colocinto

Colocuíntida (Citrullus colocynthis (L.) Schrad.)

1. Identidad y descripción botánica

1.1 Taxonomía y nomenclatura

Citrullus colocynthis, con muchos nombres comunes que incluyen colocuíntida, manzana amarga, pepino amargo, vid de Sodoma o calabaza silvestre, es una planta trepadora venenosa del desierto, originaria de la cuenca mediterránea y Asia occidental, especialmente el Levante, Turquía y Nubia. Originalmente llevaba el nombre científico Colocynthis citrullus. Su binomio actualmente aceptado es Citrullus colocynthis (L.) Schrad., pertenece a la familia Cucurbitaceae, y fue publicado formalmente por primera vez en Linnaea 12: 414 (1838).

También conocida como manzana amarga o colocuíntida, la planta se denomina Handal en árabe, Hendevaneh-ye Aboujahl en farsi, Acı kavun en turco y Cocomero amaro en italiano. En idiomas del sur de Asia se conoce como Hanjal (urdu), Indrayan (hindi) y Anedri (sánscrito). El género Citrullus comprende plantas herbáceas anuales o perennes de la familia Cucurbitaceae, e incluye cuatro especies — C. rehmii, C. lanatus, C. ecirrhosus y C. colocynthis — distribuidas en las regiones tropicales de África, el sur de África, Asia suroccidental y la región del este del Mediterráneo.

1.2 Morfología

Citrullus colocynthis es una vid herbácea perenne de la familia Cucurbitaceae, caracterizada por su hábito de crecimiento rastrero y su adaptación a ambientes áridos, con tallos angulares y rugosos de hasta 3 m de largo, sostenidos por una raíz tuberosa que almacena agua, lo que le permite sobrevivir en condiciones desérticas. Las hojas son rígidas, palmeadas con 3 a 5 lóbulos, y miden entre 2.5 y 11 cm de largo, mientras que las flores monoicas son solitarias, axilares y de color verde amarillento, con pétalos de 6 a 15 mm de largo.

La planta produce frutos subglobosos, de 5 a 12 cm de diámetro, que son de color verde moteado cuando están inmaduros y amarillos cuando maduran, y encierran una pulpa amarga y tóxica rica en cucurbitacinas, además de numerosas semillas ovaladas de color marrón oscuro de 6 a 10 mm de largo. Cada planta produce entre 15 y 30 frutos; los cuerpos del fruto miden entre 7.0 y 10.0 cm de diámetro y son verdes con rayas amarillas ondulantes que se vuelven amarillas al secarse. El fruto es globular y amargo, de textura lisa, y contiene aproximadamente 250 semillas por calabaza.

1.3 Distribución geográfica

La planta es originaria de las zonas áridas y arenosas de Asia occidental, Arabia, el África tropical y el Mediterráneo. También está ampliamente distribuida en las zonas desérticas de Pakistán. C. colocynthis se originó en Asia y en la cuenca mediterránea, particularmente en Turquía y Nubia, hasta las regiones costeras occidentales de África, el Sáhara y Egipto, y también se encuentra en India y en las regiones costeras septentrionales de los mares Caspio y Mediterráneo. Distribuida en las zonas desérticas del mundo, incluidos Sudán, Marruecos, Jordania, Túnez y Pakistán, posee valores nutracéuticos y medicinales reconocidos. Los frutos fueron introducidos en España y Chipre por los árabes durante la Edad Media.

1.4 Sinónimos y nombres anteriores

Entre los sinónimos taxonómicos se incluye Colocynthis vulgaris Schrad. La especie está aceptada por la base de datos Plants of the World Online de Kew, y es el único miembro del género Citrullus ampliamente utilizado en la medicina tradicional, aparte de C. lanatus (sandía común).

1.5 Formas comerciales y de dosificación

La colocuíntida se encuentra en varias formas preparadas, tanto en contextos tradicionales como modernos:

• Pulpa del fruto seca (en polvo): La forma más prevalente históricamente, obtenida al pelar y secar el fruto. Los remedios históricos incluían decocciones o polvos derivados de la pulpa seca, que se administraban para tratar molestias digestivas, edema y como vermífugo.
• Cápsulas orales: Utilizadas en estudios clínicos modernos, generalmente estandarizadas a partir del fruto seco. Los participantes de un ensayo clínico recibieron cápsulas de fruto de C. colocynthis de 100 mg tres veces al día. Un ensayo distinto utilizó 125 mg de C. colocynthis una vez al día durante 2 meses.
• Crema de extracto tópico: Se ha evaluado una preparación en crema de extracto del fruto de C. colocynthis (2-8%) por su actividad antiinflamatoria y antinociceptiva tópica en estudios con animales.
• Aceite de semilla: Aceite prensado en frío o extraído con solvente a partir de las semillas, con un contenido de aceite de aproximadamente 23.16% en las semillas, dominado por el ácido linoleico (66.73%), el ácido oleico (14.78%), el ácido palmítico (9.74%) y el ácido esteárico (7.37%).
• Pastillas (troches): Las pastillas o trociscos hechos de colocuíntida se denominaban históricamente "troches de alhandal" y se usaban como laxante; generalmente estaban compuestos de colocuíntida, bdellium y goma tragacanto.
• Extractos acuosos y etanólicos: Utilizados tanto en preparaciones tradicionales como en investigación de laboratorio/preclínica moderna, obtenidos de raíces, frutos, semillas y hojas.
• Preparaciones homeopáticas: La colocuíntida se utiliza en la práctica homeopática para tratar el estreñimiento y las afecciones hepáticas y biliares, en ocasiones en formas altamente diluidas.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Antiguo Egipto y el papiro de Ebers

