quimopapaína

Quimopapaína

Identidad y caracterización química

Quimopapaína (EC 3.4.22.6; sinónimos: quimopapaína A, quimopapaína B, quimopapaína S; nombres comerciales anteriores: Chymodiactin, Discase) es una enzima proteolítica aislada del látex de la papaya (Carica papaya). Es una cisteína proteasa perteneciente al grupo de proteasas similares a la papaína (PLCP). Se caracteriza como una enzima sulfhidrilo similar a la papaína, pero difiere en cuanto a especificidades de sustrato, movilidad electroforética, estabilidad y solubilidad. La quimopapaína es conocida por su estabilidad a pH ácido y su alta solubilidad en soluciones salinas, con actividades caracterizadas por una mayor proporción de coagulación de la leche respecto a la digestión de hemoglobina en comparación con la tripsina y la papaína.

El zimógeno de la quimopapaína está compuesto por un total de 352 residuos y tiene un peso aproximado de 23.78 kDa. La quimopapaína presenta tres puentes disulfuro como modificaciones postraduccionales, establecidos entre los residuos 156–197, 190–229 y 287–338. Existe en al menos dos formas, quimopapaína A y B, que pueden separarse mediante cromatografía de intercambio catiónico.

La quimopapaína (EC 3.4.22.6) puede purificarse a partir de látex de papaya (Carica papaya) secado por aspersión disponible comercialmente, mediante fraccionamiento con sulfato de amonio y cromatografía rápida de proteínas en una columna de intercambio catiónico Mono S. El látex de fruto de papaya verde fresco contiene predominantemente una sola forma de quimopapaína, y se ha concluido que la quimopapaína es una enzima única, distinta de las demás cisteína proteinasas del látex de C. papaya.

Las proteasas del látex de papaya están compuestas por cisteína proteasas que contribuyen con el 69–89% de la proteína total, con menos del 10% de papaína, 26–30% de quimopapaína, 23–28% de endopeptidasa glicílica y 14–26% de caricaína. Estas cuatro proteasas tienen pesos moleculares similares, de aproximadamente 23 kDa.

Fuente botánica

Las semillas, la piel, las hojas, el látex y el fruto de la papaya contienen varias enzimas; entre ellas, las más importantes son la papaína y la quimopapaína. Las proteasas presentes en el látex del fruto son precursores inactivos que se activan una vez que la papaya sufre una herida; en 0.3 ml de látex hay aproximadamente 15 mg de quimopapaína. La papaína (y con ella la quimopapaína) se produce principalmente haciendo cortes en el epicarpio del fruto de papaya verde, recolectando y secando el látex que rezuma; el fruto más verde produce enzima más activa.

Preparación y estabilidad

Para conservar las propiedades proteolíticas, el látex debe preservarse con metabisulfito de sodio y almacenarse a aproximadamente −10 °C. Si se utiliza inmediatamente después de la incisión, se añade un tampón para extraer las proteínas: EDTA, sulfato de amonio o tampón fosfato, cada uno a una concentración de 0.5 mM y un pH de 7. También es importante bloquear las funciones tiol para evitar la oxidación por el aire y la pérdida de actividad proteolítica.

En 1979, Smith Laboratories introdujo una formulación más pura de quimopapaína bajo el nombre de Chymodiactin. Chymodiactin consistía en quimopapaína junto con cisteinato de sodio hidroclorado, un estabilizante con propiedades de agente reductor. Chymodiactin no contenía bisulfito de sodio ni ácido edético, los cuales fueron eliminados de formulaciones anteriores para disminuir la probabilidad de eventos adversos y aumentar la estabilidad del fármaco. La quimopapaína purificada era el componente principal de la inyección, aproximadamente 20 mg en cinco mililitros. Se suministraba en viales que contenían 10,000 unidades del agente liofilizado con 0.37 mg de edetato disódico, 3.5 mg de cisteína hidrocloruro monohidratada y 1.0 mg de bisulfuro, todos funcionando como estabilizantes y activadores.

