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Cidra (Citrus medica L.): Una Referencia Integral

1. Identidad, Taxonomía y Descripción Botánica

Nombre científico: Citrus medica L. (Linnaeus, 1753). Citrus medica Linn., también llamada "cidro", "cidra", "etrog", "foshou" y "cidra de mano de Buda", pertenece a la familia Rutaceae y es una de las tres especies básicas del género Citrus, junto con Citrus maxima Burm. (pomelo) y Citrus reticulata Blanco (mandarina).

El uso de "medica" en el epíteto de la especie por parte de Linnaeus no hace referencia al uso medicinal de la planta, sino a su asociación con los imperios clásicos de Persia y Media. Los nombres comunes en distintos idiomas incluyen cédrat (francés), etrog (hebreo) y cedro (italiano).

Es un árbol perenne bajo, de tamaño mediano, que alcanza entre 4 y 8 metros de altura. Citrus medica L. está conformado por un arbusto o árbol pequeño de crecimiento lento que alcanza entre 8 y 15 pies (2.5–4.4 m) de altura, con ramas rígidas, brotes rígidos y espinas cortas o largas en las axilas foliares. A diferencia de las variedades cítricas modernas como el limón o la naranja, el fruto de la cidra se destaca por su cáscara gruesa y aromática y su pulpa relativamente seca.

1.1 Grupos de Cultivares y Variedades Notables

Los cultivares de cidra se dividen ampliamente en dos grupos:

• Cultivares ácidos, que presentan yemas florales y brotes rosados, pulpa ácida, y una cubierta seminal interna oscura y una mancha calazal oscura.
• Cultivares no ácidos, que carecen de yemas florales y brotes rosados, con pulpa no ácida, una cubierta seminal interna incolora y una mancha calazal de color amarillo pálido.

En China, Japón, Indochina e India, se cultiva ampliamente Citrus medica L. var. Sarcodactylis (Noot.) Swingle. Es la cidra digitada o cidra de mano de Buda, cuyo fruto se divide en varias secciones en forma de dedos, sin pulpa o con muy escasa pulpa.

1.2 Origen Geográfico y Distribución

Originaria de las estribaciones inferiores del Himalaya y cultivada ampliamente en Asia y el Mediterráneo desde la antigüedad, la cidra ha desempeñado un papel crucial en las tradiciones culinarias, los rituales religiosos, la medicina herbal y la perfumería. La cidra, originaria del sudeste asiático, fue importada al Mediterráneo alrededor del año 300 a. C. También se cultiva en Japón, China, Bangladesh, Arabia y Australia, y está disponible de manera estacional entre octubre y enero.

1.3 Preparaciones Comunes y Formas Comerciales

Con una fragancia distintivamente parecida al limón, las cidras se utilizan para elaborar cáscaras confitadas, té de cidra, jugo de cidra y licores infusionados como el vodka de cidra. Citrus medica se utiliza en la elaboración de bebidas alcohólicas, jarabes, cáscaras confitadas, mermeladas, bebidas carbonatadas, mermelada y otros productos de valor agregado; la pectina obtenida de los frutos puede usarse para espesar alimentos, en repostería, jaleas, alimentos bajos en calorías y diversas aplicaciones farmacéuticas. Los aceites esenciales cítricos (AE) se obtienen principalmente de la cáscara del fruto (flavedo), pero también de las hojas y flores, mediante hidrodestilación (principalmente en aparatos tipo Clevenger) o extracción por prensado en frío de la cáscara.

2. Uso Histórico y Tradicional

2.1 Historia Antigua

El egiptólogo y arqueólogo Victor Loret identificó representaciones de la cidra en los muros del jardín botánico del Templo de Karnak, que datan de la época de Tutmosis III, hace aproximadamente 3,500 años. La cidra también se cultivaba en Sumeria ya desde el tercer milenio a. C.