La colocuíntida se ha utilizado con fines medicinales durante siglos, y su uso se remonta a las civilizaciones egipcia y griega antiguas. El aceite de ricino, la sen y la colocuíntida se consumían en el antiguo Egipto como parte de las prácticas regulares de purga. Los antiguos egipcios creían que una toxina (wekhedu) se originaba en los intestinos y podía propagarse al resto del cuerpo, causando envejecimiento y enfermedad. Practicaban purgas regulares para mantener la salud corporal. El papiro de Ebers (c. 1550 a. C.) — escrito en escritura hierática egipcia y que representa el registro más extenso conservado de la medicina del antiguo Egipto — contiene más de 842 fórmulas mágicas y remedios populares. La colocuíntida figuraba entre las plantas allí enumeradas por sus aplicaciones purgantes y antirreumáticas.

2.2 Medicina griega y romana clásica

La farmacopea de cinco volúmenes De Materia Medica fue escrita entre los años 50 y 70 d. C. por Pedanio Dioscórides, un médico griego del ejército romano, y fue ampliamente leída durante más de 1,500 años. La obra describe muchos fármacos conocidos por su eficacia, y menciona específicamente la colocuíntida junto con el acónito, el áloe, el beleño, el opio y la escila. Dioscórides describe la colocuíntida como paliativo para el dolor de muelas y para los dolores intestinales.

2.3 Medicina árabe e islámica

La palabra Alhandal deriva del árabe (al-Ḥanẓal), un nombre tradicional de la colocuíntida. Las pastillas llamadas "troches de Alhandal" (Trochisci Alhandalæ), compuestas de colocuíntida, bdellium y goma tragacanto, se utilizaban como laxante en la medicina árabe. El término Alhandal se usaba en Arabia para el extracto de colocuíntida; en la medicina veterinaria tradicional árabe, la savia de la colocuíntida se aplicaba para tratar erupciones cutáneas en los camellos. En la medicina persa tradicional, C. colocynthis se ha utilizado para tratar la diabetes.

2.4 Ayurveda, Siddha y tradiciones del sur de Asia

En el hinduismo y en el Ayurveda, la colocuíntida se interpreta como una planta significativa, valorada por sus propiedades medicinales y sus aportes a las prácticas curativas tradicionales. En muchos países asiáticos y en el desierto de Thar, en India, se ha utilizado como laxante para aliviar el estreñimiento. En Marruecos se emplea como laxante, mientras que en la medicina Ayurveda y Siddha se ha utilizado para tratar la ascitis y la hidropesía.

2.5 Tradiciones del norte de África y beréberes

A diferentes partes de esta planta se le atribuyen numerosas propiedades farmacológicas (antiinflamatorias, antidiabéticas, analgésicas, antiepilépticas); los extractos y derivados de C. colocynthis se utilizan en la medicina popular beréber para tratar numerosas enfermedades, como la artritis reumatoide, la hipertensión, la bronquitis, la mastitis e incluso el cáncer.

2.6 Resumen de las indicaciones tradicionales

Se ha informado en diversas culturas que la planta posee una amplia gama de usos medicinales tradicionales, incluidos la diabetes, la lepra, el resfriado común, la tos, el asma, la bronquitis, la ictericia, el dolor articular, el cáncer, el dolor de muelas, la cicatrización de heridas, la mastitis, y trastornos gastrointestinales como la indigestión, el estreñimiento, la disentería, la gastroenteritis, el dolor cólico y diversas infecciones microbianas.

La colocuíntida se incorporaba con frecuencia en combinaciones herbales para potenciar su eficacia y moderar su acción intensa. Comúnmente se mezclaba con hierbas suaves como la raíz de licorice (regaliz) o el hinojo para proteger el estómago y equilibrar sus fuertes efectos purgantes.

Los relatos históricos del comercio se remontan a 1895, con registros de la cosecha y exportación de colocuíntida desde Jaffa, en Palestina, hacia Inglaterra, bajo el nombre comercial de "colocuíntida turca."

3. Principales constituyentes y compuestos activos

3.1 Panorama del perfil fitoquímico

Los estudios fitoquímicos de la especie han permitido identificar 75 componentes; de estos, las cucurbitacinas han sido reportadas previamente como el principal constituyente. Se han identificado numerosos compuestos bioactivos en el fruto de C. colocynthis, clasificados en distintas categorías como glucósidos, flavonoides, alcaloides, carbohidratos, ácidos grasos y aceites esenciales.

