Cynaropicrina
1. Identidad: caracterización quÃmica, fuentes botánicas y formas
1.1 Identidad quÃmica
La cynaropicrina es una lactona sesquiterpénica de tipo guaianólido derivada principalmente de plantas de la familia Asteraceae. Estructuralmente, presenta un marco tricÃclico distintivo 5–7–5, cuatro dobles enlaces exocÃclicos y dos grupos hidroxilo. Tiene un esqueleto tricÃclico fusionado 5-7-5 con seis estereocentros, cuatro exo-olefinas y dos grupos hidroxilo. El anillo de γ-butirolactona (GBL) es un farmacóforo muy importante que está implicado en muchas de las actividades biológicas de la cynaropicrina. Su peso molecular es 346,38. Su número CAS es 35730-78-0.
La estereoquÃmica absoluta de la cynaropicrina se determinó mediante relación quÃmica con la α-santonina (Corbella et al., 1972). Los investigadores que la aislaron por primera vez encontraron dificultades para obtener cynaropicrina en forma cristalina, lo cual atribuyeron posteriormente a su capacidad de polimerizarse fácilmente. La cynaropicrina tiene un esqueleto tricÃclico fusionado 5-7-5 y contiene dos grupos hidroxilo en cada lado de la molécula, lo que le permite formar un homopolÃmero.
1.2 Fuentes botánicas
La cynaropicrina es una lactona sesquiterpénica de tipo guaianólido que se encuentra principalmente en las hojas de la alcachofa. Es uno de los compuestos que le confieren a la alcachofa su caracterÃstico sabor amargo. Se encuentra en las hojas de alcachofa con una abundancia de aproximadamente 87 g/kg, pero apenas se detecta en otras partes de la planta. La cynaropicrina constituye aproximadamente el 0,7% de los extractos de hojas de alcachofa.
La fuente botánica principal es Cynara scolymus L. (alcachofa), pero la cynaropicrina también se ha identificado en varios otros miembros de la familia Asteraceae (Compositae). Se ha reportado que la cynaropicrina, una lactona sesquiterpénica de Saussurea lappa, posee efectos inmunomoduladores sobre la liberación de citocinas, la producción de óxido nÃtrico y efectos inmunosupresores. Además, se ha aislado de Centaurea drabifolia y de la hierba Centaurea salmantica L. (Asteraceae). La cynaropicrina también se ha aislado de Moquinia kingii, donde se evaluó su actividad tripanocida.
La cynaropicrina se sintetiza en las hojas de la planta de alcachofa y se ha encontrado que se acumula en los tricomas. Aunque el mecanismo completo de biosÃntesis de la cynaropicrina es desconocido, se propone que la biosÃntesis comienza con tres unidades C5 de isopreno, que son procesadas mediante la vÃa del mevalonato para formar pirofosfato de farnesilo (FPP). Con el germacreno A y el ácido germacreno A como intermediarios, el FPP se convierte en costunólida mediante dos sintasas y una oxidasa de citocromo P450. Ocurren múltiples reacciones aún desconocidas para formar primero el guaianólido y posteriormente la cynaropicrina.
1.3 Descubrimiento e historia del aislamiento
La investigación sobre la composición de la alcachofa comenzó en la primera mitad del siglo XX. A principios de la década de 1950 se aisló la cynarina de las hojas y, algunos años más tarde, se descubrió la cynaropicrina. La cynaropicrina fue aislada por primera vez de las hojas de Cynara scolymus L. (alcachofa) en 1959 por un grupo de investigadores de la Academia Checoslovaca de Ciencias en Praga. Se determinó que era el compuesto principal responsable del sabor amargo de la alcachofa. En 1960, la cynaropicrina fue reportada formalmente a partir de la alcachofa (Cynara scolymus L.) y actualmente se considera un marcador quimiotaxonómico de las plantas de alcachofa.