2.2 Tradición Judía

La cidra (cuyo nombre en hebreo es etrog) es utilizada por los judíos en un ritual religioso durante la festividad judía de la cosecha, Sucot, la Fiesta de los Tabernáculos; por ello, se considera un símbolo judío, presente en diversas antigüedades y hallazgos arqueológicos hebreos. Según la tradición rabínica judía, el "fruto del árbol hadar" hace referencia a la cidra. La Mishná Sucá, cuya datación se remonta aproximadamente al siglo II d. C., aborda aspectos halájicos de la cidra. El fruto etrog puede llegar a costar hasta US$100 por unidad, según su calidad.

2.3 Ayurveda y Medicina Tradicional India

Conocida como "Bijapura" en la literatura ayurvédica, Citrus medica L. es un miembro de la familia Rutaceae; varias partes de la cidra se utilizan comúnmente en el sistema tradicional de medicina indio. Las hojas poseen actividades antihelmínticas y estrogénicas; el fruto tiene actividades analgésicas, anticancerígenas y antiulcerosas; la cáscara presenta numerosas propiedades, entre ellas hipoglucemiantes, anticolinesterásicas, hipocolesterolémicas, hipolipidémicas, antimicrobianas y antihelmínticas; las semillas poseen actividades antidiabéticas, hipocolesterolémicas, hipolipidémicas y estrogénicas. La especie se utiliza ampliamente en la medicina ayurvédica con fines antioxidantes, carminativos, antibacterianos, anticancerígenos y antivirales.

2.4 Medicina Tradicional China

El aceite de cidra se utiliza ampliamente en la medicina popular persa para afecciones musculoesqueléticas, gastrointestinales y nerviosas. Los usos etnomedicinales de la cidra están bien documentados en sistemas de medicina tradicional, incluida la medicina judía, el Ayurveda y la medicina tradicional china, para tratar náuseas, sed excesiva, enfermedades de la piel, acné y dificultades durante el parto, entre otros problemas de salud.

2.5 Uso Tradicional Mediterráneo y Europeo

En épocas pasadas, la cidra también se ha empleado en la medicina tradicional como antiinfeccioso, antiinflamatorio y para tratar trastornos digestivos. Los frutos y las hojas se utilizan en diferentes países para el tratamiento de la inflamación alérgica, para tratar resfriados, como descongestionante, expectorante y carminativo, o, en el caso de patologías del tracto intestinal y del recto, como estomacal, antiespasmódico, diurético y digestivo. Los brotes frescos, las hojas, las flores, los frutos y las semillas de la cidra han formado parte de numerosas preparaciones medicinales tradicionales para el tratamiento del asma, la artritis, el dolor de cabeza, el dolor de estómago, los parásitos intestinales y ciertos trastornos psicológicos.

2.6 Perfumería

Los aceites esenciales de cidra se utilizan para saborizar, perfumar, en bebidas de frutas, en refrescos, en cosméticos y en productos para el hogar. El aceite esencial de cidra (aceite de cedrat) se ha utilizado durante siglos en perfumes finos por su aroma dulce y cítrico.

3. Composición Fitoquímica: Constituyentes Clave

Citrus medica Linn., perteneciente a la familia Rutaceae, se ha utilizado durante siglos en medicina por sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antimicrobianas, antivirales y antihiperglucemiantes. Estas actividades son atribuibles no solo a la presencia de macronutrientes y micronutrientes beneficiosos para la salud, como carbohidratos, minerales, aminoácidos y vitaminas, sino también a metabolitos especializados, como flavonoides (apigenina, hesperetina, hesperidina, naringina, naringenina, rutina, quercetina y diosmina), cumarinas (citroptén, escoparona y bergapteno), terpenos (limoneno, γ-terpineno, limonina y nomilina) y ácidos fenólicos (ácido p-cumárico, ácido trans-ferúlico y ácido clorogénico).

