IngredientesLa clorogenina es una sapogenina esteroidal — el aglicona (núcleo libre de azúcares) que permanece tras la hidrólisis de ciertas saponinas esteroidales. Se caracteriza formalmente como (25R)-5α-espirostán-3β,6α-diol, un esqueleto espirostanólico que porta dos grupos hidroxilo. Su fórmula molecular es C27H44O4, y está registrada en PubChem bajo el CID 12303065. Su número de registro CAS es 562-34-5, y el compuesto posee la InChIKey PZNPHSFXILSZTM-JUGSJECZSA-N. Un epímero estructuralmente distinto pero estrechamente relacionado se conoce como β-clorogenina (PubChem CID 10717615), que comparte la misma fórmula molecular pero difiere en su configuración estereoquímica.
Las sapogeninas como la clorogenina son los agliconas (fracciones no sacáridas) de las saponinas, y contienen esqueletos esteroidales u otros esqueletos triterpénicos como su característica orgánica principal. La actividad de superficie responsable de las propiedades espumantes, así como algunas otras funciones biológicas, incluyendo la actividad hemolítica, se atribuyen a características estructurales propias de las saponinas y a su naturaleza anfipática, que resulta de la presencia de una fracción azucarada hidrofílica y una genina hidrofóbica (la sapogenina). En las saponinas basadas en clorogenina, la cadena de azúcares se une típicamente en la posición C-3 del núcleo de la sapogenina.
La clorogenina se distribuye entre varios géneros de las familias de monocotiledóneas, principalmente Agavaceae/Asparagaceae, Amaryllidaceae (incluyendo Allium) y Solanaceae. Las saponinas esteroidales, las formas glicosiladas a partir de las cuales se obtiene la clorogenina como aglicona, se distribuyen principalmente entre familias de monocotiledóneas como Asparagaceae, Amaryllidaceae, Dioscoreaceae, Smilacaceae y Liliaceae.
Las fuentes botánicas documentadas clave incluyen:
El género Agave comprende más de 400 especies con presencia geográfica en las regiones tropicales y subtropicales del mundo; estas plantas tienen una rica historia de uso folclórico y son conocidas por un amplio espectro de aplicaciones; se han reportado metabolitos secundarios de diversas clases químicas en especies de Agave; debido a su relevancia farmacológica, las saponinas esteroidales de Agave han captado la atención de fitoquímicos, biólogos y científicos dedicados al descubrimiento de fármacos; una revisión exhaustiva describe 141 saponinas y sapogeninas esteroidales de Agave, abarcando la literatura desde 1970 hasta 2015.
La clorogenina en sí misma es la sapogenina aglicona; en la naturaleza se encuentra casi exclusivamente en su forma glicosilada (saponina). Las formas glicosídicas más estudiadas incluyen el 3-O-β-cacotriósido de clorogenina (que porta el trisacárido α-L-ramnopiranosil-(1→2)-[α-L-ramnopiranosil-(1→4)]-β-D-glucopiranosa), diversos hexasacáridos, y mono- o diglicósidos. Los espirostanósidos portan una cadena de azúcares, generalmente en la posición C-3, y los furostanósidos portan dos cadenas de azúcares, una en C-3 y la otra en C-26. En entornos de investigación, la clorogenina se obtiene mediante hidrólisis ácida o enzimática de extractos vegetales que contienen saponinas, y luego se purifica cromatográficamente. No existe ninguna preparación farmacéutica ni suplemento dietético registrado que contenga clorogenina aislada como ingrediente activo principal, según la literatura científica actual.