3.2 Cucurbitacinas

Las cucurbitacinas son metabolitos secundarios triterpenoides tetracíclicos, ampliamente distribuidos en la familia Cucurbitaceae. Estos compuestos de sabor amargo actúan principalmente como mecanismos de defensa contra lesiones externas y contra los herbívoros, y también han encontrado uso en la medicina popular para el tratamiento de diversas enfermedades.

Los constituyentes químicos de Citrullus colocynthis consisten principalmente en glucósidos que, mediante hidrólisis enzimática, producen elaterina (cucurbitacina E), elatericina B (cucurbitacina I) y dihidroelatericina B (cucurbitacina L). Se ha demostrado que el extracto de cloroformo de C. colocynthis produce cuatro glucósidos de cucurbitacina: 2-O-β-D-glucopiranosil-cucurbitacina I, 2-O-β-D-glucopiranosil-cucurbitacina E, 2-O-β-D-glucopiranosil-cucurbitacina L, y el nuevo glucósido 2-O-β-D-glucopiranosil-(22–27)-hexanorcucurbitacina I. Otras cucurbitacinas identificadas en el fruto incluyen las cucurbitacinas A, B, C, D, E, I, J, K y L, junto con los colocintósidos A y B.

Se han extraído e identificado tres glucósidos de flavona — isovitexina, isosaponarina, isoorientina — y dos glucósidos de cucurbitacina, 2-glucopiranosil-cucurbitacina L y glucopiranosil cucurbitacina, a partir de los frutos de C. colocynthis cultivado localmente.

El principal ingrediente activo en los frutos de C. colocynthis, la colocintina (cucurbitacina E-2-O-glucósido), presenta propiedades catárticas, antihistamínicas, anticolinérgicas, cronotrópicas negativas e inotrópicas negativas.

3.3 Flavonoides y ácidos fenólicos

Los estudios fitoquímicos revelan un rico repertorio de metabolitos secundarios bioactivos, entre los que destacan las cucurbitacinas, los glucósidos triterpénicos, los flavonoides, los ácidos fenólicos y los ácidos grasos esenciales. Se ha demostrado que los flavonoides poseen efectos antioxidantes considerables, lo cual constituye una característica clave para el tratamiento de diversos trastornos, dado que las especies reactivas de oxígeno desempeñan un papel importante en la inflamación, el cáncer, el daño tisular y una variedad de enfermedades.

3.4 Aceite de semilla y ácidos grasos

La composición de ácidos grasos del aceite de semilla de Citrullus colocynthis contiene principalmente ácido linoleico (C18:2n6) en aproximadamente 75%, seguido del ácido palmítico C16:0 (8%), el ácido esteárico C18:0 (5%) y el ácido oleico C18:1n9 (9%). El aceite contiene entre 17% y 23% de ácidos grasos, compuestos por ácidos linoleico, palmítico, oleico y esteárico, y también es rico en tocoferoles, principalmente beta-tocoferol. La semilla contiene aproximadamente 7.0% de aceite, 11.7% de proteína, 29.5% de carbohidratos y 5.51% de fibra dietética.

3.5 Alcaloides, saponinas y otros constituyentes

Químicamente, C. colocynthis contiene carbohidratos, proteínas, aminoácidos separados, taninos, saponinas, fenólicos, flavonoides, glucósidos de flavona, terpenoides, alcaloides, antranol, esteroides, cucurbitacinas, saponarina, glucósidos cardíacos y terpenos. Entre los compuestos identificados, los flavonoides o los derivados del ácido cafeico son los constituyentes asociados con la inhibición del crecimiento fúngico o bacteriano, mientras que los sesquiterpenos eudesmanos o las lactonas sesquiterpénicas son los más activos contra insectos, ácaros y nematodos.

4. Mecanismos de acción

4.1 Mecanismo purgante / laxante

La actividad membranolítica de algunos ingredientes de C. colocynthis es responsable del daño intestinal asociado con su uso excesivo. Las cucurbitacinas, particularmente la cucurbitacina E e I, irritan directamente la mucosa intestinal, estimulando el peristaltismo y la secreción. La colocuíntida actúa como laxante estimulante; los laxantes estimulantes pueden disminuir los niveles de potasio en el organismo.

4.2 Mecanismos antiinflamatorios

Los mecanismos de acción antiinflamatoria más citados incluyen la inhibición de la COX-2 y la NOS, la reducción del estrés oxidativo, la supresión de citocinas proinflamatorias y la modulación de proteínas de la inmunidad adquirida. Entre los diversos blancos moleculares descubiertos para las cucurbitacinas se incluyen la actina fibrosa, el transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) y la ciclooxigenasa-2.

En una investigación con base celular, los extractos etanólicos del fruto y las cucurbitacinas aisladas B, E y E-glucopiranósido inhibieron la activación de linfocitos T humanos (marcadores CD69, CD25), redujeron la producción de IL-2, TNFα e IFNγ, y suprimieron la señalización de NFκB, NFAT y AP-1 en linfocitos y células epiteliales pulmonares, lo que sugiere una promesa para los trastornos inflamatorios de las vías respiratorias.