Uso histórico y tradicional

Contexto etnobotánico de Carica papaya

La quimopapaína como compuesto aislado no tiene una historia independiente en la medicina tradicional; sin embargo, es uno de los principales constituyentes activos responsables de las propiedades medicinales documentadas del látex y el fruto de la papaya, que tienen una larga historia de uso en múltiples culturas. En las culturas médicas tradicionales, la papaya (cáscara, pulpa, semillas, raramente hojas y látex) se ha utilizado principalmente para tratar el asma, las parasitosis, los trastornos de cicatrización de heridas, así como problemas gastrointestinales como la diarrea o el estreñimiento. Se entendía que los ingredientes estimulaban y regulaban la actividad digestiva, mitigaban la hiperacidez gástrica, reducían la formación excesiva de gases y favorecían la descomposición de las proteínas. Los posibles efectos curativos fueron reportados por primera vez por escrito por el español Oviedo en 1526.

La papaya se ha utilizado ampliamente en la medicina popular para numerosas dolencias: el jugo para verrugas, callos, cánceres, tumores e induraciones de la piel; las raíces o sus extractos para tumores uterinos, sífilis, buba (yaws) o hemorroides, y para eliminar concreciones urinarias; el fruto verde por sus propiedades laxantes o diuréticas leves, y para estimular la lactancia, el parto o el aborto; el fruto maduro para el reumatismo y para alcalinizar la orina; las semillas por sus propiedades antihelmínticas o para estimular la menstruación o el aborto; las hojas como cataplasma para dolores nerviosos y crecimientos elefantiásicos, o fumadas para aliviar el asma; y el látex para la psoriasis, la tiña o la dispepsia, o aplicado externamente como antiséptico o para curar quemaduras o escaldaduras, o untado en el cuello uterino como ecbólico.

Distintas partes de la planta —incluidas hojas, frutos, semillas, látex y raíces— se han utilizado en el Ayurveda, la medicina popular y la etnomedicina para el tratamiento de trastornos digestivos, infecciones, inflamación, diabetes, dengue e infestaciones parasitarias. Los frutos y las hojas frescas se utilizan habitualmente para facilitar la digestión; en las medicinas tradicionales, las hojas frescas también se usan a veces como antiinflamatorios locales.

Primer aislamiento científico

La quimopapaína fue aislada por primera vez en 1941 a partir del látex crudo derivado del fruto de Carica papaya, exprimiendo la papaya verde mientras aún estaba en la planta antes de la cosecha. Fue caracterizada y descrita por primera vez por Jansen y Balls, J. Biol. Chem., vol. 137, pp. 459–60 (1941) y en la Patente estadounidense n.º 2,313,875 (1943).

Aplicación médica temprana: quimonucleólisis

En 1959, Hirsh sugirió el uso de enzimas proteolíticas para el tratamiento de la ciática por hernia discal. Smith, influenciado por los estudios de Thomas sobre la acción de la papaína en los proteoglicanos del cartílago, emprendió en 1963 una serie de estudios experimentales para demostrar que la inyección intradiscal de una enzima proteolítica era un posible tratamiento no quirúrgico para la hernia discal. En 1964 publicó los primeros resultados clínicos de la inyección intradiscal de quimopapaína, una enzima elegida por su alta especificidad y baja toxicidad. La terapia intradiscal más antigua es la quimonucleólisis con quimopapaína.

Constituyentes clave y compuestos activos

La quimopapaína es en sí misma el compuesto activo de interés. Su actividad de cisteína proteasa es central en todos los mecanismos documentados. Las proteasas de Carica papaya son cisteína proteasas que necesitan pequeños agentes reductores, como la cisteína, para activarse antes de la catálisis. Estos agentes reductores convierten formas reversiblemente inactivas de las enzimas en formas activas y protegen su grupo tiol esencial de la oxidación.

Las investigaciones científicas han identificado numerosos fitoconstituyentes bioactivos en la papaya, como papaína, quimopapaína, flavonoides, alcaloides, fenólicos y carotenoides, que contribuyen a sus propiedades farmacológicas. La quimopapaína comparte muchas de sus propiedades con otras dos endopeptidasas de cisteína de la misma fuente, la papaína y la caricaína. Se han detectado diferencias en la especificidad de sustrato y los perfiles de inhibición entre estas enzimas, pero no son notables.

La principal diferencia estructural entre la quimopapaína y otras proteínas proteinasas de la papaya, como la papaína o la caricaína, se encuentra en dos giros distintos, siendo el resto de la conformación de estas enzimas similar.