El uso tradicional más ampliamente documentado de una planta que contiene clorogenina involucra a Chlorogalum pomeridianum (raíz de jabón o amole), una hierba perenne bulbosa nativa de California y Oregón. Llamada "planta de jabón de hoja ondulada", "raíz de jabón" o "amole", es una planta de crecimiento bajo de California y Oregón utilizada como jabón por los pueblos locales. Esta planta tiene múltiples usos entre muchas tribus indígenas de California; el bulbo se recolectaba históricamente en grandes cantidades con un palo excavador y todavía hoy es recolectado por diversos grupos culturales; tradicionalmente los bulbos eran altamente valorados como jabón para lavar el cuerpo, el cabello, canastas y utensilios entre los Luiseño, Pomo, Miwok, Yuki, Mono Occidental, Karuk, Wiyot, Tubatulabal, Yokuts de las estribaciones, Cahuilla, y la mayoría de los demás grupos culturales.
El bulbo triturado podía frotarse sobre el cuerpo para aliviar dolores reumáticos y calambres, y quizás como pomada para las erupciones causadas por el roble venenoso. Los bulbos también se cocinaban mediante asado lento en fosas de tierra: para los pueblos nativos americanos, eran una buena fuente alimenticia de almidón; los bulbos cocidos contenían fibra que podía convertirse en pequeños cepillos; los bulbos se transformaban en cataplasmas usadas sobre heridas; y el jugo espeso obtenido de la cocción se utilizaba como pegamento para fijar plumas a las varas de las flechas.
El bulbo también servía como un importante veneno para peces: el bulbo se machacaba y se colocaba en aguas tranquilas para provocar que los peces se inmovilizaran y flotaran a la superficie del agua. Las saponinas son mucho más tóxicas para algunos otros animales que para los humanos; los peces son particularmente susceptibles, y los jugos del bulbo se usaban para matarlos o aturdirlos de modo que pudieran capturarse fácilmente. La ictiotoxicidad mediada por saponinas es un fenómeno bien documentado, atribuido a las propiedades de disrupción de membranas de las saponinas esteroidales.
Algunas plantas que contienen saponinas se han empleado durante siglos como jabones, y este hecho se refleja en sus nombres comunes: hierba jabonera (Saponaria officinalis), raíz de jabón (Chlorogalum pomeridianum), corteza de jabón (Quillaja saponaria), baya de jabón (Sapindus saponaria) y nuez de jabón (Sapindus mukurossi).
El género Agave comprende más de 400 especies con presencia geográfica en las regiones tropicales y subtropicales del mundo, y estas plantas tienen una rica historia de uso folclórico y son conocidas por un amplio espectro de aplicaciones. Agave es bien conocido por la presencia de saponinas esteroidales; la investigación del género ha mostrado diversas actividades biológicas atribuidas a estas plantas, incluyendo actividades analgésicas, antiinflamatorias y anticancerígenas. Registros etnobotánicos específicos describen el uso de especies de Agave en México y el Caribe para la cicatrización de heridas, como catárticos, y como tratamientos tópicos para afecciones cutáneas, con las saponinas esteroidales y sus sapogeninas (incluyendo la clorogenina) ahora entendidas como contribuyentes a estos efectos.
Las plantas que contienen clorogenina dentro del género Allium tienen una larga historia en los sistemas medicinales del este de Asia. Se han identificado hasta ahora sapogeninas y saponinas esteroidales en más de 40 especies diferentes de Allium. El ajo común (Allium sativum), el puerro y especies afines se han utilizado en la Medicina Tradicional China y otros sistemas asiáticos durante milenios para una amplia gama de propósitos, incluyendo el apoyo cardiovascular, aplicaciones antiinfecciosas y salud digestiva. El descubrimiento de que la β-clorogenina está presente en las fracciones de saponinas del ajo proporciona un contexto fitoquímico para algunos de estos usos tradicionales, aunque los practicantes históricos no diferenciaban los constituyentes individuales de las saponinas.
La clorogenina pertenece a la subclase espirostanólica de las sapogeninas esteroidales. Algunas sapogeninas esteroidales pueden servir como punto de partida práctico para la semisíntesis de determinadas hormonas esteroidales. El esqueleto espirostanólico consiste en un esqueleto esteroidal tetracíclico (anillos A-D) con dos anillos adicionales que contienen oxígeno (E y F) que forman la característica fracción espirocetal en C-22 y C-25. Los dos grupos hidroxilo de la clorogenina se ubican en C-3β y C-6α, distinguiéndola de sapogeninas estrechamente relacionadas como la hecogenina (que porta una cetona en C-12) y la tigogenina (que solo tiene un hidroxilo en C-3β).