1.4 Formas y preparaciones comunes
Actualmente, la cynaropicrina se utiliza como parte de extractos crudos en varias formulaciones nutracéuticas, con propiedades antiinflamatorias, antiespasmódicas, antitripanosomales y proapoptóticas demostradas. La extracción de cynaropicrina se realiza con mayor frecuencia utilizando disolventes orgánicos convencionales y, en algunos casos, tóxicos, como el cloroformo y el diclorometano. Otros métodos y disolventes de extracción de cynaropicrina incluyen agua a temperaturas elevadas o COâ‚‚ supercrÃtico. La cynaropicrina de calidad para investigación también puede aislarse de extractos de hojas de alcachofa utilizando soluciones acuosas basadas en lÃquidos iónicos, con condiciones operativas optimizadas que conducen a un rendimiento de extracción de cynaropicrina del 3,73% en peso, y con el reciclado de la biomasa y el disolvente se alcanza un rendimiento superior del 6,47% en peso.
En las preparaciones de extracto estandarizado de alcachofa investigadas para la dislipidemia, una especificación de cultivar particularmente preferida tiene un contenido de 3,8% de ácidos cafeoilquÃnicos, 1,5% de flavonoides de luteolina y 3% de cynaropicrina.
2. Uso tradicional e histórico
El conocimiento de los beneficios para la salud de la alcachofa se remonta al siglo IV a. C., pero su uso no fue redescubierto hasta el siglo XVI. El cultivo de la alcachofa se remonta a las antiguas civilizaciones mediterráneas: griegos, romanos y egipcios. El erudito romano Plinio el Viejo describió las alcachofas alrededor del año 77 d. C., elogiando sus virtudes digestivas.
La alcachofa (Cynara scolymus L.) y los extractos de hoja de alcachofa tienen una larga historia como parte tradicional de la dieta mediterránea, asà como en la medicina popular para el tratamiento de trastornos dispépticos. Los extractos de hoja de alcachofa se han utilizado ampliamente en la medicina tradicional por sus propiedades hepatoprotectoras, coleréticas, hipoglucemiantes, hipolipemiantes y antibacterianas.
Las diferentes propiedades farmacológicas de las plantas que contienen cynaropicrina, especialmente las alcachofas, se conocen desde hace muchos siglos. Aunque la cynaropicrina en sà se aisló apenas en 1959, la planta de la cual proviene se ha utilizado en muchas culturas para indicaciones hepáticas, digestivas y coleréticas durante siglos. Los extractos de alcachofa se han utilizado tradicionalmente como remedio herbal para la dispepsia (indigestión), y la investigación sugiere que podrÃan mejorar la digestión al estimular la producción de bilis y mejorar la función hepática.
Dentro de la tradición etnobotánica de Saussurea lappa (raÃz de costus, también conocida como Saussurea costus), que es otra fuente vegetal de cynaropicrina, la planta se utiliza ampliamente en diferentes sistemas de medicina tradicional, particularmente los de la India, China, TÃbet y Corea, y se emplea para tratar diversas afecciones, entre ellas enfermedades cutáneas persistentes, artritis reumatoide, disenterÃa, hipo persistente, malestar abdominal, tifoidea, osteoartritis, malaria cuartana y lepra.
3. Componentes clave, compuestos relacionados y contexto quÃmico
La cynaropicrina pertenece a la clase de las lactonas sesquiterpénicas. Las lactonas sesquiterpénicas son la clase de metabolitos secundarios más significativa biológicamente. En la planta de alcachofa, la cynaropicrina coexiste con otras lactonas sesquiterpénicas, entre ellas la grosheimina, la desacilcynaropicrina, la 11β,13-dihidrocynaropicrina y guaianólidos estructuralmente relacionados. Entre los componentes del extracto de hoja de alcachofa, se ha demostrado que seis lactonas sesquiterpénicas —cynaropicrina, grosheimina, 11β,13-dihidrocynaropicrina y otros tres derivados guaianólidos hidroxilados— inhiben la producción de óxido nÃtrico (NO) y/o la inducción de la óxido nÃtrico sintasa inducible (iNOS).
El perfil fitoquÃmico más amplio de la alcachofa incluye la cynarina (un ácido cafeoilquÃnico que clásicamente se considera el componente bioactivo principal), otros ácidos cafeoilquÃnicos, flavonoides (especialmente luteolina y sus glucósidos), polifenoles, inulina y varios terpenos. Otros "quÃmicos activos" documentados en la hoja de alcachofa incluyen flavonoides, lactonas sesquiterpénicas, polifenoles y ácidos cafeoilquÃnicos. La cynaropicrina se distingue como marcador quimiotaxonómico y es cuantitativamente la lactona sesquiterpénica dominante en la hoja.