Mecanismos de acción establecidos

Mecanismo primario: hidrólisis de proteoglicanos en el disco intervertebral

La quimopapaína cataliza la escisión hidrolítica de glucosaminoglicanos de los agregados de proteoglicanos en el disco. Esto produce una contracción del núcleo pulposo secundaria a la disminución de la hidratación. Más específicamente, la quimopapaína actúa despolimerizando las moléculas de proteoglicanos y glucoproteínas del núcleo pulposo. Estas moléculas grandes son responsables de la retención de agua y la turgencia. Cuando se exponen a la quimopapaína, el contenido de agua dentro del disco disminuye, lo que produce contracción y, por lo tanto, una reducción de la altura y el grosor del disco.

La quimopapaína es un catalizador de la escisión de glucosaminoglicanos de los agregados de proteoglicanos en el disco. Estas reacciones disminuyen la capacidad de retención de agua de las cadenas laterales de polisacáridos y, como consecuencia de la disminución de la presión discal, disminuye la protrusión del disco y hay menos tensión sobre las raíces nerviosas.

La quimopapaína es responsable de catalizar, tanto in vivo como in vitro, una rápida reducción de la viscosidad y, en consecuencia, del peso del núcleo pulposo. Esto constituye una despolimerización del condromucoproteína y una disminución de la capacidad del disco para absorber líquido.

Bioquímica del disco tras la inyección: datos en animales

Los estudios en modelos animales han proporcionado información detallada sobre la secuencia bioquímica que sigue a la inyección de quimopapaína. El proteoglicano se degradó a glucosaminoglicanos dentro de la primera semana tras el tratamiento con quimopapaína. Dos semanas después, apareció en el núcleo pulposo un proteoglicano de menor tamaño que el original. A las 8 semanas de la inyección, la cantidad de proteoglicano recién sintetizado, similar en peso molecular al original, se había recuperado hasta aproximadamente la mitad del original, aunque la nueva fracción de proteoglicano era rica en ácido hialurónico. Se concluyó que, tras la quimonucleólisis con quimopapaína, la capacidad de retención de agua del núcleo pulposo se recuperaba, pero el núcleo pulposo regenerado difería bioquímicamente del original.

Estudios histológicos en perros esclarecieron aún más el proceso: en el perro mestizo adulto, la inyección in vivo de quimopapaína en el disco intervertebral produjo un estrechamiento del espacio discal a las dos semanas, con una pérdida completa de proteoglicano del núcleo pulposo, las placas terminales cartilaginosas y el anillo fibroso. El núcleo pulposo conservó la capacidad de sintetizar proteoglicanos, pero estos fueron degradados por actividad proteolítica endógena. A los tres meses del tratamiento con quimopapaína, el disco intervertebral mostró un aumento de altura, con el retorno de una tinción intensa de proteoglicano en el anillo, las placas terminales cartilaginosas y el núcleo. Los proteoglicanos se recuperaron en forma de agregados. A los seis meses del tratamiento con quimopapaína, se identificaron proteoglicanos con características similares a las del disco intervertebral canino normal, con una proporción glucosamina/galactosamina cercana a los valores normales.

Las observaciones de estos estudios demostraron que la quimopapaína tiene un efecto profundo pero reversible sobre el disco intervertebral. El estrechamiento radiográfico del disco intervertebral tras la inyección de quimopapaína se correlaciona con la pérdida del contenido y la estructura del proteoglicano. La restauración de la altura discal normal tras la inyección de quimopapaína se explica por la reconstitución del disco intervertebral con proteoglicanos normales. En animales experimentales, la quimonucleólisis con quimopapaína parece tener menos probabilidad que la escisión quirúrgica de alterar permanentemente la bioquímica del núcleo pulposo.

Actividad fibrinolítica y antiinflamatoria

La papaína y la quimopapaína tienen actividad fibrinolítica, lo que significa que puede reducirse el edema formado durante ciertas reacciones inflamatorias. El fruto de la papaya (Carica papaya) contiene varias enzimas proteolíticas (papaína, quimopapaína A, quimopapaína B y peptidasa A de papaya) y se utiliza principalmente en el desbridamiento de heridas. Sin embargo, la evidencia clínica de efectos antiinflamatorios o fibrinolíticos atribuibles específicamente a la quimopapaína aislada —a diferencia de preparaciones proteolíticas derivadas de la papaya en general— es limitada en la literatura científica.