Las saponinas espirostanólicas de origen natural portan un residuo de cacotriosa — α-L-ramnopiranosil-(1→2)-[α-L-ramnopiranosil-(1→4)]-β-D-glucopiranosa — como fracción oligosacárida, que se considera importante para la actividad biológica.
Lo más importante es que las saponinas esteroidales y sus sapogeninas se utilizan como sustratos en la producción de hormonas y fármacos esteroidales. La clorogenina en sí misma se considera un precursor potencial en programas de síntesis de esteroides, de manera análoga a la diosgenina de las especies de Dioscorea. Las saponinas esteroidales exhiben diversas capacidades farmacológicas, incluyendo actividades antimicrobianas, antiinflamatorias, inhibidoras de la fosfodiesterasa de AMPc, antiadipogénicas, bactericidas, cardioprotectoras, antitumorales, antidiabéticas, citotóxicas, antifúngicas, antivirales, antioxidantes y hepatoprotectoras.
La glicosilación de productos naturales puede afectar la solubilidad, la estabilidad o el reconocimiento molecular asociado con el objetivo biológico. Este principio es particularmente relevante para la clorogenina, donde el número y la secuencia de los residuos de azúcar en el núcleo de la sapogenina determinan profundamente el perfil de actividad biológica de la saponina resultante. Los diglicósidos de clorogenina se han encontrado biológicamente inactivos en ciertos ensayos, mientras que los hexasacáridos correspondientes son potentemente citotóxicos. Se ha reportado que el 3-O-β-cacotriósido de clorogenina y sus derivados son inhibidores potentes de la entrada del virus de la influenza H5N1, y estudios de relación estructura-actividad indicaron que la porción de azúcar es importante para la bioactividad.
La actividad de superficie responsable de las propiedades espumantes, así como algunas otras funciones biológicas, incluyendo la actividad hemolítica, se atribuyen a la naturaleza anfipática de las saponinas, que resulta de la presencia de una fracción azucarada hidrofílica y una sapogenina hidrofóbica. Esta anfipaticidad permite a las saponinas intercalarse en las bicapas lipídicas, lo que sustenta tanto sus propiedades citotóxicas como su capacidad de disrupción de la membrana celular. Esta propiedad se deriva de la afinidad de algunas saponinas por unirse al colesterol, formando poros insolubles compuestos por el esterol y las saponinas.
La mayoría de las actividades biológicas de las saponinas esteroidales del género Agave se atribuyen a la presencia de saponinas esteroidales capaces de inhibir el crecimiento de células tumorales mediante la detención del ciclo celular. En el caso del hexasacárido de clorogenina aislado de Agave fourcroydes, la nueva saponina, así como los hexasacáridos conocidos, mostraron citotoxicidad contra células HeLa, y el compuesto exhibió un efecto inhibitorio del ciclo celular en la etapa G2/M a concentraciones de 7.5 y 10 μg/mL.
Un glicósido de β-clorogenina aislado de los bulbos de Allium ampeloprasum var. porrum demostró efectos antiinflamatorios y gastroprotectores in vivo en un ensayo de edema inducido por carragenina y mediante la medición de lesiones gástricas agudas inducidas por etanol acidificado. La saponina administrada por vía oral a 100 mg/kg inhibió la formación de edema de manera similar a la dexametasona a 25 mg/kg; la actividad citoprotectora del glicósido de β-clorogenina también resultó en una reducción significativa de la hiperemia gástrica y en la gravedad y el número de lesiones.
