casticina

Otros Nombres

3',5-Dihydroxy-3,4',6,7-tetramethoxyflavone3,4',6,7-Tetra-O-methylquercetagetin3,4',6,7-Tetramethoxy-3',5-dihydroxyflavone3,6,7,4'-Tetra-O-methyl-5,3'-dihydroxyflavone3,6,7,4'-Tetramethylquercetagetin4H-1-Benzopyran-4-one, 5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxy-5,3'-Dihydroxy-3,6,7,4'-tetramethoxyflavone5-Hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-3,6,7-trimethoxy-chromen-4-one5-Hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxy-4H-1-benzopyran-4-one5-Hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxy-4H-benzopyran-4-one, 9CI5-Hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxy-4H-chromen-4-one5-Hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxychromen-4-oneCasticin (6CI)CasticineQuercetagetin 3,4',6,7-tetramethyl etherQuercetagetin 3,6,7,4'-tetramethyl etherVitexicarpinVx-5 Cpd

Sinopsis

Casticina: Una Referencia Enciclopédica Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres Químicos e Identificadores

La casticina tiene el nombre IUPAC 5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-3,6,7-trimetoxicromen-4-ona, con la fórmula molecular C₁₉H₁₈O₈ y número de registro CAS 479-91-4. También se conoce por el sinónimo vitexicarpina y se clasifica como una tetrametoxiflavona con un peso molecular de 374.34 g/mol. Es un sólido con un punto de fusión de 186°C–187°C y una solubilidad de aproximadamente 120.7 mg/L a 25°C.

El nombre químico sistemático completo es 3′,5-dihidroxi-3,4′,6,7-tetrametoxiflavona, lo que refleja la presencia de dos grupos hidroxilo libres y cuatro sustituyentes metoxilo en la estructura base de flavona. Estructuralmente, la casticina es una polimetilflavona con tres anillos, un fragmento ortocatecol, un doble enlace, dos grupos hidroxilo y cuatro grupos metoxilo. Debido a que la estructura flavonoide central posee grupos metilo en múltiples posiciones, se clasifica como un flavonol metoxilado.

La casticina también se denomina vitexicarpina y ha sido caracterizada como un componente flavónico mayoritario aislado de plantas medicinales del género Vitex, incluyendo Vitex trifolia L. y Vitex agnus-castus L. Aparece en la Farmacopea Europea como estándar de referencia analítico. La casticina figura como compuesto marcador en la Monografía 2147 de la Farmacopea Europea (Fruto de Sauzgatillo, 2008) y en la Monografía 2309 (Extracto Seco de Fruto de Agnus Castus, 2015), así como en la monografía de Raíz de Valeriana de la Farmacopea Herbal Americana (1999).

Fuentes Botánicas

La casticina es un flavonoide bioactivo importante aislado de varias plantas, principalmente del género Vitex. La casticina se ha aislado de varios tejidos de plantas del género Vitex: frutos y hojas de V. trifolia, partes aéreas y semillas de V. agnus-castus, y hojas de V. negundo. Es un flavonoide característico de las especies de Vitex, del cual se ha aislado de hojas, frutos y semillas. Su concentración en los frutos de V. agnus-castus varía de 0.03% a 1.18%, mientras que en las hojas de V. trifolia está presente en aproximadamente 0.01%.

La casticina también se ha aislado de una variedad de otras especies vegetales además de Vitex, incluyendo Psiadia trinervia, Tessaria fastigiata, Pluchea quitoc, Crataegus pinnatifida, Clausena excavata, Achillea millefolium (milenrama), Laggera alata, Croton betulaster, Daphne genkwa, Artemisia annua (ajenjo dulce) y Tanacetum sinaicum. Se ha demostrado que el flavonoide encontrado en Artemisia annua potencia la actividad antimalárica de la artemisinina, aunque la casticina en sí no tiene efectos antimaláricos directos.

Un estudio confirmó que la casticina extraída de Achillea millefolium L. combate los tumores deteniendo el crecimiento celular en la fase G2/M y desencadenando la muerte celular. En Artemisia annua, la casticina pertenece al grupo de flavonoides polimetoxilados que se extraen de manera más eficiente con solventes de baja polaridad, como el diclorometano, en lugar de medios polares como el agua.