4. Mecanismos de acción
4.1 Inhibición de la vÃa NF-κB
Más allá de sus propiedades antitumorales, la cynaropicrina exhibe un amplio espectro de bioactividades, incluyendo efectos antioxidantes, antivirales, antiparasitarios e inmunomoduladores, principalmente mediante la modulación de vÃas de señalización como NF-κB. Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) indican que la cadena lateral, la hidrofilicidad de los sustituyentes OH-3 y OH-19, y la estructura de exo-olefina C17-C18 influyen crÃticamente en su actividad inhibitoria de NF-κB.
El grupo acilo que presenta un grupo carbonilo α,β-insaturado en la posición 8 y el resto α-metilén-γ-butirolactona fueron identificados como importantes para una fuerte actividad inhibitoria. Los resultados sugirieron que estas lactonas sesquiterpénicas inhibÃan la expresión de iNOS inducida por LPS mediante la supresión de la vÃa de señalización JAK-STAT, además de la vÃa de señalización NF-κB.
4.2 Mecanismos antitumorales
Numerosos estudios han demostrado que la cynaropicrina exhibe notables actividades antitumorales al inhibir eficazmente la proliferación de diversas neoplasias malignas. Los mecanismos subyacentes se asocian principalmente con la regulación de la progresión del ciclo celular y las vÃas relacionadas con la apoptosis.
La cynaropicrina indujo significativamente citotoxicidad y autofagia en células de carcinoma hepatocelular, pero no en hepatocitos no cancerosos inmortalizados, lo cual se relacionó con la generación de especies reactivas de oxÃgeno mitocondriales (mtROS) y la inducción de la pérdida del potencial de membrana mitocondrial. El pretratamiento con el eliminador de ROS N-acetilcisteÃna revirtió la citotoxicidad inducida por la cynaropicrina, confirmando la centralidad del estrés oxidativo en su mecanismo de destrucción celular.
La cynaropicrina inhibió el crecimiento de células de cáncer colorrectal HCT116 y de células HCT116 resistentes a oxaliplatino de manera dependiente de la dosis y el tiempo. Indujo apoptosis, identificada mediante tinción con Annexin V-FITC/PI, y esta apoptosis se acompañó de la fosforilación de JNK y p38 MAPK. El tratamiento con inhibidores especÃficos de cinasas confirmó que esta apoptosis estaba mediada por JNK y p38 MAPK.
La cynaropicrina altera la señalización relacionada con microtúbulos y c-Myc e induce la muerte celular de tipo partanatos en el mieloma múltiple. La microscopÃa confocal reveló que la cynaropicrina alteró la red de microtúbulos en células que expresaban de forma estable α-tubulina-GFP. Además, la cynaropicrina promovió el daño al ADN en células de mieloma múltiple, lo que condujo a la producción de polÃmeros de PAR mediante la hiperactivación de PARP1, resultando en la translocación de AIF desde las mitocondrias al núcleo y, posteriormente, en una forma novedosa de muerte celular, el partanatos.
Los resultados de western blot sugirieron que los efectos antitumorales de la cynaropicrina en células de cáncer colorrectal podrÃan estar mediados por la inhibición del eje LIFR/STATs. La cynaropicrina redujo la formación de heterodÃmeros STAT3/STAT4 y bloqueó su entrada al núcleo.
La cynaropicrina potencia significativamente la eficacia de agentes quimioterapéuticos como la temozolomida, el cisplatino y el docetaxel, lo que sugiere un potencial prometedor para la terapia combinada.
4.3 Mecanismos antiparasitarios
La actividad antitripanosomal de la cynaropicrina está mediada por la depleción del glutatión intracelular (GSH) y la tripanotiona (T(SH)₂) —de las cuales los tripanosomas dependen para la regulación redox— asà como por la inhibición de la ornitina descarboxilasa tripanosomal. Esta acción está mediada por el resto metileno α,β-insaturado de la cynaropicrina, que actúa como aceptor de Michael para el GSH y la tripanotiona.
4.4 Mecanismos antivirales (VHC)
Los estudios in vitro mostraron que la cynaropicrina posee una actividad potente y de amplio espectro como inhibidor de la entrada celular contra todos los genotipos del VHC, con EC₅₀ en el rango bajo micromolar. La cynaropicrina actúa durante las etapas tempranas del ciclo de vida del VHC, incluyendo la inhibición de la infección libre de células y célula a célula. Los experimentos de tiempo de adición revelaron que la cynaropicrina inhibió el virus del VHC en un punto temporal durante la entrada.