3.1 Flavonoides

Los frutos cítricos contienen una cantidad considerable de flavanona-7-O-glucósidos (por ejemplo, naringina, eriocitrina, hesperidina y narirutina), flavonas (por ejemplo, rhoifolina, vitexina, diosmina), flavonas polimetoxiladas (PMF, por ejemplo, nobiletina, tangeretina y 5-demetilnobiletina), flavonoles (quercetina, rutina y kaempferol) y antocianinas (glucósidos de cianidina y peonidina). Las flavanonas y los flavanoles fueron los flavonoides principales en la pulpa, la cáscara y las semillas de la cidra, con una concentración total de flavonoides que varió de aproximadamente 9 µg/g de peso fresco en las semillas a 508 µg/g de peso fresco en la pulpa.

3.2 Aceite Esencial y Terpenos

Los constituyentes volátiles y semivolátiles representan aproximadamente el 85–99 % de la fracción de aceite cítrico, y por lo general consisten en más de 200 compuestos. Los principales compuestos bioactivos presentes en la cidra son el iso-limoneno, el citral, el limoneno, los compuestos fenólicos, las flavononas, la vitamina C, la pectina, el linalol, el decanal y el nonanal, que dan cuenta de varios beneficios para la salud. Entre las numerosas propiedades biológicas de C. medica, sus propiedades antimicrobianas son sin duda de las más investigadas, probablemente debido a la fuerte presencia de fitoquímicos como el citral, el linalol y el limoneno, que poseen efectos antimicrobianos.

3.3 Limonoides

Los limonoides cítricos (ácido limonexico, limonina y nomilina) han demostrado en estudios in vitro inducir la apoptosis e inhibir la proliferación (valores de CI50 <50 μM tras 72 h) de células de cáncer pancreático (Panc-28) mediante un aumento de la escisión de la caspasa-3, una disminución del potencial de membrana mitocondrial y una regulación al alza de la expresión de las proteínas Bax/Bcl-2. Además, en estos estudios, los limonoides regularon al alza la expresión del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (p21) y exhibieron actividad antiinflamatoria mediante la regulación a la baja de las proteínas proinflamatorias Cox-2, NF-κB e IL-6.

3.4 Cumarinas y Furanocumarinas

Los botánicos como los cítricos están compuestos por cientos de constituyentes, algunos de los cuales tienen el potencial de causar efectos tóxicos; por ejemplo, el bergapteno (también conocido como 5-metoxipsoraleno o 5-MOP) es una furanocumarina fototóxica que se presenta de forma natural en los aceites de cáscara de cítricos. Se sabe que los monómeros y dímeros de furanocumarinas, como las paradisinas, inhiben el citocromo P450 de diferentes familias. Cabe destacar que las interacciones entre las furanocumarinas y la CYP3A4 humana, un citocromo P450 presente en los enterocitos intestinales y los hepatocitos hepáticos, han generado preocupación, ya que esta enzima representa la mitad de todo el conjunto de enzimas P450 humanas y desempeña un papel importante en el metabolismo de fármacos alterados por oxidación.

3.5 Pectina y Fibra Dietética

La pectina y los heteropolisacáridos desempeñan un papel importante en la cidra como fibras dietéticas. Citrus medica L. (cidra) es un fruto cítrico conocido por sus usos en la cocina y la medicina tradicional, incluida su aplicación en sopas de verduras y galletas, así como su jugo para tratar las náuseas y la hipertensión.

3.6 Macronutrientes y Micronutrientes

El fruto etrog (cidra) es rico en grasas, azúcares, fibras, macronutrientes (vitamina C, calcio, potasio, magnesio, hierro, fósforo y tiamina) y micronutrientes (riboflavina, niacina, cobre, manganeso, zinc, cromo, entre otros). Los frutos también son ricos en aceites esenciales (terpenos), carotenoides, alcaloides, flavonoides, pectina, mucílago, esteroles, glucósidos y otros fitoconstituyentes.

