la tiroperoxidasa, aunque el significado clínico en humanos con ingestas dietéticas normales sigue siendo incierto.

7.4 Posible Exceso de Yodo a partir de Fuentes Altas en DIT (Kelp/Algas Marinas)

Las fuentes naturales de DIT —particularmente el kelp y las algas marrones— están asociadas con riesgos documentados de exceso de yodo cuando se consumen en grandes cantidades. El contenido de yodo en una porción de productos de macroalgas de alimento integral varió de 128 a 62,400 µg; en alimentos que contienen macroalgas, varió de 30 a 25,300 µg por porción, y en suplementos, de 5 a 5,600 µg por dosis diaria. Las especies con el mayor contenido de yodo incluyeron el laminaria oarweed, el kelp azucarado y el kombu. Para 54 productos analizados, la ingesta de una porción o dosis excedería el nivel máximo tolerable de ingesta (UL) para el yodo. Los individuos que utilizan suplementos derivados del kelp como fuente de DIT enfrentan, por lo tanto, un riesgo no trivial de exceso de yodo debido a la carga de yodo inorgánico y orgánico asociada.

7.5 Ausencia de Datos de Seguridad Establecidos para la Suplementación con DIT Aislada

No se han identificado estudios sistemáticos de seguridad, datos de toxicología en humanos, ni datos de farmacovigilancia sobre la DIT aislada como suplemento dietético en la literatura revisada por pares ni en bases de datos regulatorias en el curso de esta revisión. La validación científica de la DIT se deriva en gran medida de su papel bioquímico establecido en la síntesis de hormona tiroidea, más que de evidencia clínica directa como ingrediente de suplementos. La ausencia de datos de ensayos clínicos controlados implica que cualquier afirmación sobre seguridad, tolerabilidad, interacciones farmacológicas o contraindicaciones específicas de la DIT suplementaria debe considerarse especulativa en el estado actual de la evidencia.

8. Resumen de la Evidencia y Brechas de Investigación

El estatus científico de la diyodotirosina es inusual entre los ingredientes de suplementos dietéticos: su papel bioquímico endógeno —como precursor obligatorio de las hormonas tiroideas y como regulador de la tiroperoxidasa— se encuentra entre los más exhaustivamente caracterizados de toda la endocrinología. Por el contrario, su estatus como ingrediente de suplemento dietético exógeno está notablemente subdesarrollado, sin ensayos clínicos humanos controlados con placebo identificados que investiguen específicamente la suplementación con DIT como intervención.

La frontera más novedosa y potencialmente significativa de la investigación sobre la DIT involucra su identificación como inhibidor de APOBEC3B. Las mutaciones somáticas correlacionadas con la citidina desaminasa APOBEC3B se observaron ampliamente en una variedad de cánceres, y su sobreexpresión indicaba una supervivencia deficiente. El estudio de prueba de concepto de 2022 es el primero de su tipo y debe considerarse únicamente como trabajo preclínico generador de hipótesis.

Las brechas de investigación clave incluyen: (1) ensayos clínicos en humanos de suplementación oral con DIT con criterios de valoración de hormona tiroidea y TSH; (2) estudios de biodisponibilidad que establezcan la fracción de DIT ingerida que alcanza la circulación sistémica frente a la que es hidrolizada en el intestino; (3) estudios de búsqueda de dosis y seguridad en voluntarios sanos; (4) traducción clínica de los hallazgos sobre el inhibidor de APOBEC3B; y (5) estudios comparativos frente a formas establecidas de suplementación con yodo. Hasta que existan tales datos, el estatus de la DIT como ingrediente de suplemento dietético debe entenderse en el contexto de su bioquímica endógena establecida, más que como una base sólida de evidencia de suplementación.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que diiodotirosina puede ayudar a apoyar.

Salud tiroideaCientífico
La diyodotirosina (DIT) es un intermediario endógeno en la biosíntesis de la hormona tiroidea, que se forma cuando se añaden dos átomos de yodo a los residuos de tirosina de la tiroglobulina. Dos moléculas de DIT se acoplan para formar tiroxina (T4). Se incluye en algunas fórmulas de suplementos de soporte tiroideo y se ha utilizado clínicamente como coadyuvante nutricional para el soporte tiroideo.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que diiodotirosina puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.