El patrón de tratamiento preventivo mostró los efectos inhibitorios más fuertes en comparación con otros patrones, lo que sugiere que los derivados del 3-O-β-cacotriósido de clorogenina actúan sobre el proceso de entrada en las primeras etapas de la infección viral por H5N1; estudios adicionales mediante ensayos de inhibición de hemaglutinina (HI) y de inhibición de neuraminidasa (NAI) confirmaron que estos derivados inhibían la replicación del virus H5N1 al interferir con la función de la hemaglutinina viral. Los derivados reconocieron específicamente a la proteína HA con valores de constante de afinidad de unión KD de 2.57 × 10−4 M y 3.67 × 10−4 M; mediante mutagénesis dirigida al sitio combinada con un sistema de pseudoviriones, se identificaron los sitios de acoplamiento de alta afinidad como estrechamente asociados con los residuos de aminoácidos I391 y T395 de la HA, aunque los posibles sitios de unión no se localizaron en el dominio de unión al receptor de ácido siálico (RBD) de la HA1.
Las saponinas se caracterizan por su actividad hemolítica y sus propiedades espumantes y son responsables de conferir un sabor amargo y astringencia; las saponinas se absorben muy pobremente; la mayoría forma complejos insolubles con 3-β-hidroxiesteroides y se sabe que interactúan y forman grandes micelas mixtas con ácidos biliares y colesterol. Esta interacción con el colesterol y los ácidos biliares se considera relevante para las posibles propiedades moduladoras de lípidos de las preparaciones que contienen saponinas esteroidales, aunque no está establecida evidencia directa de efectos específicos de la clorogenina sobre esta vía en humanos.
Evidencia preclínica (in vitro) — Fortaleza: preliminar, solo datos en líneas celulares, sin estudios en humanos
La importancia del número de fracciones de azúcar en una cadena de azúcares y de la estructura del aglicona se confirmó en estudios sobre saponinas aisladas de Agave fourcroydes: los hexasacáridos de clorogenina, hecogenina y tigogenina (con la misma secuencia de cadenas de azúcares) mostraron actividad citotóxica contra células HeLa con valores de IC50 de 13.1, 5.2 y 4.8 μg/mL, respectivamente, mientras que los diglucósidos fueron inactivos (Ohtsuki et al. 2004).
Se aisló un nuevo hexasacárido de clorogenina de las hojas de Agave fourcroydes (Agavaceae); la estructura se elucidó como 3-O-[α-L-ramnopiranosil-(1→4)-β-D-glucopiranosil-(1→3)-[β-D-glucopiranosil-(1→3)-β-D-glucopiranosil-(1→2)]-β-D-glucopiranosil-(1→4)-β-D-galactopiranósido de clorogenina; esta nueva saponina, así como los hexasacáridos conocidos, mostró citotoxicidad contra células HeLa, y el compuesto exhibió un efecto inhibitorio del ciclo celular en la etapa G2/M a concentraciones de 7.5 y 10 μg/mL.
Los hexaglicósidos de clorogenina y hecogenina aislados de las hojas de Agave fourcroydes fueron citotóxicos en células HeLa (Takashi et al. 2004). Estos datos provienen todos de experimentos in vitro en líneas celulares. No se han identificado estudios en animales in vivo ni ensayos clínicos en humanos que aborden específicamente la actividad anticancerígena de la clorogenina en la literatura revisada por pares aquí revisada.
Evidencia: estudios en animales in vivo; no se identificaron ensayos clínicos en humanos
Un glicósido de β-clorogenina aislado de los bulbos de Allium ampeloprasum var. porrum demostró efectos antiinflamatorios y gastroprotectores in vivo en un ensayo de edema inducido por carragenina y mediante la medición de lesiones gástricas agudas inducidas por etanol acidificado (Adão et al. 2011); la saponina administrada por vía oral a 100 mg/kg inhibió la formación de edema de manera similar a la dexametasona a 25 mg/kg; la actividad citoprotectora del glicósido de β-clorogenina resultó en una reducción significativa de la hiperemia gástrica y en la gravedad y el número de lesiones.