Preparaciones y Formas de Dosificación Comunes

La casticina no se comercializa típicamente como compuesto aislado en suplementos dietéticos. Más bien, se encuentra principalmente como constituyente de extractos de planta entera o extractos estandarizados de Vitex agnus-castus (sauzgatillo) o Vitex rotundifolia (Fructus Viticis), los cuales están disponibles en las siguientes formas:

Cápsulas o tabletas de extracto seco de fruto estandarizado (estandarizado en contenido de casticina y/o agnusida)
Extractos hidroetanólicos de fruto (tinturas)
Preparaciones de fruto seco en polvo
Casticina aislada como estándar analítico de grado investigación (≥98% de pureza por HPLC)

Los productos medicinales mostraron un perfil de HPLC muy similar, aunque los alimentos saludables mostraron una variedad de perfiles con grandes diferencias en los picos; el contenido de agnusida y casticina en los productos medicinales tradicionales fue muy bajo en comparación con el de los productos medicinales bien establecidos. Algunos alimentos saludables mostraron una proporción más alta de agnusida a casticina, que se asemeja a la de Vitex negundo L., una hierba china relacionada.

2. Uso Tradicional e Histórico

Tradiciones Antiguas del Mediterráneo y Europa

La planta madre, Vitex agnus-castus (VAC), un miembro de la familia Lamiaceae, es un árbol o gran arbusto caducifolio nativo de Asia central y de la Europa mediterránea, también conocido como árbol casto, sauzgatillo o pimienta de monje. Los frutos secos se han utilizado durante más de 2,500 años con fines medicinales, principalmente para diversas afecciones ginecológicas.

El arbusto se utilizaba en rituales religiosos en la antigua Grecia y entre los filisteos en Palestina, así como en otros países de la región del Levante. Su nombre específico macarrónico agnus-castus repite "casto" tanto en griego como en latín; se consideraba que el pequeño árbol era sagrado para la diosa virgen Hestia/Vesta.

Los documentos históricos mencionan Vitex agnus-castus ya desde el siglo I d.C. en "De Materia Medica" de Dioscórides, donde se destacaba por promover la castidad entre las monjas de convento. En la antigua Grecia, las mujeres masticaban las hojas o preparaban infusiones de vino con las bayas durante los festivales para reducir la libido y mejorar la concentración. Los médicos romanos, incluido Plinio el Viejo, la recomendaban para irregularidades menstruales y mastitis, y los herbolarios medievales de Europa continuaron esta tradición, llamándola "pimienta de monje".

Medicina Tradicional China

La casticina es un componente primario de los frutos de Vitex rotundifolia L. (conocido como Fructus Viticis o Manjingzi en chino), que se ha utilizado durante miles de años como agente antiinflamatorio en la Medicina Tradicional China. La casticina ha sido identificada como uno de los principales flavonoides en los extractos de Fructus Viticis, que se usaban frecuentemente en métodos de tratamiento tradicional para diversos dolores, como la migraña, las cefaleas crónicas y el dolor ocular. En la medicina tradicional china, las preparaciones de Vitex se utilizan como agentes antiinflamatorios.

Ayurveda, Unani y Otras Tradiciones Asiáticas

La planta Vitex ha sido conocida y utilizada como medicina herbal en muchas tradiciones, donde se reconoció y documentó en numerosas prácticas de salud, incluyendo el Ayurveda, la medicina Unani, la medicina tradicional china, la medicina tradicional malaya, la medicina europea y la medicina de la antigua Grecia. Estas tradiciones mencionan el uso de Vitex para una amplia gama de afecciones, como el tratamiento de mujeres con trastornos reproductivos, la mejora de la salud corporal después del parto, la supresión de la libido, el tratamiento de problemas de la piel, la cura de síntomas de afecciones gastrointestinales, la reducción de la fiebre y la curación del reumatismo.

Las bayas son ricas en iridoides como la agnusida y la aucubina, flavonoides incluyendo la casticina, y aceites volátiles. En estas tradiciones, los frutos secos eran la parte medicinal primaria, administrados en decocciones, polvos o infusiones en agua o vino.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos en la Matriz Vegetal

Si bien la casticina es el tema de este artículo, es importante comprender su contexto químico dentro de las plantas de las que se deriva. En los frutos de Vitex agnus-castus, la casticina coexiste con numerosos otros compuestos bioactivos. Otros constituyentes identificados en los frutos de V. agnus-castus junto con la casticina incluyen diterpenoides de tipo labdano (vitexilactona, rotundifurano y 8-epi-óxido de manoílo), flavonoides (luteolina-7-O-glucósido, 5-hidroxi-3,6,7,4′-tetrametoxiflavona y artemetina), glucósidos iridoides (aucubina y agnusida), un esterol (β-sitosterol), y fenólicos simples (ácido p-hidroxibenzoico).