Evidencia científica por área de uso

1. Quimonucleólisis para la hernia discal lumbar

Esta es, con diferencia, la aplicación clínica más ampliamente estudiada de la quimopapaína. La base de evidencia disponible abarca ensayos controlados aleatorizados (ECA), estudios de cohortes a largo plazo y múltiples revisiones sistemáticas y metaanálisis.

ECA de referencia

En un ensayo controlado aleatorizado en pacientes con hernia discal lumbar (N=108), Javid et al. demostraron que Chymodiactin fue más eficaz que el placebo, con una tasa de éxito del 82% frente al 41% del placebo a los 6 meses de la administración del tratamiento.

Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego, para comparar la eficacia de la inyección intradiscal de quimopapaína (Chymodiactin) con la inyección de placebo en pacientes con hernia discal lumbar. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los regímenes de placebo o de fármaco activo y se les hizo seguimiento durante seis meses. La medida principal de desempeño fue el acuerdo entre paciente y cirujano de que no era necesaria una intervención adicional. De 53 pacientes tratados con placebo, 31 fracasaron según este criterio; de 55 pacientes tratados con el fármaco, 15 fracasaron. A los pacientes tratados con placebo que fracasaron se les permitió recibir tratamiento con el fármaco, y 29 (91%) de 32 fueron tratados con éxito. Este estudio demostró que la quimopapaína es más eficaz que el placebo para el tratamiento de pacientes con hernia discal lumbar.

También existe un notable ECA temprano discrepante: en 66 pacientes con signos, síntomas y anomalías mielográficas de hernia discal lumbar que no respondían al tratamiento conservador, se inyectaron los discos al azar con quimopapaína o placebo. Ni el paciente ni el cirujano sabían qué agente se había utilizado hasta después de tabular los resultados. A menos que fuera necesaria una laminectomía temprana, todos los pacientes fueron seguidos durante 2 meses o más. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia o calidad de la mejoría entre los dos grupos: la quimopapaína tuvo éxito en el 58%, mientras que el placebo tuvo éxito en el 49% (p = 0.15). Los resultados tempranos de este estudio indicaron que la mayor parte de la supuesta eficacia de la quimonucleólisis probablemente derivaba de un efecto placebo. Este estudio es destacable, pero ha sido considerado un valor atípico en el contexto del cuerpo de evidencia más amplio.

Estudios prospectivos aleatorizados comparativos

Se realizó una evaluación de seguimiento clínico de 5 años de un estudio prospectivo aleatorizado de quimonucleólisis con quimopapaína (4000 UI) o colagenasa (400 unidades ABC). En este estudio, 100 pacientes con indicación de terapia intradiscal fueron aleatorizados prospectivamente a tratamiento con quimopapaína o colagenasa. Todas las inyecciones se realizaron mediante la técnica de doble aguja con los pacientes bajo anestesia general. La edad media de los pacientes fue de 35.5 años en el grupo de quimopapaína y de 38 años en el grupo de colagenasa. Después de 5 años, no se había producido deterioro en comparación con la evaluación de seguimiento al año. La quimopapaína demostró ser segura, con una reacción anafiláctica menor, y eficaz incluso a largo plazo. En ese momento se consideró que la colagenasa necesitaba más estudios.

Otro estudio comparativo en 100 pacientes aleatorizados prospectivamente a quimopapaína (n=50, 4000 UI) o colagenasa encontró: la tasa de éxito al año fue del 70% para la colagenasa y del 78% para la quimopapaína, y del 72%/80% a los 3 años, respectivamente.

Datos de seguimiento a largo plazo

Una evaluación de seguimiento de 357 pacientes inyectados con quimopapaína diez a veinte años antes incluyó a 97 mujeres con una edad media de 42.2 años y 260 hombres con una edad media de 41.6 años. Tras la inyección, el dolor de espalda significativo persistió menos de 24 horas en siete pacientes, menos de seis días en 133 y menos de 21 días en 178. El dolor de pierna se mantuvo menos de 24 horas en 32 pacientes, entre uno y cinco días en 212, y entre seis y 21 días en 96.