Más ampliamente, la investigación del género Agave mostró diversas actividades biológicas, incluyendo actividades analgésicas, antiinflamatorias y anticancerígenas. Utilizando el modelo de edema inducido por carragenina, el extracto acuoso de A. americana y una fracción enriquecida en sapogeninas (hecogenina y tigogenina) mostraron efectos antiinflamatorios, con una inhibición del edema del 50% y del 70-100%, respectivamente. Estos resultados en modelos animales no se han trasladado a ensayos clínicos en humanos específicos para la clorogenina.
Evidencia: solo estudios in vitro y con derivados sintéticos; sin ensayos clínicos
Un cuerpo distinto de investigación se ha centrado en el 3-O-β-cacotriósido de clorogenina y sus análogos sintéticos como inhibidores del virus de la influenza aviar altamente patógena H5N1. El objetivo de este trabajo fue investigar el efecto inhibitorio de los derivados del 3-O-β-cacotriósido de clorogenina contra el subtipo H5N1 de virus de la influenza aviar altamente patógena (HPAI) y su mecanismo molecular; se diseñó y sintetizó una serie de nuevos derivados de molécula pequeña y se detectaron sus actividades antivirales; los resultados mostraron que los derivados UA-Nu-ph-5, XC-27-1 y XC-27-2 inhibieron fuertemente los virus H5N1 de tipo salvaje A/Duck/Guangdong/212/2004 con valores de IC50 de 15.59 ± 2.4 μM, 16.83 ± 1.45 μM y 12.45 ± 2.27 μM, respectivamente, con un índice de selectividad (SI) > 3.
Estos datos de estudio demostraron que los derivados del 3-O-β-cacotriósido de clorogenina generaron efectos antivirales contra los virus HPAI H5N1 al actuar sobre la maquinaria de fusión de la hemaglutinina. El estudio de relación estructura-actividad indicó que la porción de azúcar es importante para la bioactividad. Todos los estudios en esta área se han realizado en sistemas de ensayo basados en células o pseudovirus; no existen datos in vivo ni en humanos.
Evidencia: in vitro y etnobotánica; sin ensayos clínicos controlados
La tendencia de los glicósidos de clorogenina a formar saponinas proporciona una base fisicoquímica para su uso histórico como jabones y agentes limpiadores. Aparte de los compuestos de azufre, las saponinas esteroidales de las especies de Allium son moléculas biológicamente activas importantes que se consideran responsables de las actividades antifúngicas, citotóxicas, inhibidoras de enzimas y otras actividades observadas de estas plantas. Algunas saponinas esteroidales han mostrado efectos prometedores antifúngicos, citotóxicos, antiinflamatorios, antitrombóticos e hipocolesterolemiantes. No se han identificado estudios que aíslen y evalúen específicamente la clorogenina en cuanto a eficacia antifúngica en entornos clínicos controlados.
Algunas sapogeninas esteroidales pueden servir como punto de partida práctico para la semisíntesis de determinadas hormonas esteroidales. Lo más importante es que las saponinas y sapogeninas esteroidales se utilizan como sustratos en la producción de hormonas y fármacos esteroidales. El núcleo espirostanólico de la clorogenina, que porta grupos hidroxilo accesibles en C-3 y C-6, la convierte en un material de partida candidato para la síntesis parcial de esteroides farmacológicamente relevantes, aunque esta aplicación es de interés principalmente para la química industrial y farmacéutica, más que para el uso como suplemento dietético.
La clorogenina como sapogenina aislada no está disponible como un suplemento dietético definido en formas de dosis estandarizadas. En los estudios revisados por pares examinados, se reportaron las siguientes dosis o concentraciones específicas:
No se han identificado estudios clínicos en humanos de determinación de rango de dosis para la clorogenina o sus glicósidos en la literatura revisada por pares disponible.