Como flavonoide bioactivo, la casticina pertenece al grupo químico de los flavonoides, que incluye propiedades polifenólicas relacionadas con los ácidos fenólicos, los estilbenos y otros polifenoles relacionados. Según la clasificación estructural, la casticina se incluye en la subfamilia de los flavonoles.

4. Mecanismos de Acción

Mecanismos Antiinflamatorios

En un estudio realizado con células epiteliales pulmonares humanas A549 activadas con IL-1β, la casticina disminuyó los niveles de IL-6, factor de necrosis tumoral-α e IL-8, y suprimió la expresión de COX-2 y la producción de prostaglandina E2. También redujo la expresión génica de MUC5AC, citocinas proinflamatorias y quimiocinas, e inhibió la expresión de ICAM-1 para la adhesión de monocitos. Además, la casticina inhibió la fosforilación de Akt, PI3K y MAPK, y bloqueó la translocación de la proteína de la subunidad p65 de NF-κB hacia el núcleo.

A partir de los frutos de Vitex rotundifolia, se encontró que la casticina inhibe los niveles de óxido nítrico y PGE2, además de disminuir la producción de IL-1β, IL-6 y TNF-α. Se utilizaron diversas concentraciones de casticina, de 0.3 a 10 μM, para tratar células RAW264.7 con inflamación inducida por LPS, y el mecanismo molecular sugirió que esta actividad se debió a la inhibición de interleucinas proinflamatorias mediante el bloqueo de las vías NF-κB y Akt.

La casticina también suprimió la adherencia de leucocitos a las células epiteliales pulmonares al reducir la expresión de ICAM-1 mediante la inhibición de la vía de IL-1β, lo que sugiere su potencial como agente antiinflamatorio natural en la enfermedad pulmonar inflamatoria.

Mecanismos Anticancerígenos

La casticina inhibe la invasión, la migración y la proliferación, e induce apoptosis (inducida por casticina, mediada por ROS y dependiente de mitocondrias) y detención del ciclo celular (G0/G1, G2/M) a través de múltiples vías de señalización, concretamente las vías PI3K/Akt, NF-κB, STAT3 y FOXO3a/FoxM1.

Además, la casticina afecta diversas vías oncogénicas como las vías MAPK, NF-κB y PI3K/Akt mediante la modulación de varias proteínas; incrementa la generación de ROS mediante el aumento de las proteínas Bax y la disminución de las proteínas Bcl; e inhibe las proteínas del ciclo de división celular (cdc25c y cdc2) y las ciclinas (B1) para inducir la detención del ciclo celular.

Adicionalmente, la casticina induce apoptosis mitocondrial mediante la regulación positiva del citocromo c, la regulación negativa del potencial de membrana mitocondrial (MMP) y un aumento en las actividades de caspasa-3 y -9; Bax se regula positivamente mientras que Bcl-xL y XIAP se regulan negativamente.

La muerte celular apoptótica inducida por casticina se acompaña de la activación del factor de transcripción FOXO3a, con una disminución concomitante en los niveles de expresión de FoxM1 y sus factores diana en la vía descendente, concretamente survivina y cinasa tipo polo 1 (PLK1), y un aumento de p27KIP1.

También se ha demostrado que la casticina inhibe la activación de STAT3, un factor de transcripción frecuentemente sobreactivado en los cánceres. Asimismo, exhibe actividad antimitótica.

Mecanismos Hormonales e Inhibidores de la Prolactina

En estudios con animales, la casticina inhibió la liberación de prolactina de las células pituitarias de ratas estimuladas con estradiol (E2), tanto in vivo como in vitro. Estos efectos se asociaron con la inhibición de la expresión del ARNm de ERα y el aumento de la expresión del ARNm de ERβ en las células pituitarias.

Mecanismos Inmunomoduladores

La casticina, aislada de las partes aéreas de Vitex agnus-castus, resultó ser un compuesto inmunomodulador y citotóxico potente. La actividad se evaluó in vitro mediante quimioluminiscencia, quimiotaxis, proliferación de linfocitos T y citotoxicidad. La casticina exhibió un efecto inhibitorio significativo sobre la explosión oxidativa de los monocitos de manera dependiente de la dosis. Se encontró que tiene un efecto supresor significativo sobre la acción quimiotáctica a concentraciones más altas en neutrófilos estimulados con fMLP. También mostró un potente efecto supresor sobre la proliferación de células T (PBMC) estimuladas con PHA.