En una correlación retrospectiva de radiografías previas al tratamiento y respuestas clínicas en 200 pacientes consecutivos de quimonucleólisis, se produjo una mejoría marcada de la ciática en el 79.9% y el 79.3% de los pacientes en el seguimiento temprano y tardío, respectivamente. Hubo una tasa de respuesta significativamente mayor en los pacientes que tenían evidencia radiográfica definitiva de hernia discal focal y en aquellos con evidencia radiográfica definitiva de compresión de la raíz nerviosa.

Revisiones sistemáticas y metaanálisis

Un metaanálisis de 22 ensayos clínicos elegibles extraídos del Registro Cochrane de Ensayos Controlados, MEDLINE y EMBASE encontró que, para la quimonucleólisis frente al placebo, el riesgo relativo resumido estimado para el alivio del dolor fue de 1.51 (IC del 95%: 1.27–1.80). La estimación resumida fue de 1.07 (IC del 95%: 0.95–1.20) para la comparación entre quimopapaína y colagenasa. Esta revisión concluyó que la quimonucleólisis con quimopapaína fue superior al placebo y tan eficaz como la colagenasa, pero la heterogeneidad entre los estudios en la comparación con la cirugía dificultó la interpretación. Dado el pequeño número de estudios incluidos, la posibilidad de estudios no detectados y el aparente sesgo de publicación, las conclusiones deben interpretarse con cierta cautela.

Tres ensayos clínicos aleatorizados demostraron que la quimopapaína fue superior al placebo en pacientes con dolor radicular en la pierna asociado a hernia discal lumbar que no respondía al tratamiento conservador. En un metaanálisis de 5 ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad (N=446 pacientes), se encontró que la quimonucleólisis con quimopapaína fue más eficaz que el placebo, ya fuera evaluada por el paciente, el cirujano o un observador independiente.

La revisión sistemática reciente más completa, publicada en Scientific Reports (2024), encontró: entre 62 estudios incluidos (12,368 pacientes), la quimonucleólisis demostró una tasa de éxito del tratamiento del 79% y superó significativamente a los controles con placebo (OR 3.35, IC del 95% 2.41–4.65), y obtuvo puntuaciones similares a las intervenciones quirúrgicas (OR 0.65, IC del 95% 0.20–2.10). Se produjeron eventos adversos graves en el 1.4% de los casos, con tasas ligeramente más altas en las cohortes de quimopapaína.

Un metaanálisis de 2025 que comparó la quimonucleólisis frente a la discectomía encontró: la discectomía tuvo una tasa de mejoría significativamente mayor en comparación con la quimonucleólisis con quimopapaína (OR: 0.45; IC del 95% 0.23–0.88). Se observó una tendencia no significativa hacia mayores tasas de complicaciones con la quimonucleólisis con quimopapaína (OR: 1.90; IC del 95% 0.68–5.29). Cabe destacar que la quimonucleólisis se asoció con una reducción considerable de los costos y un tiempo quirúrgico más corto en comparación con la discectomía. La evidencia sugiere resultados clínicos superiores para la discectomía en comparación con la quimonucleólisis en el manejo de la hernia discal lumbar; sin embargo, la quimonucleólisis demostró una ventaja notable en cuanto a costo-eficiencia y tiempo operatorio.

Comparaciones con la cirugía: históricamente controvertidas

Tras la aprobación por la FDA en 1982 de la quimopapaína para uso público en el tratamiento de la enfermedad discal intervertebral lumbar rota, la quimonucleólisis se volvió generalizada en los Estados Unidos. Algunos análisis concluyeron que la quimonucleólisis no es tan eficaz como la cirugía para la enfermedad discal intervertebral lumbar rota simple, y que, si bien las tasas de complicaciones probablemente no son mayores que las de la cirugía, la incidencia de anafilaxia inevitable y otras reacciones hace que no sea más segura. Esta opinión fue disputada por otros investigadores, y el balance de la evidencia proveniente de los metaanálisis es que la quimopapaína logra resultados similares o algo inferiores a los de la cirugía, con ventajas significativas en cuanto a costo y tiempo.

Selectividad del beneficio: factores de selección de pacientes

Los pacientes que cumplían tres o cuatro de los siguientes cuatro criterios clínicos y radiográficos inmediatos previos al tratamiento —ciática más intensa que el dolor de espalda, elevación de la pierna recta reducida, déficit neurológico, anomalía radiográfica— tuvieron una respuesta satisfactoria con más frecuencia que los demás (p < 0.05). El procedimiento alivia predominantemente el dolor radicular más que el dolor de espalda. Se ha demostrado que la quimopapaína es segura y eficaz en pacientes de 60 a 80 años, siempre que exista una hidratación adecuada del disco.