4.5 Mecanismos antiinflamatorios y antioxidantes
La cynaropicrina es un agente antifotoenvejecimiento eficaz que actúa inhibiendo la transactivación mediada por NF-κB. La cynaropicrina es un potente inhibidor de la acción del TNF-α, que es un mediador importante del proceso inflamatorio en pacientes con VHC. Los niveles séricos de TNF-α se han correlacionado con una alanina aminotransferasa (ALT) elevada y con una mayor severidad de la fibrosis en pacientes con VHC.
La cynaropicrina inhibe la activación de las moléculas de adhesión principales CD29 y CD98 implicadas en la inflamación, pero no de CD43, lo que indica que podrÃa tratarse de un efecto inmunofarmacológico especÃfico.
4.6 Mecanismos antihiperlipidémicos
La cynaropicrina muestra actividad antihiperlipidémica. Se ha determinado que los grupos funcionales de oxÃgeno y el metileno del anillo GBL contribuyen a la actividad antihiperlipidémica. La inhibición del vaciamiento gástrico también desempeña un papel menor en esta propiedad. La cynaropicrina presente en los extractos de alcachofa también actúa a nivel hepático sobre las enzimas que regulan la biosÃntesis de HDL.
4.7 Interacciones con proteÃnas diana
En cuanto a las moléculas diana de las lactonas sesquiterpénicas, se purificaron proteÃnas de alta afinidad de la cynaropicrina a partir de extractos celulares. Se identificaron la translocasa ATP/ADP 2 y la tubulina, y se propusieron como objetivos moleculares. El acoplamiento molecular in silico también ha demostrado el potencial de la cynaropicrina para unirse al dominio de unión al ADN de NF-κB.
5. Evidencia cientÃfica por área de uso
Advertencia importante: Con excepción de los datos epidemiológicos sobre la alcachofa como componente dietético, esencialmente toda la evidencia directa sobre la cynaropicrina como compuesto aislado proviene de estudios in vitro (cultivo celular) e in vivo (modelos animales). Según la literatura disponible, no se han publicado ensayos clÃnicos en humanos que hayan evaluado directamente la cynaropicrina aislada como agente terapéutico. La evidencia revisada a continuación debe entenderse en ese contexto.
5.1 Actividad antiviral: virus de la hepatitis C (VHC)
Por primera vez, los estudios in vitro realizados demostraron que la cynaropicrina posee una actividad potente y de amplio espectro como inhibidor de la entrada celular contra todos los genotipos del VHC, con ECâ‚…â‚€ en el rango bajo micromolar. La cynaropicrina inhibió eficazmente la transmisión célula a célula, lo cual se confirmó mediante el uso de un co-cultivo de dos tipos de células diferentes: células Huh7/Scr infectadas con el virus Jc1 actuando como células donantes de VHC, mientras que las células Huh7.5/EGFP-NLS-IPS actúan como células receptoras. Además, la actividad antiviral de la cynaropicrina fue pan-genotÃpica, ya que se inhibieron los genotipos del VHC 1a, 1b, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a y 7a.
Se ha demostrado que el efecto de la cynaropicrina sobre todos los genotipos del VHC afectados es generalmente fuerte, con valores de ECâ‚…â‚€ en rangos bajos micromolares: 0,4–1,4 μM, con un promedio de 0,8 μM. Estructuralmente, la cynaropicrina podrÃa considerarse un candidato farmacológico potencial, ya que no presenta violaciones de la regla de cinco de Lipinski y su solubilidad en agua podrÃa permitir su formulación como inyecciones terapéuticas.
Fortaleza de la evidencia: Preliminar; únicamente in vitro. No se han reportado ensayos clÃnicos en humanos infectados por el VHC.
5.2 Actividad anticancerÃgena
Mieloma múltiple
La cynaropicrina, una lactona sesquiterpénica natural de las partes comestibles de la planta de alcachofa, se investigó contra células de mieloma múltiple (MM) in vitro, y se evaluó su eficacia in vivo en un modelo de pez cebra con tumor xenoinjertado. La cynaropicrina ejerció una potente citotoxicidad contra un panel de nueve lÃneas celulares de MM y dos lÃneas celulares de leucemia, siendo AMO1 la lÃnea celular más sensible (ICâ‚…â‚€ = 1,8 ± 0,3 μM). La cynaropicrina (0,8, 1,9, 3,6 μM) redujo de manera dependiente de la dosis la expresión y actividad transcripcional de c-Myc en células AMO1, asociada con una regulación negativa significativa de STAT3, AKT y ERK1/2.