Mecanismos Antifibróticos

El mecanismo molecular subyacente al efecto de la casticina sobre la fibrosis hepática implica la inhibición de la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) y la reducción de la expresión de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-2, MMP-9, el inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP)-1 y TIMP-2, resultante del bloqueo de la señalización TGF-β1/Smad, así como un aumento de la apoptosis de las HSC.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Oncología (Actividad Anticancerígena)

La casticina, extraída de las especies de Vitex y aislada de las hojas y semillas de V. trifolia y V. agnus-castus, posee una amplia gama de propiedades terapéuticas, incluyendo actividades analgésicas, antiinflamatorias, antiangiogénicas, antiasmáticas y antineoplásicas. Se han realizado varios estudios sobre sus efectos anticancerígenos contra cánceres incluyendo el de mama, vejiga, oral, pulmón, leucemia y carcinomas hepatocelulares.

Leucemia: La casticina disminuye la proliferación en las líneas celulares de leucemia K562, HL-60 y Kasumi-1, con valores de IC₅₀ de 5.95, 4.82 y 15.56 μM, respectivamente.

Cáncer de Ovario: En un estudio de líneas celulares humanas de cáncer de ovario SKOV3 y A2780 cultivadas in vitro, la casticina provocó un efecto marcado sobre la apoptosis, según lo demostraron los resultados de ELISA de histona/ADN que mostraron la activación de caspasa-3 y la escisión de PARP, acompañada de la regulación negativa de la expresión de FoxM1. El silenciamiento de FOXO3a mediante siARN bloqueó la regulación negativa de la expresión de FoxM1 inducida por casticina e inhibió la apoptosis de las células de cáncer de ovario, lo que indica que FOXO3a es un regulador clave de la apoptosis inducida por casticina y de la expresión de FoxM1 en las células de cáncer de ovario.

Cáncer de Colon: En células humanas de cáncer de colon (HT-29, HCT-116, SW480 y Caco-2), la casticina indujo significativamente la apoptosis, indujo la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y aumentó los niveles proteicos de ASK1, JNK y Bim. El pretratamiento con N-acetilcisteína, un antioxidante, inhibió esta apoptosis inducida por casticina. El ARN interferente pequeño dirigido contra ASK1 atenuó significativamente la activación de JNK y Bim y la muerte celular apoptótica. Los resultados sugieren que la casticina indujo significativamente la apoptosis mediante la activación de la cascada de señalización ASK1-JNK-Bim y la acumulación de ROS en las células de cáncer de colon.

Cáncer de Esófago: En estudios in vitro con las líneas celulares humanas de cáncer de esófago TE-1 y ECA-109 tratadas con diversas concentraciones de casticina, los resultados mostraron que la casticina inhibió de manera dependiente de la dosis la proliferación y la clonogenicidad de las células de cáncer esofágico, e indujo la detención del ciclo celular en las fases sub-G1 y G2. La casticina aumentó notablemente la apoptosis de las células de cáncer esofágico, según se detectó mediante citometría de flujo y tinción con Hoechst 33342. El nivel de la proteína antiapoptótica Bcl-2 disminuyó, mientras que los niveles de la proteína proapoptótica Bax, caspasa-3 escindida, caspasa-9 escindida y PARP escindida aumentaron en las células tratadas con casticina.

Cáncer de Vesícula Biliar: La casticina, extraída de Vitex rotundifolia L., inhibió significativamente la proliferación de células de cáncer de vesícula biliar de manera dependiente de la dosis y del tiempo en las células humanas NOZ y SGC996.

Carcinoma Nasofaríngeo: Muchos estudios han reportado que la casticina puede inhibir significativamente la proliferación y migración de muchos tipos de células cancerosas, incluyendo células de leucemia y células de cáncer de ovario, estómago, hígado, pulmón y colon. Estudios previos han indicado que existen muchos mecanismos involucrados en la apoptosis de las células cancerosas en respuesta a la casticina, incluyendo la activación de caspasa-3, la detención en la fase G2/M, la activación de FoxO3a y la activación de PI3K/Akt.

Actividad anticancerígena contra células normales: Aunque la casticina ha mostrado fuertes actividades citotóxicas hacia las células cancerosas en estudios preclínicos, el pretratamiento con casticina no resultó en apoptosis o necroptosis de las células normales.

Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena actualmente disponible es exclusivamente preclínica, derivada de estudios de líneas celulares in vitro y modelos animales (ratones) in vivo. El potencial antineoplásico de la casticina ha atraído la atención científica por su capacidad de dirigirse a múltiples vías del cáncer, y el propósito de las revisiones recientes es analizar críticamente este potencial y destacar las vías moleculares subyacentes a sus efectos antitumorales. No se han publicado ensayos clínicos en humanos que evalúen la casticina como tratamiento del cáncer hasta la fecha de este artículo.