2. Enzima digestiva / digestión de proteínas (uso oral)

La quimopapaína se utiliza como digestivo de proteínas. El fruto de la papaya contiene varias enzimas proteolíticas (papaína, quimopapaína A, quimopapaína B y peptidasa A de papaya) y las preparaciones derivadas de la papaya se utilizan principalmente en el desbridamiento de heridas. Sin embargo, la evidencia clínica que aísle específicamente la contribución digestiva de la quimopapaína del perfil enzimático más amplio de las preparaciones de papaya está ausente en la literatura revisada por pares; las revisiones publicadas de suplementos enzimáticos de venta libre analizan las proteasas de papaya de manera colectiva en lugar de la quimopapaína individualmente. Algunas enzimas de la papaya se venden directamente a los consumidores, incluidas la papaína, la tripsina y la quimotripsina, así como numerosos productos combinados. No existen ECA rigurosamente diseñados que establezcan una indicación clínica específica para la quimopapaína aislada por vía oral como suplemento digestivo.

3. Desbridamiento de heridas (tópico)

El fruto de la papaya contiene varias enzimas proteolíticas y se utiliza principalmente en el desbridamiento de heridas, siendo la quimopapaína uno de sus componentes. Los frutos de papaya se utilizan como apósitos tópicos para úlceras en Jamaica. La evidencia clínica disponible en este contexto se aplica a preparaciones amplias que contienen papaína, más que a la quimopapaína específicamente aislada, y la base de evidencia es débil y se limita en gran medida a series de casos y estudios pequeños.

4. Posible actividad antiinflamatoria

La papaína y la quimopapaína tienen actividad fibrinolítica, lo que significa que puede reducirse el edema formado durante ciertas reacciones inflamatorias. Además de los efectos antiinflamatorios, las proteasas se administran por vía oral para la reposición de enzimas digestivas y para la potenciación de los efectos de los fármacos, especialmente de los antibióticos. Algunas de las proteasas más utilizadas en estudios de investigación y en la práctica clínica incluyen pancreatina, tripsina, quimotripsina, bromelina, papaína y quimopapaína. No se han identificado ECA en humanos que evalúen específicamente la quimopapaína aislada para resultados antiinflamatorios sistémicos en la literatura revisada por pares; la evidencia para esta aplicación sigue siendo en gran medida preclínica o extrapolada a partir de estudios sobre formulaciones mixtas de enzimas proteolíticas.

Sistemas corporales y áreas de salud relacionadas

• Musculoesquelético / espinal: La principal aplicación clínica documentada; la inyección de quimopapaína se ha utilizado para la hernia discal intervertebral lumbar con ciática. Debido a su actividad proteolítica, es la molécula principal en el proceso de quimonucleólisis, utilizado en el tratamiento de las hernias discales lumbares inferiores de la columna mediante un método no quirúrgico.
• Digestivo: Como constituyente del látex de papaya, la quimopapaína contribuye a la digestión de proteínas. Carica papaya contiene enzimas proteolíticas como la papaína y la quimopapaína, que tienen propiedades antivirales, antifúngicas y antibacterianas y pueden usarse para el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo la dispepsia y el estreñimiento.
• Respuesta inflamatoria: En las medicinas tradicionales, las hojas frescas de papaya también se usan a veces como antiinflamatorios locales; la papaína y la quimopapaína tienen actividad fibrinolítica, lo que significa que puede reducirse el edema formado durante ciertas reacciones inflamatorias.
• Cicatrización de heridas / dermatológico: El látex de papaya tiene uso tradicional para la psoriasis, la tiña o la dispepsia, o se aplica externamente como antiséptico o para curar quemaduras o escaldaduras.

Historia regulatoria y comercial

En 1982, la FDA aprobó para su comercialización las marcas Chymodiactin de Smith Laboratories y Discase de Travenol, ambas de quimopapaína. Alrededor de 1999, Abbott Pharmaceuticals discontinuó la producción de Chymodiactin, retirando efectivamente la quimopapaína del mercado por razones que no quedaron del todo claras. La FDA anunció posteriormente su determinación de que Chymodiactin (inyección de quimopapaína 10,000 unidades/vial) no fue retirada de la venta por razones de seguridad o eficacia; esta determinación permitiría a la FDA aprobar solicitudes abreviadas de nuevo fármaco (ANDA, por sus siglas en inglés) para la inyección de quimopapaína 10,000 unidades/vial.