3.7 Distribución de Compuestos Fenólicos entre las Partes del Fruto

Un estudio de 2024 publicado en Molecules encontró que el albedo y las semillas presentaron valores significativamente más bajos del coeficiente de actividad antioxidante (AAC), mientras que el flavedo verde y amarillo mostró resultados destacables. El ácido O-cumárico fue el ácido fenólico predominante en todas las fracciones de la cidra, encontrándose en la concentración más alta en el albedo, con 37.54 µg/g de peso fresco. La pulpa presentó un coeficiente de actividad antioxidante (AAC) sustancialmente más alto, de 168.2, en comparación con las otras partes; el albedo y las semillas presentaron valores de AAC significativamente más bajos, mientras que el flavedo mostró resultados destacables.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Mecanismos Antioxidantes

Se han utilizado modelos in vitro como los métodos de beta-caroteno–ácido linoleico, DPPH, superóxido y oxidación de LDL de hámster para medir la actividad antioxidante de compuestos bioactivos cítricos, incluidos limonoides, flavonoides y cumarinas. En general, los flavonoides que contienen un sistema de anillo de cromanol demostraron una actividad antioxidante más fuerte en comparación con los limonoides y el bergapteno, que carecen de grupos hidroxilo; varias características estructurales se vincularon con la fuerte actividad antioxidante de los flavonoides cítricos.

4.2 Mecanismos Antiinflamatorios

Los estudios se han centrado en las relaciones estructura-actividad y los objetivos celulares en los cítricos, incluidos los ejes de señalización PI3K/Akt/mTOR, Nrf2/Keap1 y NF-κB. Un estudio in vitro sobre la actividad del d-limoneno reveló un aumento en la razón IL-10/IL-2, incrementando los niveles de IL-10, un factor inhibidor de la síntesis de citocinas que inhibe la producción de citocinas Th1 proinflamatorias. Además, se ha observado que el epóxido de d-limoneno previene la liberación de mediadores inflamatorios, inhibe la permeabilidad vascular, reduce la migración de neutrófilos y muestra efectos analgésicos sistémicos y periféricos a través del sistema opioide cerebral.

4.3 Mecanismos Neuroprotectores

El limoneno, uno de los principales componentes del género Citrus, ha sido estudiado por sus efectos neuroprotectores contra la neurotoxicidad provocada por oligómeros de Aβ1-42, considerada un factor desencadenante en la enfermedad de Alzheimer. Las evaluaciones mediante la actividad de la acetilcolinesterasa (método colorimétrico de Ellman), la deshidrogenasa mitocondrial (ensayo MTT) y la generación de especies reactivas de oxígeno encontraron que el monoterpeno limoneno mostró actividad específica contra la acetilcolinesterasa con una CI50 casi comparable a la de la galantamina, usada como control positivo.

Los tratamientos con limoneno influyeron significativamente en la expresión de ADCY1; las concentraciones altas incrementaron la expresión de ADCY1, mientras que las concentraciones bajas la redujeron. El limoneno demostró diversas propiedades biológicas, incluidas actividades antiinflamatorias, antioxidantes, anticancerígenas y antinociceptivas. Varios estudios también demostraron un rol neuroprotector prometedor del limoneno en enfermedades neurodegenerativas; la abundancia de limoneno en diferentes especies vegetales, su perfil de seguridad y sus mecanismos de acción hacen de este compuesto un agente potencialmente favorable para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

4.4 Mecanismos Antidiabéticos

La cidra contiene compuestos químicos como umbeliferona, escopoletina y limonina, y se ha demostrado que aumenta la secreción de insulina en estudios en animales. Al sintetizar los datos de investigaciones preclínicas y de fase temprana sobre el d-limoneno, los investigadores han explorado sus mecanismos moleculares, que van desde la mitigación de especies reactivas de oxígeno y la inducción de apoptosis hasta la remodelación metabólica y la modulación de neurotransmisores; se ha prestado especial atención a su capacidad para mejorar los rasgos fisiopatológicos característicos de la diabetes y la neurodegeneración.