5.2 Efectos Antiinflamatorios

En modelos de ratones, la administración de casticina (0.5, 1 y 1.5 μmol/cm²) inhibió el edema auricular inducido por aceite de crotón, un modelo estándar de inflamación cutánea. En células HT-29/NF-κB-luc, la casticina inhibió la activación de NF-κB en presencia de LPS.

La casticina, aislada de Vitex trifolia, ha demostrado tener efectos antiinflamatorios y antitumorales en estudios previos. En un modelo murino de desestabilización del menisco medial (DMM) para la osteoartritis, ratones BALB/c macho fueron divididos aleatoriamente en grupos, incluyendo un grupo de OA inducida por DMM tratado con casticina.

Fuerza de la evidencia: La evidencia antiinflamatoria de la casticina como compuesto aislado es exclusivamente preclínica (modelos in vitro y animales). El extracto de la planta madre (V. agnus-castus) tiene evidencia clínica para indicaciones relacionadas, pero faltan estudios que midan específicamente la contribución de la casticina a esta actividad en humanos.

5.3 Hiperprolactinemia y Modulación Hormonal

Se ha investigado la actividad antihiperprolactinémica de la casticina, aislada de Vitex rotundifolia, y su mecanismo molecular. En esta investigación, se indujo hiperprolactinemia mediante la administración de diclorhidrato de metoclopramida (50 mg/kg, tid, ip, durante 10 días) en ratas SD, y las concentraciones de prolactina se midieron mediante radioinmunoensayo. Se evaluaron CAS10, CAS20 y CAS40 —dosis de casticina de 10, 20 y 40 mg/kg, respectivamente— por sus efectos sobre los niveles de prolactina, expresados como porcentaje de producción respecto a los controles en células pituitarias.

En el siglo pasado, V. agnus-castus se ha utilizado principalmente para el tratamiento del síndrome premenstrual (SPM), las irregularidades menstruales, los trastornos de fertilidad y los síntomas de la menopausia. Dado que puede observarse cierto grado de hiperprolactinemia en pacientes con dichos trastornos, los efectos del VAC sobre la hiperprolactinemia se han evaluado en un pequeño número de estudios y algunas series de pacientes. Se ha postulado que los diterpenos contenidos en el extracto de VAC pueden interactuar con los receptores de dopamina D2 (D2R) e inhibir la liberación de prolactina mediante la activación del receptor D2 de dopamina en la hipófisis anterior.

Fuerza de la evidencia: La actividad inhibidora de la prolactina de la casticina específicamente (distinta del extracto de la planta entera) se ha demostrado únicamente en modelos animales. Los ensayos clínicos sobre el extracto de V. agnus-castus han mostrado efectos sobre el SPM y la prolactina, pero la contribución individual de la casticina no puede separarse de la de otros constituyentes de la planta en estos ensayos en humanos. Entre las especies de Vitex, Vitex agnus-castus L. es la única que ha sido objeto de ensayos clínicos, principalmente relacionados con la mastalgia, los problemas de sangrado menstrual, la amenorrea, la menorragia, la insuficiencia lútea y el síndrome premenstrual, todos utilizando extractos de la planta entera, no casticina aislada.

5.4 Hepatoprotección y Fibrosis Hepática

En un estudio, se investigó la actividad antifibrótica de la casticina y su mecanismo subyacente tanto in vivo como in vitro. Se inyectó tetracloruro de carbono (CCl4) por vía intraperitoneal a ratones macho, o se les sometió a ligadura del conducto biliar (BDL) para inducir fibrosis hepática, seguido del tratamiento con casticina o vehículo. Además, se utilizaron células LX-2 activadas con TGF-β1. Los experimentos in vivo mostraron que el tratamiento con casticina sola no tuvo efecto tóxico, mientras que atenuó significativamente la fibrosis hepática inducida por CCl4 o BDL, según lo indicado por reducciones en la densidad de la fibrosis, el contenido de hidroxiprolina y la expresión del ARNm de α-SMA y colágeno α1(I).

Además, la casticina inhibió la proliferación de LX2 (células estrelladas hepáticas) e indujo apoptosis de manera dependiente del tiempo y de la dosis in vitro. Los resultados sugieren que la casticina tiene beneficios potenciales para la atenuación y el tratamiento de la fibrosis hepática.