Los estudios de quimopapaína se realizaron predominantemente en Norteamérica y Europa antes del año 2000, mientras que los estudios de condoliasa y colagenasa se realizaron principalmente en Asia, siendo los de condoliasa llevados a cabo en su mayoría después de 2015. La investigación contemporánea ha sido testigo de un posible renacimiento de la quimonucleólisis, con la condoliasa, una condroitín sulfato ABC endoliasa (también conocida como condroitinasa ABC), emergiendo como una alternativa novedosa y potencialmente más dirigida. Se ha verificado que la condoliasa es significativamente menos dañina para los tejidos circundantes y para el sistema nervioso y vascular que la quimopapaína.

Formas de dosificación y dosis reportadas

La quimopapaína se desarrolló y utilizó exclusivamente como inyección intradiscal parenteral en su forma farmacéutica aprobada. No se desarrolló ni aprobó como suplemento oral en forma aislada.

• La quimopapaína purificada se suministraba en aproximadamente 20 mg en cinco mililitros, en viales que contenían 10,000 unidades del agente liofilizado con 0.37 mg de edetato disódico, 3.5 mg de cisteína hidrocloruro monohidratada y 1.0 mg de bisulfuro.
• En un estudio prospectivo aleatorizado, 50 pacientes recibieron quimopapaína a una dosis de 4000 UI.
• Un estudio prospectivo aleatorizado de 5 años utilizó quimopapaína a 4000 UI por disco.
• En los estudios de quimopapaína, los volúmenes y concentraciones inyectados oscilaron entre 1.0–2.5 mL y 1000–2000 UI/mL, respectivamente.
• Chymodiactin (inyección de quimopapaína 10,000 unidades/vial) estaba indicado para el tratamiento de pacientes con hernias discales intervertebrales lumbares documentadas cuyos síntomas y signos, en particular la ciática, no habían respondido a un período adecuado de terapia conservadora.

No existen protocolos de dosificación oral rigurosamente establecidos para la quimopapaína aislada como suplemento dietético en la literatura revisada por pares o regulatoria. La quimopapaína aparece en la mezcla enzimática de productos de suplementos dietéticos a base de papaya, pero las dosis en ese contexto no están estandarizadas específicamente según la actividad de la quimopapaína.

Seguridad: consideraciones destacadas y respaldadas por fuentes

Anafilaxia

La anafilaxia es la preocupación de seguridad más prominente e históricamente significativa asociada a la inyección de quimopapaína. La incidencia general reportada de anafilaxia fue de aproximadamente 0.5% a 1%, con variabilidad entre estudios. El riesgo de reacción alérgica podía mitigarse mediante pruebas previas de sensibilidad alérgica a la papaína y/o tratamiento previo preventivo con antagonistas del receptor de histamina. Otras reacciones adversas frecuentemente reportadas incluyeron dolor de espalda y espasmo de espalda tras la inyección. Un metaanálisis reciente que incluyó a más de 10,000 pacientes tratados con quimopapaína (17 estudios realizados desde finales de la década de 1960 hasta la de 1980) reportó una tasa de eventos adversos graves del 1.6% y una tasa de anafilaxia del 0.4%.

Una encuesta que abarcó 121 eventos adversos "graves" e "inesperados" tras el tratamiento con Chymodiactin en aproximadamente 135,000 pacientes en los Estados Unidos, reportados a la FDA dentro de los 15 días posteriores a la notificación del fabricante entre 1982 y finales de 1991, incluyó: anafilaxia mortal (siete casos), infecciones (24 casos), hemorragia (32 casos), eventos neurológicos (32 casos) y eventos diversos (15 casos), con una tasa de mortalidad del 0.019%. Las reacciones anafilácticas en una encuesta poscomercialización pudieron atribuirse a la quimopapaína en sí misma, y las infecciones, a la falta de asepsia durante su administración.