4.5 Mecanismos Antimicrobianos

Se encontró que el limoneno reduce las respuestas neuroinflamatorias inducidas por LPS en ratones, según lo evidenciado por la disminución de los niveles de GFAP e IBA-1, junto con la supresión de la expresión de citocinas inflamatorias. El limoneno ha mostrado efectos terapéuticos en la inflamación gástrica y de las vías respiratorias, reduciendo la expresión de IL-1, IL-6, TNF-α y NF-κB.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Actividad Antioxidante

Las propiedades antioxidantes de C. medica se encuentran entre las más extensamente caracterizadas in vitro. Un estudio de 2024 publicado en Molecules tuvo como objetivo evaluar la capacidad antioxidante y caracterizar los compuestos fenólicos presentes en las cáscaras (incluidos el flavedo y el albedo), la pulpa y las semillas de la cidra. Los resultados mostraron que la pulpa presentó un coeficiente de actividad antioxidante (AAC) sustancialmente más alto, de 168.2, en comparación con las otras partes; el albedo y las semillas presentaron valores de AAC significativamente más bajos, mientras que el flavedo verde y amarillo mostró resultados destacables. El ácido O-cumárico fue el ácido fenólico predominante en todas las fracciones de la cidra, encontrándose en la concentración más alta en el albedo; las flavanonas y los flavanoles fueron los flavonoides principales, con una concentración total de flavonoides que varió de aproximadamente 9 µg/g de peso fresco en las semillas a 508 µg/g de peso fresco en la pulpa.

Solidez de la evidencia: La evidencia antioxidante de C. medica es en gran medida in vitro (ensayos libres de células y basados en células). No se han identificado en la literatura revisada por pares aquí examinada ensayos clínicos aleatorizados en humanos con potencia estadística adecuada sobre resultados antioxidantes específicos de C. medica.

5.2 Actividad Antimicrobiana

La actividad antimicrobiana de los AE de cidra se ha evaluado frente a cepas bacterianas que incluyen Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli. Concentraciones bajas del AE de C. medica cv. 'Rugosa' mostraron un efecto inhibitorio sobre P. aeruginosa, y las concentraciones más altas inhibieron más a B. cereus y E. coli que a S. aureus. La actividad antimicrobiana registrada confirmó los usos tradicionales de la cidra como agente conservante de alimentos.

El AE de C. medica var. Sarcodactylis fue evaluado por su actividad antiviral contra el virus de la influenza aviar A (H5N1) usando la línea celular de riñón canino Madin-Darby (MDCK). A una concentración de 0.5 µg/µL, el AE de las hojas mostró un 95 % de inhibición, mientras que la inhibición por el AE del fruto fue menor, con un 50 %. Según estudios sobre la actividad antiviral contra el H5N1, el limoneno, presente en grandes cantidades en el AE de cidra, parece ser uno de los principales factores responsables de esta actividad.

Solidez de la evidencia: La evidencia antimicrobiana es predominantemente in vitro. No se identificaron ensayos clínicos controlados en humanos para resultados antimicrobianos.

5.3 Actividad Anticancerígena / Citotóxica

Diferentes estudios han reportado evidencia de que el consumo de Citrus se asocia con una menor incidencia de cáncer. A nivel preclínico, un estudio de Menichini y colaboradores reportó el perfil químico y la actividad citotóxica fotoinducida de Citrus bergamia y Citrus medica cv. 'Diamante'; ambos aceites mostraron una inhibición selectiva de la línea celular tumoral A375.

Se ha documentado el potencial anticancerígeno de la cidra, con estudios que confirman su capacidad para inhibir significativamente la proliferación de células cancerosas. Sin embargo, todos estos estudios identificados en esta revisión son in vitro o en modelos animales. No se han identificado ensayos clínicos en humanos que investiguen específicamente los efectos anticancerígenos de la cidra.

Solidez de la evidencia: Preliminar; limitada a estudios in vitro y en animales. No existe evidencia en humanos.