La casticina también bloquea la señalización TGF-β/SMAD en las células LX2, previniendo la activación, inhibiendo la proliferación e induciendo la apoptosis de estas células estrelladas hepáticas. En un modelo de fibrosis hepática en ratones, la casticina (20 mg/kg) disminuye los niveles de ARNm de TGF-β1 y de SMAD fosforilada (p-SMAD).

Fuerza de la evidencia: Exclusivamente preclínica: modelos in vitro y modelos murinos in vivo. No existen estudios clínicos en humanos.

5.5 Inmunomodulación

La casticina exhibe capacidades inmunomoduladoras significativas que modulan la expresión de citocinas y la función de las células inmunitarias. En pruebas aisladas in vitro, se encontró que la casticina suprime la explosión oxidativa de los monocitos, inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos e inhibe la proliferación de las células T. Exhibe un comportamiento antiinflamatorio en parte a través de su efecto inhibitorio sobre las lipoxigenasas y los linfocitos T y B.

Fuerza de la evidencia: Preliminar, exclusivamente in vitro.

5.6 Sinergia Antimalárica

La casticina (5,3′-dihidroxi-3,6,7,4′-tetrametoxiflavona), presente en la planta entera de Artemisia annua, ha demostrado potenciar notablemente la actividad antimalárica de la artemisinina. Se ha identificado a la casticina como uno de los posibles compuestos sinérgicos encontrados en preparaciones de té antimalárico de A. annua, con una IC₅₀ in vitro contra Plasmodium de 24 μmol/L, aunque esto es mucho más alto que la IC₅₀ de la artemisinina misma (0.03 μmol/L). Varios flavonoides, incluyendo la casticina y la artemetina de Artemisia annua, han mostrado sinergismo con la artemisinina contra Plasmodium falciparum, pero sigue sin estar claro si los flavonoides se extraen realmente en una infusión de té de la planta en cantidades significativas.

Fuerza de la evidencia: Preliminar, exclusivamente in vitro. Las concentraciones necesarias para demostrar sinergia in vitro probablemente no son alcanzables mediante administración oral bajo condiciones fisiológicas, según lo señalado en la literatura primaria.

5.7 Efectos Metabólicos (Antidiabéticos/Lipídicos)

La casticina exhibe propiedades antidiabéticas significativas mediante la mejora del metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina, junto con capacidades inmunomoduladoras que modulan la expresión de citocinas y la función de las células inmunitarias. Reduce la acumulación intracelular de lípidos en los adipocitos diferenciados. La casticina tiene un grupo hidroxilo adicional en la posición 3' en comparación con su contraparte, la 5-OH nobiletina, lo que resulta en la supresión directa del crecimiento celular y la lipogénesis.

Fuerza de la evidencia: Preliminar, exclusivamente in vitro. No se han publicado estudios clínicos específicos sobre la casticina como compuesto aislado para trastornos metabólicos.

5.8 Efectos Protectores de Órganos

La literatura científica destaca el potencial protector de órganos de la casticina, incluyendo la citoprotección neuroprotectora, cardioprotectora, hepatoprotectora, nefroprotectora, pulmonar y testicular. Se ha reportado que la casticina tiene una amplia variedad de funciones farmacológicas, incluyendo efectos inmunomoduladores, antihiperprolactinémicos, antitumorales y neuroprotectores. Mostró un efecto antiinflamatorio en macrófagos de rata mediante la inhibición del óxido nítrico, COX-2, prostaglandina E2, IL-1β, IL-6 y TNF-α.

Fuerza de la evidencia: Para la mayoría de estos efectos protectores de órganos, la evidencia es exclusivamente preclínica: modelos animales y datos in vitro. No existen datos robustos de ensayos clínicos en humanos.

6. Farmacocinética y Biodisponibilidad

En un estudio farmacocinético utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas, se estudió la casticina después de la administración oral e intravenosa en ratas, y se determinó que la biodisponibilidad absoluta fue de 45.5 ± 11.0%. El método reveló una biodisponibilidad oral moderada de 45.5 ± 11.0% con alta sensibilidad (LLOD de 7 ng/mL) y linealidad (r > 0.9996), y un rango de recuperación de 91–102%. La detectabilidad de la casticina después de la administración intravenosa respalda su potencial idoneidad para la administración no oral.

El análisis farmacocinético, respaldado por farmacología de redes y validación in vitro, reveló diferencias significativas entre las formulaciones acuosas y etanólicas de extractos vegetales que contienen casticina, y vinculó la casticina absorbida a 32 vías moleculares, incluyendo 15 vías relacionadas con el cáncer.