La reacción alérgica tras la quimonucleólisis con quimopapaína es responsable de la mitad de todas las complicaciones conocidas de este tratamiento. Aunque la incidencia de reacciones alérgicas es comparativamente baja, no debe subestimarse el peligro que implica. Si la quimonucleólisis se realiza bajo anestesia local, se reduce el riesgo de una reacción anafiláctica. Si no se dispone de métodos de prueba preoperatorios, el riesgo del paciente puede disminuirse considerablemente mediante una premedicación adecuada y manteniendo antialérgicos a fácil alcance durante la terapia intradiscal.

Eventos adversos neurológicos

Las reacciones adversas de la quimopapaína incluyen anafilaxia, discitis, hemorragia subaracnoidea, paraplejía y mielitis transversa aguda.

Se han observado paraplejía/paraparesia (por ejemplo, como se ve en el síndrome de cauda equina), otros eventos adversos neurológicos graves, y hemorragia subaracnoidea e intracerebral y convulsiones poco después (en horas o días) de la inyección de quimopapaína, a una tasa de aproximadamente 1 en 2,000. No se han establecido relaciones causales con el fármaco cuando se inyecta correctamente. El traumatismo por la aguja y/o la inyección de quimopapaína y medios de contraste en el líquido espinal pueden ser causas en algunos de estos casos reportados.

La quimopapaína es potencialmente tóxica en el espacio subaracnoideo, especialmente cuando se mezcla con contraste yodado, causando hemorragia subaracnoidea; por lo tanto, la inyección incorrecta de quimopapaína en estructuras espinales distintas del disco podría tener consecuencias adversas graves.

Otras reacciones neurológicas menos graves incluyeron dolor ardoroso sacro y de pierna, hipoalgesia, debilidad de la pierna, pie caído, calambres en ambas pantorrillas, dolor en la pierna opuesta, parestesia, hormigueo en las piernas y entumecimiento de piernas/dedos de los pies. El fármaco es extremadamente tóxico cuando se inyecta por vía intratecal en animales. Por lo tanto, debe extremarse la precaución para asegurar que la quimopapaína no se inyecte por vía intratecal en el canal dural.

Mortalidad

La tasa de mortalidad general tras la inyección de quimopapaína es de aproximadamente 1 en 5,000 pacientes (0.02%). A modo de comparación, se ha reportado que la mortalidad asociada a la laminectomía oscila entre el 0.02% y el 0.1%.

Exposición previa y retratamiento

Se cree que el tratamiento previo con quimopapaína sensibiliza al paciente y aumenta la probabilidad de una reacción alérgica; sin embargo, se ha demostrado que los tratamientos repetidos son seguros y eficaces en algunos estudios. Una inyección previa de quimopapaína se asocia con un mayor riesgo de reacciones alérgicas graves.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones para el uso de quimopapaína incluyen la hipersensibilidad conocida a la enzima, el embarazo, la infección activa y la estenosis espinal grave.

Interacciones farmacológicas

Dada su naturaleza enzimática, es poco probable que la quimopapaína experimente interacciones metabólicas significativas con enzimas hepáticas como el CYP450. Sin embargo, el uso concurrente de ciertos fármacos puede influir en su seguridad y eficacia. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticosteroides, comúnmente utilizados en pacientes con dolor de espalda, deben usarse con precaución, ya que estos fármacos pueden enmascarar signos tempranos de infección o complicaciones neurológicas tras la quimonucleólisis, retrasando el diagnóstico y el tratamiento. Además, los anticoagulantes y los antiagregantes plaquetarios como la warfarina y la aspirina pueden aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas durante y después del procedimiento.

Contexto: retiro del mercado y registro regulatorio

Las fuentes públicamente disponibles indican que el uso de la quimopapaína se volvió controvertido debido a casos notables de anafilaxia mortal y déficits neurológicos permanentes. La FDA determinó posteriormente que Chymodiactin no fue retirado de la venta por razones de seguridad o eficacia. En 1982, la FDA aprobó la quimopapaína como fármaco quimonucleolítico; sin embargo, la quimopapaína fue discontinuada en 1999 debido a su baja especificidad de sustrato, a que perturbaba las raíces nerviosas y a las reacciones anafilácticas. El retiro comercial fue una decisión empresarial del fabricante; la determinación formal de la FDA aclaró que ninguna acción regulatoria basada en seguridad o eficacia obligó al retiro.

Referencias

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