Cáncer colorrectal
La eficacia in vivo de la cynaropicrina se evaluó mediante un modelo de xenotrasplante en ratones desnudos (nude). La cynaropicrina redujo significativamente la capacidad de supervivencia de las células humanas de cáncer colorrectal (CCR) y promovió la apoptosis de manera dependiente de la dosis. La administración intraperitoneal de cynaropicrina en dosis de 2,5 y 5 mg/kg resultó en una disminución del volumen y el peso tumoral en comparación con el grupo vehÃculo y un grupo comparador de referencia (Napabucasina, 10 mg/kg). El estudio planteó por primera vez que la cynaropicrina puede inhibir la proliferación del CCR e inducir su apoptosis dirigiéndose al eje LIFR/STATs, tanto in vitro como in vivo.
La citometrÃa de flujo con tinción de yoduro de propidio y el análisis por western blot indicaron que la cynaropicrina indujo la detención del ciclo celular en la fase G2/M al modular los reguladores del ciclo celular, y el análisis por western blot reveló que la cynaropicrina alteró el equilibrio de las proteÃnas de la familia Bcl-2. La citometrÃa de flujo también mostró que la cynaropicrina activó múltiples caspasas.
Glioblastoma
La cynaropicrina mostró un efecto inhibitorio sobre el crecimiento de las células de glioblastoma humano U-87 MG. A valores de IC₅₀, la cynaropicrina a 4, 8 y 10 μM mostró una citotoxicidad significativa, confirmada mediante conteo celular y ensayo de MTT. Además, la cynaropicrina abolió por completo la capacidad de las células U-87 MG para formar colonias e indujo cambios morfológicos drásticos.
Carcinoma hepatocelular
La cynaropicrina ejerce efectos citotóxicos contra células de carcinoma hepatocelular (CHC) al inducir la autofagia mitocondrial mediante la activación de la vÃa p38 MAPK-ROS, lo que indica que la cynaropicrina podrÃa ser un agente terapéutico potencial para el tratamiento del cáncer de hÃgado. Los resultados demostraron que la cynaropicrina indujo significativamente citotoxicidad y autofagia en células de CHC, pero no en hepatocitos no cancerosos inmortalizados, lo cual se relacionó con la generación de especies reactivas de oxÃgeno mitocondriales (mtROS) y la inducción de la pérdida del potencial de membrana mitocondrial.
Cáncer de páncreas
Mediante ensayos de sulforodamina B y azul de tripano, se midió la viabilidad celular de la cynaropicrina tras el tratamiento en células PANC-1. La cynaropicrina redujo la viabilidad celular de manera dependiente de la concentración (IC₅₀ = 5,29 μM) y disminuyó significativamente los niveles de tioles libres. El acoplamiento molecular in silico demostró el potencial de la cynaropicrina para unirse al dominio de unión al ADN de NF-κB. Estos datos respaldan una mayor investigación de la cynaropicrina como candidato terapéutico potencial en el cáncer de páncreas.
Leucemia
Se examinó el efecto citotóxico de la cynaropicrina contra varios tipos de lÃneas celulares, como macrófagos, eosinófilos, fibroblastos y linfocitos. La cynaropicrina inhibió potentemente la proliferación de lÃneas celulares de cáncer de leucocitos, como las células U937, Eol-1 y Jurkat T, pero otras células, como las células hepáticas Chang y las lÃneas celulares de fibroblastos humanos, no fueron fuertemente suprimidas por el tratamiento con cynaropicrina.
Fortaleza de la evidencia para la actividad anticancerÃgena: Predominantemente en modelos in vitro y animales (xenoinjerto, pez cebra). La evidencia es prometedora pero preliminar. No se han reportado ensayos clÃnicos oncológicos en humanos para la cynaropicrina aislada.