La casticina demuestra una baja solubilidad acuosa (LogS = −4.077), lo cual es consistente con su estructura polimetoxilada y su mejor extracción con solventes menos polares como el diclorometano. Su peso molecular es de 374.1 Da, lo cual se encuentra dentro de la Regla de los Cinco de Lipinski para la aptitud como fármaco. No se han publicado datos farmacocinéticos en humanos para la casticina aislada en la literatura disponible.

Se reportó un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 0.5 ng/mL en plasma de rata tras la administración de extracto etanólico de Vitex.

7. Dosis Reportadas en Estudios de Investigación

Las siguientes dosis aparecen en estudios preclínicos revisados por pares. No se han publicado ensayos clínicos que establezcan una dosis específica de casticina como compuesto aislado en humanos.

Antihiperprolactinemia (rata in vivo): Se evaluó la casticina en dosis de 10, 20 y 40 mg/kg (denominadas CAS10, CAS20 y CAS40) por sus efectos sobre los niveles de prolactina en un modelo de rata con hiperprolactinemia inducida por metoclopramida.
Antiinflamatorio in vitro (células epiteliales pulmonares): Se trataron células A549 con diversas concentraciones de casticina (5–20 μM) junto con estimulación de la citocina IL-1β.
Antiinflamatorio in vitro (macrófagos): Se utilizaron diversas concentraciones de casticina, de 0.3 a 10 μM, para tratar células RAW264.7 con inflamación inducida por LPS.
Fibrosis hepática (ratón in vivo): En un modelo de fibrosis hepática en ratones, se administró casticina a 20 mg/kg, lo que resultó en una disminución de los niveles de ARNm de TGF-β1 y de SMAD fosforilada.
Inflamación cutánea (ratón in vivo): La administración de casticina a 0.5, 1 y 1.5 μmol/cm² inhibió el edema auricular inducido por aceite de crotón.
Células de leucemia (in vitro): La casticina disminuye la proliferación en las líneas celulares de leucemia K562, HL-60 y Kasumi-1 con valores de IC₅₀ de 5.95, 4.82 y 15.56 μM, respectivamente.

8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

La investigación ha vinculado a la casticina con múltiples sistemas corporales y ámbitos de salud:

Endocrino/Reproductivo: Inhibición de la prolactina, modulación del receptor estrogénico, apoyo al SPM y al ciclo menstrual (mediante extractos de la planta madre)
Oncología: Estudiada contra cánceres incluyendo el de mama, vejiga, oral, pulmón, leucemia y carcinomas hepatocelulares.
Hepático: Hepatoprotección y atenuación de la fibrosis hepática mediante la señalización TGF-β/Smad
Pulmonar: Efectos antiinflamatorios en células epiteliales de las vías respiratorias
Musculoesquelético: Protección del cartílago en la osteoartritis mediante la inhibición de NF-κB mediada por ROS
Inmunológico: Modulación de la proliferación de células T, la quimiotaxis de neutrófilos y la explosión oxidativa de monocitos
Metabólico: Evidencia preliminar de propiedades antidiabéticas y efectos antiadipogénicos
Neurológico: Efectos neuroprotectores señalados en la literatura de revisión, aunque no existen datos humanos específicos.
Antimicrobiano: Se han reportado in vitro efectos antimicrobianos de amplio espectro, incluyendo actividades antibacterianas, antivirales y antifúngicas.

9. Consideraciones de Seguridad

Datos de Toxicidad Preclínica

Los experimentos in vivo en ratones mostraron que el tratamiento con casticina sola no tuvo efecto tóxico, mientras que atenuó significativamente la fibrosis hepática. Específicamente, el tratamiento con casticina sola durante dos semanas no tuvo efecto tóxico en el hígado, demostrando un efecto hepatoprotector.

Las predicciones del test de Ames indican un bajo potencial mutagénico en la casticina y compuestos relacionados de Vitex (≤82.4%), y las evaluaciones de carcinogenicidad sugieren una preocupación mínima, lo que respalda sus perfiles de seguridad para el uso terapéutico a largo plazo con base en modelado computacional. Debe señalarse que se trata de predicciones ADMET computacionales (in silico), no de estudios toxicológicos en humanos.

Aunque la casticina ha mostrado fuertes actividades citotóxicas hacia las células cancerosas en estudios preclínicos, el pretratamiento con casticina no resultó en apoptosis o necroptosis de las células normales, lo que sugiere cierto grado de selectividad hacia las células cancerosas en modelos preclínicos.