5.4 Actividad Antidiabética / Antihiperglucemiante

En los últimos años, se ha prestado especial atención a la actividad antidiabética de C. medica. Los modelos animales han mostrado actividad antidiabética; la cidra contiene compuestos químicos como umbeliferona, escopoletina y limonina, y se ha demostrado que aumenta la secreción de insulina en estudios en animales. Las revisiones sobre el d-limoneno, un constituyente principal del AE de cidra, señalan que su versatilidad biológica abarca los ámbitos antidiabético, neuroprotector y gastroprotector, con mecanismos moleculares que van desde la mitigación de especies reactivas de oxígeno hasta la remodelación metabólica.

Solidez de la evidencia: Predominantemente animal e in vitro. No se han identificado ensayos controlados aleatorizados dedicados en humanos para los efectos antidiabéticos de la cidra en las fuentes revisadas.

5.5 Actividad Neuroprotectora

Varios estudios demostraron el prometedor rol neuroprotector del limoneno en enfermedades neurodegenerativas; la abundancia de limoneno en diferentes especies vegetales, su perfil de seguridad y sus mecanismos de acción hacen de este compuesto un agente potencialmente favorable para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Un estudio in vitro demostró que el limoneno mostró actividad específica anti-acetilcolinesterasa con una CI50 comparable a la galantamina en un modelo de neurotoxicidad relacionada con el Alzheimer (ver Sección 4.3). Las alteraciones en la expresión de ADCY1 tras el tratamiento con AE de cidra sugirieron un rol del limoneno en los efectos sobre el sistema nervioso central.

Un jarabe elaborado con extracto de jugo de C. medica también mostró actividad contra las migrañas en un estudio reportado. Sin embargo, los detalles sobre el diseño del estudio, el tamaño de la muestra y los controles son limitados en las fuentes secundarias disponibles.

Solidez de la evidencia: Principalmente in vitro y basada en animales. Las afirmaciones neuroprotectoras en humanos aún deben establecerse mediante ensayos clínicos bien diseñados.

5.6 Actividad Antiinflamatoria y Analgésica

Diversos tipos de actividad biológica documentados para C. medica en la revisión sistemática de 2023 incluyen acciones antiinflamatorias y analgésicas, entre otras. La evidencia preclínica implica la inhibición de la vía NF-κB y la supresión de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) como mecanismos clave del limoneno y otros constituyentes de la cidra.

Solidez de la evidencia: Los mecanismos se han caracterizado en modelos celulares y animales. No se identificaron ensayos clínicos en humanos a gran escala confirmados específicamente para los efectos antiinflamatorios de la cidra.

5.7 Aplicaciones Gastrointestinales

El jugo de C. medica se ha utilizado para tratar las náuseas y la hipertensión en contextos tradicionales. Los frutos y las hojas se utilizan en diferentes países como estomacal, antiespasmódico, diurético y digestivo, y en el tratamiento de patologías del tracto intestinal y del recto.

Solidez de la evidencia: El uso tradicional está bien documentado. La evidencia científica es predominantemente etnobotánica e in vitro; faltan estudios clínicos controlados.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Cidra

• Sistema digestivo: Se reportan acciones carminativas, estomacales, antiespasmódicas y digestivas en diversas tradiciones.
• Sistema cardiovascular: El fruto se ha asociado con propiedades cardioprotectoras y antihipertensivas en estudios farmacológicos.
• Inmunidad/Infección: La especie se utiliza en la medicina ayurvédica con fines antibacterianos y antivirales.
• Endocrino/Metabólico: La cáscara posee características hipoglucemiantes e hipolipidémicas, y las semillas tienen actividades antidiabéticas e hipocolesterolémicas.
• Sistema nervioso central: Las alteraciones en la expresión de ADCY1 tras el tratamiento con AE de cidra sugieren un rol del limoneno en los efectos sobre el sistema nervioso central.
• Piel/Dermatología: La cidra se ha utilizado en la medicina tradicional para enfermedades de la piel y el acné.
• Respiratorio: La cidra se utiliza en diferentes países para tratar resfriados, como descongestionante y expectorante.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