Las saponinas se caracterizan por su actividad hemolítica y sus propiedades espumantes; las saponinas se absorben muy pobremente. Esta baja biodisponibilidad oral reduce sustancialmente el riesgo de toxicidad sistémica de las preparaciones que contienen saponinas administradas por vía oral. Las saponinas presentes en los bulbos de Chlorogalum hacen que estos sean venenosos si se consumen crudos; sin embargo, las saponinas se absorben muy pobremente en el cuerpo y usualmente pasan directamente a través de este, y en cualquier caso pueden destruirse mediante una cocción minuciosa.
Se cree que la estructura aglicona de la saponina desempeña un papel en la hemólisis, ya que este núcleo tiene afinidad por el colesterol; la subclase estructural de saponinas esteroidales tiene mayor actividad hemolítica y la hemólisis ocurre a una velocidad más rápida en comparación con las saponinas triterpenoides. Aunque las propiedades hemolíticas de las saponinas han sido bien documentadas, ahora se sabe que varias saponinas tienen poca o nula actividad hemolítica. La administración parenteral (intravenosa o intramuscular) de saponinas presenta un riesgo hemolítico significativamente mayor que la administración oral.
Las saponinas son mucho más tóxicas para algunos otros animales que para los humanos; los peces son particularmente susceptibles, y los jugos del bulbo de Chlorogalum pomeridianum se utilizaban para matar o aturdir a los peces de modo que pudieran capturarse fácilmente. Esta toxicidad diferencial refleja la distinta sensibilidad de las membranas branquiales frente a la mucosa gastrointestinal de los mamíferos ante la disrupción de membranas mediada por saponinas.
La mayoría de las saponinas forman complejos insolubles con 3-β-hidroxiesteroides y se sabe que interactúan y forman grandes micelas mixtas con ácidos biliares y colesterol; aunque se ha demostrado que las saponinas reducen el colesterol en algunas especies animales, los efectos hipocolesterolemiantes de las saponinas en humanos son más especulativos; además, forman complejos insolubles de saponina-mineral con hierro, zinc y calcio. Por lo tanto, la ingesta oral prolongada o en dosis altas de preparaciones ricas en saponinas podría, en teoría, alterar la absorción de estos minerales, aunque esto no se ha estudiado específicamente para las preparaciones de clorogenina.
No se han identificado estudios dedicados de seguridad, tolerabilidad o farmacocinética en humanos para la clorogenina aislada o sus glicósidos directos en la literatura revisada por pares hasta la fecha. Todos los datos mecanísticos y preclínicos permanecen en la etapa de cultivo celular o modelo animal. En consecuencia, no existen umbrales de seguridad establecidos en humanos, dosis máximas recomendadas, ni perfiles de interacción farmacológica formalmente caracterizados para la clorogenina en el registro científico actual.
La totalidad de la evidencia publicada sobre la clorogenina se encuentra en una etapa temprana, predominantemente preclínica. La actividad citotóxica contra líneas de células cancerosas (HeLa), los efectos antiinflamatorios y gastroprotectores en modelos de roedores, y la actividad antiviral de derivados sintéticos de clorogenina contra virus H5N1 en ensayos basados en células representan los hallazgos mejor caracterizados. Existen numerosos informes que hacen referencia a las actividades farmacológicas de las saponinas esteroidales, y algunas de ellas mostraron efectos prometedores antifúngicos, citotóxicos, antiinflamatorios, antitrombóticos e hipocolesterolemiantes. Sin embargo, no se han realizado ensayos controlados aleatorizados ni investigaciones clínicas sistemáticas en humanos sobre la clorogenina en sí. La fortaleza de la evidencia en todas las áreas de actividad estudiadas debe clasificarse como preliminar a moderada para la investigación in vitro/in vivo en animales, y ausente en cuanto a evidencia clínica en humanos. La clorogenina no está reconocida actualmente por ningún organismo regulador (EMA, EFSA, NIH, OMS) como un ingrediente aprobado para ninguna indicación terapéutica.
Condiciones de salud que Clorogenina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Clorogenina puede ayudar a apoyar.
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