Limitaciones de Solubilidad y Biodisponibilidad

La casticina demuestra una baja solubilidad acuosa (LogS = −4.077), lo cual puede limitar su absorción oral en formas no formuladas. Esto tiene implicaciones prácticas para las preparaciones y la dosificación de suplementos. La extracción significativamente mejor de la casticina con solventes de baja polaridad en comparación con el agua implica que las preparaciones acuosas (como los tés) de Artemisia annua o Vitex pueden aportar cantidades mucho menores de casticina que los extractos hidroetanólicos o etanólicos. Sigue sin estar claro si la casticina se extrae realmente en cantidades significativas en una infusión de té de Artemisia annua.

Interacciones y Vacíos de Seguridad más Amplios

La casticina como compuesto aislado no ha sido evaluada en estudios formales de seguridad o interacción clínica en humanos. El análisis farmacocinético ha vinculado a la casticina absorbida con 32 vías moleculares, incluyendo 15 vías relacionadas con el cáncer, lo que plantea preocupaciones teóricas sobre interacciones con fármacos que dependen de vías de señalización superpuestas (por ejemplo, inhibidores de PI3K/Akt, moduladores de NF-κB), aunque no se han publicado datos clínicos específicos de interacción para la casticina sola. No se han localizado datos específicos de interacción con el citocromo P450 para la casticina aislada en la literatura revisada por pares al momento de este artículo.

Se considera crítica la información integral sobre las características farmacológicas de la casticina, junto con su potencial como medicamento, para su desarrollo posterior, incluyendo la definición de objetivos farmacológicos, la elaboración de perfiles de seguridad y toxicidad, y su desarrollo como fármaco de producto natural. Los investigadores han señalado explícitamente la ausencia de datos farmacocinéticos en humanos.

Precauciones sobre el Embarazo y Aspectos Hormonales (Contexto de la Planta Madre)

Los extractos vegetales que contienen casticina (particularmente Vitex agnus-castus) tienen actividad hormonal conocida, específicamente acciones dopaminérgicas y estrogénicas, y en la práctica generalmente se evita el uso clínico de la planta entera en mujeres embarazadas o en aquellas que reciben terapias hormonales. Si bien estas observaciones se refieren a la planta entera, la modulación demostrada del receptor estrogénico y los efectos supresores de la prolactina de la casticina sugieren que precauciones biológicas similares podrían lógicamente aplicarse, aunque esto no ha sido formalmente estudiado para la casticina como compuesto aislado en poblaciones clínicas.

10. Estado Actual de la Investigación y Limitaciones

La biodisponibilidad, la farmacocinética y el potencial sinérgico de la casticina con otros agentes terapéuticos respaldan aún más su promesa como compuesto natural multidirigido, y la investigación actual subraya su amplio espectro farmacológico y alienta futuras investigaciones sobre aplicaciones clínicas.

Los objetivos moleculares directos de la casticina todavía no están completamente determinados, lo que limita sus aplicaciones clínicas. La abrumadora mayoría de la evidencia que respalda las actividades biológicas de la casticina proviene de experimentos de cultivo celular (in vitro) y modelos animales. Traducir estos hallazgos a un beneficio clínico en humanos requiere:

Ensayos clínicos bien diseñados y con potencia estadística adecuada en humanos
Estudios farmacocinéticos en humanos que establezcan las concentraciones plasmáticas alcanzadas a dosis seguras
Claridad sobre si las concentraciones in vitro son alcanzables en humanos sin toxicidad
Estandarización del contenido de casticina en las preparaciones botánicas utilizadas en cualquier ensayo

Los ensayos clínicos y el uso comercial del extracto de fruto rico en casticina de V. agnus-castus en mujeres con síndrome premenstrual se han discutido en artículos de revisión, pero estos ensayos utilizan extractos estandarizados de la planta entera, no casticina aislada, lo que hace imposible atribuir los resultados clínicos exclusivamente a la casticina.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que casticina puede ayudar a apoyar.

SPM (síndrome premenstrual)Tradicional
La casticina es un flavonoide polimetoxilado presente en el fruto de Vitex agnus-castus, uno de los compuestos bioactivos de los extractos de sauzgatillo (chasteberry) utilizados para el síndrome premenstrual (SPM). Tiene propiedades antiinflamatorias y antiproliferativas documentadas en estudios preclínicos, que contribuyen al mecanismo de acción general de las preparaciones de Vitex para el SPM.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que casticina puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.