4.3 Mecanismos antidiabéticos

Diferentes extractos de semillas de Citrullus colocynthis han demostrado un efecto insulinotrópico, lo cual podría explicar, al menos parcialmente, las actividades antidiabéticas de estos frutos. Otros mecanismos propuestos incluyen la inhibición de las enzimas α-amilasa y α-glucosidasa. In vitro, la fracción de acetato de etilo mostró la mayor actividad antioxidante captadora de radicales (76%) y antiinflamatoria (40%) a 3 mg/mL; el efecto antidiabético se midió mediante la inhibición de la α-amilasa, donde la fracción de acetato de etilo (77%) mostró la mayor actividad antidiabética.

4.4 Mecanismos anticancerígenos

Los efectos anticancerígenos de C. colocynthis actúan a través de diversas vías, entre ellas las vías apoptóticas (aumento de la caspasa-3 e inhibición de la función de STAT3), acciones antioxidantes y antiinflamatorias (reducción del TNF-α, el óxido nítrico y citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-8 e IL-1α), la inhibición de la vía de señalización Wnt/β-catenina, y efectos antiangiogénicos y antimetastásicos.

Se ha demostrado que la cucurbitacina I y Q inhiben específicamente la fosforilación de STAT3, la cual contribuye a la proliferación de muchas células cancerosas. Otro estudio informó que la cucurbitacina E inhibe la proliferación de células de cáncer de próstata y causa alteración de la estructura del citoesqueleto de la actina y la vimentina. Las cucurbitacinas B, D, E e I inhibieron el crecimiento de varias líneas celulares cancerosas e inhibieron la enzima COX-2 en lugar de la COX-1.

La cucurbitacina-I inhibe el crecimiento de células cancerosas in vitro y en modelos tumorales in vivo mediante la alteración de la vía de señalización de la cinasa Janus (JAK)/STAT3. Las cucurbitacinas exhiben una notable capacidad para modular vías de señalización clave dentro de las células cancerosas, afectando procesos como la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la angiogénesis.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Diabetes y regulación de la glucosa sanguínea

Evidencia en humanos / clínica:

El fruto de Citrullus colocynthis es un remedio herbal utilizado por herbolarios tradicionales para el tratamiento de la diabetes en Irán. Para determinar su eficacia y toxicidad, se realizó un ensayo clínico de 2 meses en 50 pacientes con diabetes tipo II. Dos grupos de 25 pacientes cada uno, bajo terapia antidiabética estándar, recibieron cápsulas de fruto de C. colocynthis de 100 mg o placebo tres veces al día. Los resultados mostraron una disminución significativa en los niveles de HbA1c y de glucosa sanguínea en ayunas en los pacientes tratados con C. colocynthis. Otros parámetros serológicos en ambos grupos no cambiaron de manera significativa. No se observó ningún efecto secundario gastrointestinal notable en ninguno de los grupos. Los autores concluyeron que el tratamiento con el fruto de C. colocynthis tuvo un efecto beneficioso en la mejora del perfil glucémico sin efectos adversos graves en pacientes con diabetes tipo II.

Un segundo ensayo controlado aleatorizado estudió la planta en Sabzevar, Irán. Se investigaron setenta pacientes con diabetes tipo II; se dividieron aleatoriamente en grupos de intervención y placebo y se estudiaron durante 2 meses. Se reveló una diferencia significativa entre antes y después de la intervención en los niveles de HbA1c y de GSA (glucosa sérica en ayunas) en el grupo de intervención (p = 0.01 y p = 0.04, respectivamente). La diferencia entre antes y después de la intervención en los niveles de GSA y HbA1c en el grupo placebo no fue significativa. La aplicación de 125 mg de C. colocynthis una vez al día durante 2 meses condujo a una disminución considerable en los niveles medios de HbA1c y GSA entre los pacientes con diabetes tipo II, sin efectos secundarios reportados.

Un ensayo abierto más reciente exploró la aplicación tópica. Un ensayo clínico con 36 pacientes con DMT2 reveló una reducción significativa en los niveles de glucosa sanguínea tras la aplicación tópica del extracto en los pies; la glucosa sanguínea disminuyó entre 46 y 65 mg/dL por aplicación, con valores promedio que bajaron de 157 mg/dL a un mínimo de 99.67 mg/dL. Sin embargo, los propios autores reconocieron una limitación crítica: se trató de un ensayo clínico exploratorio abierto de un solo brazo que no incluyó un grupo de control con placebo, lo que significa que no se pueden descartar de manera definitiva los efectos relacionados con el placebo. Todavía se necesitan ensayos bien diseñados, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo para dilucidar la eficacia específica del extracto.

Un estudio independiente investigó los efectos hipolipemiantes de las cápsulas de C. colocynthis en pacientes diabéticos tipo 2 con dislipidemia. Los investigadores demostraron que la adición de cápsulas de C. colocynthis (125 mg) a la terapia hipolipemiante fue capaz de reducir significativamente el nivel de LDL-C en pacientes diabéticos tipo 2 con dislipidemia, en comparación con el placebo.