No se ha establecido una dosis estandarizada universal para C. medica como suplemento dietético por parte de los principales organismos regulatorios o farmacopeicos. Las siguientes dosis aparecen en estudios científicos:

• En un estudio antiviral in vitro, el AE de las hojas de cidra a una concentración de 0.5 µg/µL mostró un 95 % de inhibición del H5N1, mientras que el AE del fruto mostró un 50 % de inhibición a la misma concentración.
• En un estudio en la línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y, se evaluaron los AE de C. medica cv. 'Liscia' y cv. 'Rugosa' a concentraciones de 400, 200, 100 y 50 μg/mL por su influencia en la expresión de ADCY1.
• Los limonoides cítricos (ácido limonexico, limonina y nomilina) demostraron inducción de apoptosis e inhibición de la proliferación de células de cáncer pancreático (Panc-28), con valores de CI50 <50 μM tras 72 horas de tratamiento.
• Se reportó un bajo rendimiento de aceite obtenido mediante destilación por arrastre de vapor de la cáscara cítrica, de 0.64 ± 0.07 g de aceite por gramo de cáscara.
• Extracción de aceite esencial: los AE cítricos se obtienen principalmente de la cáscara del fruto (flavedo), pero también de las hojas y flores, mediante hidrodestilación en aparatos tipo Clevenger o extracción por prensado en frío de la cáscara.

Todas las dosis anteriores provienen de estudios experimentales (no clínicos) in vitro o de estudios in vivo tempranos. No se identificaron estudios de rango de dosis en ensayos clínicos en humanos para C. medica como suplemento aislado en la literatura revisada por pares examinada.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

8.1 Furanocumarinas y Fototoxicidad

El bergapteno (también conocido como 5-metoxipsoraleno o 5-MOP) es una furanocumarina fototóxica que se presenta de forma natural en los aceites de cáscara de cítricos. Estos compuestos son fotosensibilizadores potenciales que pueden causar fitofotodermatitis grave tras el contacto con la piel o la ingestión, seguidos de exposición al sol con radiación UV. Esta propiedad de fotosensibilización representa un problema notable para los aceites esenciales cítricos, ya que se usan ampliamente en perfumes y cosméticos.

La directriz de la Asociación Internacional de Fragancias (IFRA, por sus siglas en inglés) para los aceites cítricos que contienen furanocumarinas establece que, debido a la fototoxicidad del bergapteno, los aceites cítricos no deben utilizarse en productos de "aplicación sin enjuague" de manera que la concentración de bergapteno supere las 15 ppm. Dado que los aceites cítricos destilados prácticamente no contienen furanocumarinas, no son fototóxicos.

8.2 Interacciones Farmacológicas mediante Inhibición del CYP450

Ciertas furanocumarinas, en particular la bergamotina, pueden inhibir el sistema enzimático del citocromo P450 (específicamente la CYP3A4) en el intestino y el hígado. Esto puede interferir con el metabolismo de diversos medicamentos, provocando concentraciones elevadas del fármaco en el torrente sanguíneo y posibles efectos secundarios graves. El bergaptol, una furanocumarina presente en los cítricos, puede inhibir las actividades de los citocromos P450, especialmente CYP2C9 y CYP3A4, afectando así el metabolismo y las concentraciones de algunos fármacos y toxinas; en comparación con otras cumarinas, el bergaptol tiene la menor potencia para inhibir la CYP3A4 en células cancerosas.

8.3 Sensibilización Cutánea y Reacciones Alérgicas

Los aceites esenciales de cidra, especialmente cuando están concentrados, pueden causar irritación o sensibilidad cutánea leve en algunas personas. No se recomienda el consumo excesivo de la cáscara o el aceite esencial en personas con alergias a los cítricos o con sensibilidad digestiva.