5.3 Actividad antiparasitaria
Tripanosomiasis africana (Trypanosoma brucei)
La cynaropicrina posee actividades antiparasitarias contra diversos organismos (tripanosoma), tanto in vitro como in vivo. El compuesto es el primer producto natural con potencial in vivo contra T. brucei. La administración de 2 × 10 mg/kg de peso corporal/dÃa en el modelo agudo de ratón T. b. rhodesiense STIB 900 (que imita la primera etapa de la tripanosomiasis africana humana) resultó en una reducción del 92% de la parasitemia en comparación con los controles no tratados.
Enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi)
Se evaluaron las actividades in vitro e in vivo de la cynaropicrina contra Trypanosoma cruzi. Se habÃa demostrado previamente que la cynaropicrina inhibÃa potentemente los tripanosomas africanos in vivo. Los datos in vitro mostraron que la cynaropicrina fue más eficaz que la psilostachyina A. Las alteraciones ultraestructurales inducidas por la cynaropicrina incluyeron eventos de desprendimiento, separación de grandes porciones de la membrana plasmática, y cuerpos vesiculares y grandes vacuolas que contenÃan estructuras membranosas, lo que sugiere autofagia parasitaria.
Aunque la cynaropicrina presentó efectos tripanocidas considerables in vitro (tan eficaz como el fármaco de control benznidazol), el tratamiento (una o dos veces al dÃa) de ratones infectados con T. cruzi (hasta 50 mg/kg/dÃa) no suprimió la parasitemia ni protegió contra la mortalidad inducida por las cepas Y y Colombiana. Esta discrepancia entre la actividad in vitro e in vivo contra T. cruzi contrasta especÃficamente con los resultados in vivo más convincentes contra T. brucei.
Otros protozoos
La cynaropicrina mostró una fuerte actividad protozoacida in vitro (activa a 0,24–7,8 μg/mL) contra Entamoeba histolytica y Trichomonas vaginalis.
Fortaleza de la evidencia para la actividad antiparasitaria: Se dispone de datos in vitro y de modelos animales; los resultados para T. brucei son prometedores (eficacia in vivo en modelo de ratón), mientras que los resultados para T. cruzi muestran una brecha entre la eficacia in vitro e in vivo. No se han reportado ensayos clÃnicos en humanos.
5.4 Actividad antiinflamatoria
La cynaropicrina ha demostrado actividad antiinflamatoria asociada con la supresión de la vÃa proinflamatoria clave NF-κB. También mostró un fuerte efecto inhibitorio sobre el cáncer colorrectal in vitro e in vivo, y un potente efecto citotóxico sobre las células de melanoma humano A375 y la lÃnea celular de cáncer cervical HeLa.
Fortaleza de la evidencia: Datos in vitro y de modelos animales. No se han reportado ensayos clÃnicos en humanos que evalúen desenlaces antiinflamatorios para la cynaropicrina aislada.
5.5 Actividad antihiperlipidémica
Se han propuesto varios mecanismos biológicos de acción para el extracto de hoja de alcachofa en el manejo lipÃdico, incluyendo el aumento de la secreción biliar que conduce a una mayor eliminación de colesterol y/o la inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa que resulta en una disminución de la biosÃntesis de colesterol; sin embargo, los estudios en humanos convincentes y concluyentes que investigan las propiedades reductoras del colesterol sanguÃneo de la alcachofa o del extracto de hoja de alcachofa son actualmente limitados. La cynaropicrina en sà es uno de los contribuyentes activos a este efecto de modulación lipÃdica dentro de los extractos completos de alcachofa, aunque los ensayos en humanos no han aislado su contribución especÃfica.
5.6 Actividad antifotoenvejecimiento
Debido a sus actividades antioxidantes y antiinflamatorias, la alcachofa se ha utilizado en la medicina popular para tratar diversas enfermedades. La cynaropicrina es un fitoquÃmico bioactivo importante en la alcachofa. La investigación ha examinado si la cynaropicrina activa la vÃa AhR–Nrf2–Nqo1, que algunos fitoquÃmicos utilizan para ejercer actividad antioxidante. Estos hallazgos indican que la cynaropicrina es un agente antifotoenvejecimiento eficaz que actúa inhibiendo la transactivación mediada por NF-κB. La evidencia actualmente se limita a ensayos celulares in vitro.