Fortaleza de la evidencia: Múltiples ensayos controlados aleatorizados y doble ciego de pequeño tamaño en humanos ofrecen evidencia preliminar a moderada de que las cápsulas orales del fruto de C. colocynthis pueden mejorar los marcadores glucémicos (HbA1c, glucosa en ayunas) en la diabetes tipo 2. Los tamaños de muestra son pequeños (25 a 70 pacientes), la duración de los ensayos es corta (2 meses), y faltan datos de seguridad a largo plazo. Se recomiendan más estudios clínicos para evaluar la eficacia y la toxicidad a largo plazo de C. colocynthis en pacientes diabéticos.

5.2 Efectos antiinflamatorios y analgésicos

Evidencia preclínica (animal/in vitro):

Un estudio de Túnez evaluó las actividades analgésicas y antiinflamatorias in vivo de extractos orgánicos (éter de petróleo, cloroformo, acetato de etilo, acetona y metanol) del fruto inmaduro y las semillas de Citrullus colocynthis, utilizando la prueba de contorsiones por ácido acético en ratones y el ensayo de edema de pata inducido por carragenina en ratas. Todos los extractos mostraron importantes actividades analgésicas y antiinflamatorias a diferentes dosis, sin inducir efectos secundarios.

Un estudio evaluó los efectos antiinflamatorios tópicos de la crema de extracto del fruto de C. colocynthis (2-8%) utilizando el modelo de edema de pata inducido por carragenina en ratas; los resultados mostraron que la crema redujo el edema de pata inducido por carragenina de manera dependiente de la dosis y revirtió los cambios en los niveles de TNF-α e IL-6 (p < 0.01).

El análisis in silico mostró que los compuestos bioactivos (α-espinasterol, ácido ascórbico y ácido clorogénico) presentes en el extracto del fruto tienen propiedades de inhibición sobresalientes con respecto a las proteínas PTGS2, TLR2 y TRPV4. El extracto del fruto mostró resultados estadísticamente significativos (p < 0.005) y comparables a un fármaco de referencia en modelos animales.

Fortaleza de la evidencia: Toda la evidencia sobre los efectos antiinflamatorios y analgésicos proviene actualmente de modelos animales y experimentos in vitro / in silico. No se han investigado específicamente en ensayos clínicos controlados en humanos los criterios de valoración antiinflamatorios para la colocuíntida. La evidencia es preliminar y aún no se puede extrapolar a contextos clínicos.

5.3 Actividad antimicrobiana

Evidencia in vitro:

Varios estudios han confirmado la eficacia antibacteriana y antifúngica de C. colocynthis frente a microorganismos orales, incluidos Streptococcus mutans, Streptococcus salivarius, Lactobacillus acidophilus y Candida. Los extractos acuosos de la planta fueron los más efectivos contra Candida albicans y Escherichia coli. El fruto prematuro de C. colocynthis demostró la menor concentración mínima inhibitoria (CMI) contra diversas especies de bacterias y hongos. Se ha demostrado que el extracto etanólico inhibe el crecimiento de Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Escherichia coli y Streptococcus agalactiae.

Entre todas las fracciones orgánicas estudiadas, el acetato de etilo mostró un fuerte potencial antimicrobiano, seguido de las fracciones de n-hexano y cloroformo, contra las bacterias patógenas seleccionadas.

Fortaleza de la evidencia: Toda la evidencia antimicrobiana proviene de ensayos de laboratorio in vitro. No se han realizado ensayos clínicos en humanos para evaluar C. colocynthis en el tratamiento de enfermedades infecciosas. La evidencia es completamente preclínica.

5.4 Actividad anticancerígena

Evidencia in vitro e in vivo (animal):

Los estudios han examinado los efectos de los glucósidos de cucurbitacina (B y E) extraídos de C. colocynthis sobre células de cáncer de mama humano, incluidos los efectos sobre el crecimiento celular, la distribución del ciclo celular, la apoptosis y la expresión de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular, utilizando tanto líneas celulares de cáncer de mama humano dependientes de estrógeno (MCF-7) como independientes de estrógeno (MDA-MB-231). Se ha demostrado que la cucurbitacina D es significativamente citotóxica frente a una variedad de líneas celulares de cáncer humano, incluidas las de pulmón, páncreas, colon humano, epidermoide oral humano, próstata humana dependiente de hormonas, células epiteliales pigmentarias de la retina, células endoteliales de la vena umbilical humana, mama (MCF-7) y sistema nervioso central (SF-268).

Se han realizado estudios de la cucurbitacina E aislada de Citrullus colocynthis frente a líneas celulares tumorales resistentes a fármacos. En general, las cucurbitacinas han demostrado la capacidad de inhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis en diversas líneas celulares cancerosas.