8.4 Limitaciones de la Evidencia y Vacíos de Investigación

Aunque numerosos estudios han reportado las propiedades químicas y biológicas de C. medica, la literatura no había sido analizada previamente mediante un enfoque sistemático hasta que se realizó una revisión de 2023 utilizando PubMed y Scopus para analizar la composición química y las propiedades biológicas. La investigación existente sobre constituyentes específicos como el bergaptol se ha realizado en su mayoría in vitro; se justifican más estudios in vivo y clínicos para identificar dosis seguras y eficaces para aplicaciones multimodales. El conjunto general de evidencia científica sobre C. medica como suplemento dietético en humanos permanece en una etapa temprana, principalmente preclínica, y la mayoría de las actividades biológicas identificadas hasta la fecha provienen de modelos in vitro o animales.

Referencias

• Benedetto N et al. (2023). An Insight into Citrus medica Linn.: A Systematic Review on Phytochemical Profile and Biological Activities. Plants, 12(12), 2267. PMC/MDPI.
• Soares Mateus AR et al. (2024). Unlocking the Potential of Citrus medica L.: Antioxidant Capacity and Phenolic Profile across Peel, Pulp, and Seeds. Molecules, 29(15), 3533. PMC/MDPI.
• Saini RK et al. (2022). Bioactive Compounds of Citrus Fruits: A Review of Composition and Health Benefits of Carotenoids, Flavonoids, Limonoids, and Terpenes. Antioxidants, 11(2), 239. PMC/MDPI.
• Menichini F et al. (2018). Chemical Composition and in Vitro Antimicrobial, Cytotoxic, and Central Nervous System Activities of the Essential Oils of Citrus medica L. cv. 'Liscia' and C. medica cv. 'Rugosa' Cultivated in Southern Italy. Molecules. PMC/MDPI.
• Tundis R et al. (2023). Health-Promoting Properties and Potential Application in the Food Industry of Citrus medica L. and Citrus × clementina Hort. Ex Tan. Essential Oils and Their Main Constituents. Plants. PMC/MDPI.
• The Antioxidant Activity of Limonene Counteracts Neurotoxicity Triggered by Aβ1-42 Oligomers in Primary Cortical Neurons. PMC.
• Yu J et al. (2005). Antioxidant activity of citrus limonoids, flavonoids, and coumarins. PubMed.
• Bergaptol, a Major Furocoumarin in Citrus: Pharmacological Properties and Toxicity. PMC.
• The Distribution of Coumarins and Furanocoumarins in Citrus Species Closely Matches Citrus Phylogeny and Reflects the Organization of Biosynthetic Pathways. PMC.
• Citrus Essential Oils in Aromatherapy: Therapeutic Effects and Mechanisms. PMC.
• Biological Activities and Safety of Citrus spp. Essential Oils. PMC.
• In Vitro Assessment of The Bioactive Compounds and Anticancer Potential of Citrus medica Leaf Extract. PMC.
• Citron. Wikipedia.
• Rani S, Gill NS. Citrus Medica L. (Citron). International Journal of Science and Research, 2021.
• Citrus medica — Oxford University Plants 400. Oxford University Herbaria.
• Goldschmidt EE, Bar-Joseph M (eds). The Citron Compendium: The Citron (Etrog) Citrus medica L.: Science and Tradition. Springer Nature, 2023.
• Etrog Citron (Citrus medica var. ethrog Engl). Springer Nature, 2023.
• Citrus medica — Overview. ScienceDirect Topics.
• Related Mechanism of Limonene Improves LPS-Induced Neuroinflammation. PMC.
• Cosmetic Ingredient Review (CIR). Safety Assessment of Citrus-Derived Peel Oils as Used in Cosmetics.
• Tisserand Institute. Phototoxicity: Essential Oils, Sun and Safety.
• Furanocoumarin profiles and inhibitory effects on cytochrome P450 activity of whole citrus fruit. Food Quality and Safety, Oxford Academic, 2024.