5.7 Actividad antimalárica
La cynaropicrina ha demostrado actividad in vitro contra Plasmodium falciparum. Los valores de ICâ‚…â‚€ contra Trypanosoma cruzi y Plasmodium falciparum se determinaron en 4,4 y 3,0 μM, respectivamente. La evidencia sobre la actividad antimalárica sigue limitada a datos in vitro, sin estudios en animales in vivo ni ensayos clÃnicos en humanos reportados.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la cynaropicrina
- Sistema hepático: Actividad antitumoral en el carcinoma hepatocelular (in vitro/animal), efectos antihiperlipidémicos relevantes para el metabolismo lipÃdico hepático, actividad anti-VHC (in vitro) y participación en el metabolismo biliar a través de los extractos de alcachofa.
- Sistema inmunológico: Efectos inmunomoduladores sobre la liberación de citocinas, la producción de NO y la expresión de moléculas de adhesión; inhibición de TNF-α y NF-κB.
- Sistema hematológico/oncológico: Actividad citotóxica y proapoptótica demostrada en mieloma múltiple, leucemia (U937, Eol-1, Jurkat T), cáncer colorrectal, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de páncreas y lÃneas celulares de cáncer cervical.
- ParasitologÃa: Actividad antitripanosomal demostrada (africana y americana), antimalárica, antiamebiana y antitricomonas in vitro y, en el caso de T. brucei, in vivo.
- Sistema cardiovascular/metabólico: Actividad antihiperlipidémica; participación en la regulación de la biosÃntesis de HDL a nivel hepático.
- Sistema tegumentario (piel): Actividad antifotoenvejecimiento mediante la inhibición de NF-κB; alérgeno de contacto que causa dermatitis en individuos susceptibles.
- Sistema gastrointestinal: Activación de receptores sensoriales del amargor; efectos antiespasmódicos; contribución al uso tradicional de la alcachofa en la dispepsia y el apoyo digestivo.
7. Dosis reportadas en estudios
No se ha establecido una dosis terapéutica humana estandarizada de cynaropicrina aislada. Las siguientes dosis aparecen en la literatura cientÃfica citada:
- En estudios de células de glioblastoma (U-87 MG), la cynaropicrina a 4, 8 y 10 μM mostró una citotoxicidad significativa, confirmada mediante conteo celular y ensayo de MTT.
- En estudios de células de cáncer de páncreas PANC-1, la cynaropicrina redujo la viabilidad celular de manera dependiente de la concentración, con un IC₅₀ de 5,29 μM.
- En estudios de lÃneas celulares de mieloma múltiple, la cynaropicrina ejerció una potente citotoxicidad contra nueve lÃneas celulares de MM, siendo AMO1 la más sensible (ICâ‚…â‚€ = 1,8 ± 0,3 μM).
- En células AMO1 de mieloma múltiple, se utilizaron dosis de 0,8, 1,9 y 3,6 μM para demostrar la supresión dependiente de la dosis de c-Myc.
- En un modelo de ratón con xenoinjerto de cáncer colorrectal, la administración intraperitoneal en dosis de 2,5 y 5 mg/kg resultó en una disminución del volumen y el peso tumoral.
- En el modelo agudo de ratón T. b. rhodesiense, la administración i.p. de 2 × 10 mg/kg de peso corporal/dÃa en el séptimo dÃa posinfección resultó en una reducción del 92% de la parasitemia.
- En ratones, dosis de 25 mg/kg/dÃa aumentaron la mortalidad e indujeron efectos tóxicos como ataxia y temblores. A dosis más altas (≥200 mg/kg), el hÃgado también se vio afectado, con aumentos en los niveles de ALT y efectos de infiltración de células mononucleares, necrosis y regeneración de hepatocitos.
Estructuralmente, la cynaropicrina podrÃa considerarse un candidato farmacológico potencial, ya que no presenta violaciones de la regla de cinco de Lipinski y su solubilidad en agua podrÃa permitir su formulación como inyecciones terapéuticas. Además, la cynaropicrina es una molécula pequeña que puede sintetizarse fácilmente y, como componente principal de la planta comestible alcachofa, tiene un historial de uso dietético seguro.
8. Consideraciones de seguridad y toxicologÃa
8.1 Toxicidad en humanos
En humanos, no se han comprobado efectos toxicológicos con la ingesta dietética normal. Sin embargo, cuando se toma en forma pura y en grandes cantidades, la cynaropicrina es aguda mente tóxica. Las personas que entran en contacto con el compuesto debido a su profesión a veces desarrollan la reacción alérgica de dermatitis de contacto o eczema local.