Existen varios estudios, tanto in vitro como in vivo, que reportan un potencial anticancerígeno/quimiopreventivo; sin embargo, se recomienda una revisión exhaustiva sobre este tema y futuras investigaciones clínicas.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia anticancerígena de la colocuíntida y sus constituyentes cucurbitacinas proviene exclusivamente de estudios in vitro e in vivo (en animales). No se han publicado ensayos clínicos controlados en pacientes humanos con cáncer. La evidencia se encuentra en una etapa temprana y es únicamente generadora de hipótesis.

5.5 Actividad antioxidante

Los extractos de manzana amarga contienen sustancias orgánicas que pueden actuar como antioxidantes eficaces, así como compuestos polifenólicos. Se ha encontrado que el extracto acuoso de hojas de C. colocynthis tiene un efecto captador del radical libre DPPH, con un valor IC50 de 0.021 mg/mL. El glucósido de cucurbitacina derivado de la manzana amarga también demostró capacidades captadoras del radical ABTS (IC50, 145 µM).

Fortaleza de la evidencia: La evidencia antioxidante es completamente in vitro. Su relevancia clínica en humanos no está establecida.

5.6 Efectos gastrointestinales

La pulpa seca del fruto de C. colocynthis se ha utilizado para tratar trastornos gastrointestinales como la indigestión, la gastroenteritis y los parásitos intestinales. C. colocynthis también posee propiedades farmacológicas laxantes y purgantes. Sin embargo, como se discute en la sección de seguridad, los efectos purgantes se producen en dosis que pueden estar cerca del rango tóxico o dentro de él. No se han realizado ensayos clínicos rigurosos que evalúen específicamente aplicaciones laxantes controladas en humanos.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

C. colocynthis tiene muchas propiedades biológicas documentadas o investigadas, incluidas propiedades antioxidantes, hipoglucemiantes, antibacterianas, anticancerosas, antiinflamatorias, analgésicas, gastrointestinales, reproductivas, antimicrobianas, antidiabéticas, hipolipemiantes, antineoplásicas, profibrinolíticas, antialérgicas, plaguicidas e inmunoestimulantes. Los principales sistemas corporales y áreas de salud asociados con su estudio incluyen:

• Sistema endocrino / metabólico: Regulación de la glucosa sanguínea, estimulación de la secreción de insulina, modulación del perfil lipídico en la diabetes tipo 2.
• Sistema gastrointestinal: Acción laxante estimulante, propiedades purgantes, usos antihelmínticos (antiparasitarios).
• Sistema inmunitario / inflamatorio: Inhibición de la COX-2, supresión de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, IL-2), modulación de las vías NFκB y STAT3.
• Oncología (preclínica): Inducción de la apoptosis, detención del ciclo celular, inhibición de JAK/STAT3 en múltiples líneas celulares cancerosas.
• Microbiología: Actividad antibacteriana y antifúngica de amplio espectro in vitro contra organismos clínicamente relevantes.
• Piel y aplicaciones tópicas: Uso tradicional para la cicatrización de heridas, la sarna y afecciones postparto; formulaciones en crema antiinflamatoria tópica estudiadas en animales.
• Sistema respiratorio: Uso tradicional para la tos, la bronquitis y el asma; evidencia in vitro de modulación inmunitaria en células epiteliales pulmonares.

7. Dosis reportadas en estudios

A continuación se resumen las dosis utilizadas en ensayos clínicos publicados en humanos y en investigaciones preclínicas destacadas. Estas se reportan únicamente tal como se describen en los estudios citados y no representan recomendaciones.

• Cápsulas orales (ensayo clínico, diabetes tipo 2): Cápsulas de fruto de C. colocynthis de 100 mg tres veces al día durante 2 meses, junto con terapia antidiabética estándar, en 50 pacientes.
• Cápsulas orales (ensayo clínico, diabetes tipo 2): 125 mg de C. colocynthis una vez al día durante 2 meses, con una disminución considerable en la HbA1c y la GSA en 70 pacientes.
• Cápsulas orales (ensayo clínico, dislipidemia en DMT2): Cápsulas de 125 mg añadidas a la terapia hipolipemiante, con una reducción significativa de los niveles de LDL-C en comparación con el placebo.
• Crema tópica (estudio en animales, antiinflamatorio): Crema de extracto de fruto a concentraciones de 2-8%, evaluada en el edema de pata inducido por carragenina en ratas.
• Extractos preclínicos (revisiones de estudios en animales): En estudios antidiabéticos con modelos animales, las dosis variaron entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal por día; los extractos se obtuvieron de raíces, frutos, semillas, cáscaras y hojas en forma etanólica, metanólica o acuosa.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Perfil de toxicidad

La planta contiene cucurbitacinas citotóxicas y, por lo tanto, se considera insegura para su uso sin supervisión como remedio herbal. Se evaluó el efecto de un extracto metanólico del fruto de C. colocynthis en ratas albinas Wistar macho para determinar su toxicidad; la dosis letal media aguda (DL50) del extracto se calculó en 1,311.45 mg/kg. Los títulos plasmáticos de AST, urea, ALT y creatinina se vieron afectados de manera notable, lo que indica que el extracto era hepato-nefrotóxico. Estos hallazgos confirmaron que el consumo del extracto del fruto maduro de C. colocynthis tiene efectos indeseables sobre la médula ósea, el hígado y los riñones de las ratas.

Un reporte de caso destaca la toxicidad multiorgánica asociada con la ingestión de colocuíntida, incluida la hemorragia gastrointestinal, la hepatotoxicidad, la lesión renal aguda y la hipotensión. Citrullus colocynthis, utilizada tradicionalmente por sus propiedades purgantes, es conocida por su grave toxicidad cuando se consume en cantidades excesivas. Un hombre de 64 años ingirió fruto de colocuíntida para aliviar el estreñimiento; en un plazo de 2 horas, desarrolló diarrea sanguinolenta profusa, hematemesis y alteración de la conciencia.

En una serie de casos reportada, la principal característica clínica de la intoxicación por colocuíntida fue la rectorragia aguda precedida por diarrea mucosa con tenesmo, la cual progresó gradualmente hacia diarrea sanguinolenta y rectorragia manifiesta en un plazo de 3 a 4 horas. La única observación colonoscópica fue una erosión de la mucosa, que se resolvió por completo en la colonoscopia de seguimiento realizada 14 días después.

Ingerir incluso cantidades muy pequeñas de colocuíntida puede causar irritación grave del revestimiento del estómago y el intestino, diarrea sanguinolenta, daño renal, sangre en la orina e incapacidad para orinar. Otros efectos secundarios incluyen convulsiones, parálisis y muerte. Se han reportado casos de muerte tras la ingestión de tan solo 1½ cucharaditas del polvo.

8.2 Toxicidad específica de órganos

Toxicidad gastrointestinal: La actividad membranolítica de algunos ingredientes de C. colocynthis es directamente responsable del daño a la mucosa intestinal. Los médicos deben tener en cuenta a C. colocynthis como una posible causa de sangrado gastrointestinal bajo en pacientes sin otros antecedentes sugestivos, especialmente en diabéticos que puedan automedicarse con la planta.

Hepatotoxicidad / nefrotoxicidad: Los casos documentados de toxicidad asociada con la ingestión de colocuíntida incluyen hepatotoxicidad y lesión renal aguda. Los efectos indeseados incluyen alteración de las vías gastrointestinales y urinarias.

8.3 Interacciones farmacológicas

• Medicamentos antidiabéticos: Se debe tener precaución debido al posible impacto sobre los niveles de glucosa sanguínea. Combinar la colocuíntida con medicamentos para la diabetes conlleva el riesgo de hipoglucemia.
• Digoxina: La colocuíntida actúa como laxante estimulante; los laxantes estimulantes pueden disminuir los niveles de potasio en el organismo, lo cual es clínicamente relevante en pacientes que toman digoxina (Lanoxin), debido al riesgo de arritmias cardíacas por hipopotasemia.
• AINEs: El uso concurrente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) puede aumentar el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales.
• Sustancias hepatotóxicas o nefrotóxicas: Debido a sus posibles efectos hepatotóxicos y nefrotóxicos, la colocuíntida debe utilizarse con precaución junto con otras sustancias que puedan causar daño hepático o renal, incluidos ciertos medicamentos de venta libre, fármacos de prescripción y el alcohol.

8.4 Uso durante el embarazo y la lactancia

La colocuíntida se considera insegura durante el embarazo y la lactancia. Sus potentes efectos purgantes estimulantes y sus posibles efectos uterotónicos la hacen contraindicada en estas poblaciones.

8.5 Correctivos en la práctica tradicional

En la práctica tradicional, si el fruto se administra junto con sus correctivos, como la goma arábiga, se reducen los eventos adversos y se permiten dosis mayores. Esto refleja el reconocimiento etnofarmacológico de larga data respecto a la estrecha ventana terapéutica de la colocuíntida.

9. Resumen de la calidad de la evidencia

El conjunto general de evidencia científica sobre Citrullus colocynthis se caracteriza por lo siguiente:

• Efectos antidiabéticos (en humanos): Evidencia preliminar a moderada proveniente de múltiples ensayos controlados aleatorizados de pequeño tamaño. Los resultados son consistentes en dirección (disminución de la HbA1c y la glucosa en ayunas), pero los estudios tienen tamaños de muestra pequeños, duraciones cortas y replicación independiente limitada.
• Efectos antiinflamatorios y analgésicos: Actualmente respaldados solo por datos en animales e in vitro. No existen ensayos controlados en humanos para estos criterios de valoración.
• Actividad antimicrobiana: Demostrada in vitro en múltiples organismos y tipos de extracto; no validada en contextos clínicos humanos.
• Potencial anticancerígeno: Respaldado exclusivamente por estudios in vitro e in vivo en animales. Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer están completamente ausentes del registro publicado.
• Efectos purgantes / laxantes: Bien documentados históricamente y a nivel mecanístico; sin embargo, el estrecho margen entre las dosis efectivas y tóxicas dificulta la evaluación clínica controlada. Se han documentado reportes de casos de daño grave.