8.2 Alergia de contacto y dermatitis
El alérgeno de contacto en la alcachofa es la cynaropicrina, que se libera cuando se corta la planta. Se trata de una lactona sesquiterpénica conocida por causar dermatitis alérgica de contacto. La alcachofa se consume con mayor frecuencia en Europa Occidental, pero no se considera que cause alergia con mucha frecuencia por ingestión. La mayorÃa de los estudios de casos de reacciones alérgicas debidas a la alcachofa se producen tras la exposición ocupacional, afectando a quienes cultivan, recolectan o procesan el vegetal.
El contacto con la alcachofa y otras plantas de la familia Asteraceae (margarita, crisantemo, caléndula, Echinacea y ambrosÃa) ha causado reacciones alérgicas en individuos sensibles; la cynaropicrina y otras lactonas sesquiterpénicas podrÃan ser los componentes quÃmicos responsables.
8.3 Reacciones alérgicas sistémicas
A los pacientes con sensibilización a las Compositae se les advierte de forma habitual que evitn la ingesta de verduras, especias, tés y remedios herbales de esta familia de plantas. La evidencia sobre la aparición de dermatitis alérgica sistémica causada por plantas que contienen lactonas sesquiterpénicas es en su mayorÃa anecdótica y se basa en declaraciones de pacientes más que en datos cientÃficos. Sin embargo, algunos informes clÃnicos sobre sensibilización accidental, exposición y provocación oral demuestran la existencia de este tipo de reacción. Otras especies de Compositae sospechosas de causar reacciones sistémicas incluyen la alcachofa, el ajenjo, la milenrama, el diente de león, la matricaria y la enula campana.
8.4 Datos de toxicidad en animales
Las alteraciones ultraestructurales inducidas por la cynaropicrina en parásitos incluyeron eventos de desprendimiento, separación de grandes porciones de la membrana plasmática y cuerpos vesiculares que sugieren autofagia parasitaria. Los estudios de toxicidad aguda mostraron que uno de cada dos ratones murió con una dosis de cynaropicrina de 400 mg/kg de peso corporal administrada por vÃa intraperitoneal. Aunque no se detectaron alteraciones bioquÃmicas plasmáticas mayores a dosis más bajas, la histopatologÃa demostró que el hÃgado fue el órgano más afectado en los animales tratados con cynaropicrina.
En un modelo de xenoinjerto de cáncer colorrectal, con dosis de 2,5 y 5 mg/kg i.p., no se produjo una pérdida significativa de peso corporal en ninguno de los grupos de tratamiento. La evaluación mediante tinción de hematoxilina-eosina en el corazón, el hÃgado, los pulmones y los riñones de los ratones tratados no mostró cambios inflamatorios celulares evidentes, edema ni necrosis, lo que demuestra un perfil de seguridad aceptable a esas dosis.
8.5 Reactividad cruzada
La lactona sesquiterpénica se encuentra en muchas plantas de la familia Asteraceae (la familia de la margarita, el áster o el girasol). Los pacientes alérgicos a la mezcla de lactonas sesquiterpénicas pueden reaccionar a la planta o al polen, asà como a cosméticos, pomadas, cremas, lociones y medicamentos tópicos que utilizan estos extractos vegetales. Por lo tanto, las personas con alergias conocidas a las Asteraceae/Compositae deben tener precaución con las preparaciones de extracto de hoja de alcachofa que contienen cynaropicrina.
8.6 Consideraciones sobre interacciones farmacológicas
La inhibición demostrada de NF-κB y TNF-α por parte de la cynaropicrina, asà como su modulación de múltiples vÃas de señalización (STAT3, AKT, ERK1/2, p38 MAPK), plantea consideraciones teóricas sobre interacciones con terapias inmunosupresoras, agentes quimioterapéuticos y fármacos antiinflamatorios. La cynaropicrina potencia significativamente la eficacia de agentes quimioterapéuticos como la temozolomida, el cisplatino y el docetaxel, lo que sugiere que la combinación con estos agentes podrÃa alterar su perfil farmacodinámico. Estas observaciones son completamente preclÃnicas, y no se han publicado estudios formales de farmacocinética o interacciones farmacológicas en humanos.
Referencias
Volver