De la literatura resulta evidente que Citrullus colocynthis posee una amplia gama de usos medicinales documentados y ha sido estudiada por sus actividades antidiabéticas, anticancerígenas, antioxidantes, antimicrobianas y antiinflamatorias, mientras que su potencial terapéutico para trastornos intestinales, respiratorios y cardiovasculares aún queda por explorar. El análisis crítico revela que la planta tiene un potencial significativo para aplicaciones farmacéuticas y nutracéuticas, con algunos indicios de la presencia de combinaciones sinérgicas y/o neutralizadoras de efectos secundarios entre sus actividades.

Referencias

• Frontiers in Pharmacology / PMC: Citrullus colocynthis (L.) Schrad (Bitter Apple Fruit): Promising Traditional Uses, Pharmacological Effects, Aspects, and Potential Applications (2021)
• Molecules (MDPI): Citrullus colocynthis (L.) Schrad.: A Promising Pharmaceutical Resource for Multiple Diseases (2023)
• PMC: Citrullus colocynthis (L.) Schrad.: A Promising Pharmaceutical Resource for Multiple Diseases (full text, 2023)
• PubMed: The clinical investigation of Citrullus colocynthis (L.) Schrad fruit in treatment of Type II diabetic patients: a randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial (2009)
• PMC: Therapeutic effects of Citrullus colocynthis fruit in patients with type II diabetes: A clinical trial study (2016)
• ScienceDirect: Antidiabetic and antioxidant effects of topically applied Citrullus colocynthis extract in type 2 diabetes: A clinical and phytochemical study (2025)
• PMC: Antidiabetic and antioxidant effects of topically applied Citrullus colocynthis extract in type 2 diabetes (2025)
• PubMed: A review on antidiabetic activity of Citrullus colocynthis Schrad (2014)
• PubMed: Insulinotropic effect of Citrullus colocynthis fruit extracts (2000)
• ScienceDirect: Growth inhibitory activity of cucurbitacin glucosides isolated from Citrullus colocynthis on human breast cancer cells (2006)
• ScienceDirect: Potential of cucurbitacin as an anticancer drug (2023)
• PMC: Recent Advances in the Application of Cucurbitacins as Anticancer Agents (2023)
• Pharmaceuticals (MDPI): Pharmacokinetics and Biological Activity of Cucurbitacins (2022)
• ScienceDirect: Cucurbitacin-I, a natural cell-permeable triterpenoid isolated from Cucurbitaceae, exerts potent anticancer effect in colon cancer (2014)
• PMC: Topical Anti-Inflammatory and Analgesic Activities of Citrullus colocynthis Extract Cream in Rats (2018)
• PubMed: Anti-inflammatory and analgesic activities of Tunisian Citrullus colocynthis Schrad. immature fruit and seed organic extracts (2011)
• PMC: Investigation of Anti-inflammatory, Antipyretic and Analgesic Activities of Citrullus colocynthis in Albino Rats (2024)
• PMC: Pharmacological Activities and In-Silico Studies of Bioactive Compounds Identified in Organic Fractions of the Methanolic Extract of Citrullus Colocynthis (2023)
• PMC: Time-Dependent Antibacterial Effects of Citrullus Colocynthis Seed Extract Compared to Calcium Hydroxide in Teeth Infected with Enterococcus Faecalis (2024)
• PMC: Colocynth induced multiorgan toxicity: a case report (2025)
• PMC: Citrullus colocynthis as the Cause of Acute Rectorrhagia (2013)
• PubMed: Colocynth toxicity. A possible cause of bloody diarrhea (2003)
• RxList: Colocynth – Health Benefits, Side Effects, Uses, Dose & Precautions
• ScienceDirect / Phytochemistry: Constituents of Citrullus colocynthis (L.) Schrad. (2001)
• ScienceDirect / Journal of Ethnopharmacology: Citrullus colocynthis (L.) Schrad (bitter apple fruit): A review of its phytochemistry, pharmacology, traditional uses and nutritional potential (2014)
• BioMed Research Base: Citrullus colocynthis (L.) Schrad: A Promising Prospect Towards Pharmacology, Traditional Uses, and Potential Applications (2023)
• PMC: Comparative metabolomics reveals the cytotoxic and anti-inflammatory discriminatory chemical markers of raw and roasted colocynth fruit (2021)
• Scientific Reports: Anticancer activity, phytochemical investigation and molecular docking insights of Citrullus colocynthis (L.) fruits (2023)
• PubMed / Food Chemistry: Evaluation and characterisation of Citrullus colocynthis (L.) Schrad seed oil: Comparison with Helianthus annuus (sunflower) seed oil (2013)
• PMC: Evaluation of the anticancer activity and fatty acids composition of "Handal" (Citrullus colocynthis L.) seed oil, a desert plant from south Jordan
• Plants of the World Online (Kew): Citrullus colocynthis (L.) Schrad.
• ScienceDirect Topics: Citrullus colocynthis – overview
• Wikipedia: De materia medica (Dioscorides)
• Rebus Press: Ancient Egyptian Medicine – History of Applied Science & Technology
• Severis Foundation: Did you know? Colocynth