butilftalida

Butilftalida (3-n-butilftalida / NBP)

1. Identidad: nombres químicos, fuentes naturales y formas comunes

Identidad química y botánica

La butilftalida (3-n-butilftalida, abreviada NBP) es uno de los constituyentes químicos del aceite de apio, junto con la sedanolida, y es la principal responsable del aroma y el sabor del apio. El nombre sistemático IUPAC del compuesto es 3-butil-1(3H)-isobenzofuranona. Pertenece a la clase de compuestos de las ftalidas, una familia de γ-lactonas (ésteres cíclicos) basada en el sistema del anillo isobenzofuranona. Como compuesto viscoso de color amarillo claro, la butilftalida comprende una familia de isómeros ópticos que incluye l-3-N-butilftalida (L-NBP), d-3-N-butilftalida (D-NBP) y dl-3-N-butilftalida (DL-NBP).

Las ftalidas son una clase de compuestos singulares, como el ligustílido, la butilftalida y la butilidenftalida, que han mostrado múltiples bioactividades en la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos. Las ftalidas se distribuyen naturalmente en diferentes plantas que se han utilizado como tratamientos herbales para diversas afecciones, con una larga historia en Asia, Europa y América del Norte.

Fuentes botánicas naturales

La butilftalida se extrae de la semilla de Apium graveolens, una planta natural comestible —conocida comúnmente como apio— perteneciente a la familia Apiaceae (Umbelliferae). La especie Apium graveolens fue descrita por Carl Linnaeus en el Volumen Uno de su Species Plantarum en 1753. Además del apio, la butilftalida también se encuentra en plantas relacionadas de la familia Apiaceae. Se obtiene de la planta medicinal tradicional Ligusticum chuanxiong, cuyo rizoma es un ingrediente bien conocido en la medicina tradicional china. El examen de la distribución de la butilftalida en los distintos tejidos de L. chuanxiong ha revelado una acumulación significativa en el rizoma. Otras especies de Apiaceae que contienen ftalidas, incluida la butilftalida o sus parientes estructurales cercanos, son el apio de monte o levístico (Levisticum officinale), Cnidium officinale y especies del género Angelica.

Los constituyentes químicos extraídos de las raíces de A. graveolens var. dulce incluyen las ftalidas butilftalida, neocnidilida, cnidilida, z-ligustílido y senkionólido; A. graveolens var. rapaceum contenía butilftalida y z-butilidenftalida, cnidilida, E- y Z-ligustílido, neocnidilida y senkionólido. La butilftalida (NBP) es un componente oleoso viscoso incoloro o de color amarillo claro aislado de las semillas de apio.

Formas y preparaciones comunes

La 3-N-butilftalida es un fármaco botánico "verde" con una estructura química simple y estable que se ha sintetizado con éxito para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico, con derechos de propiedad intelectual independientes en China; se han identificado tres estereoisómeros diferentes: l-, dl- y d-3-n-butilftalida. Si bien la síntesis química ofrece una vía viable, las limitaciones en la producción de variantes isoméricas con bioactividad comprometida requieren estrategias alternativas.

Como producto farmacéutico, la butilftalida está disponible en las siguientes formas de dosificación documentadas:

• Cápsulas de gelatina blanda (vía oral): La butilftalida es un líquido oleoso con un fuerte sabor a apio; la cápsula blanda, como forma de dosificación relativamente novedosa, resulta particularmente ventajosa para preparar ingredientes activos oleosos en formulaciones orales, en las que el ingrediente farmacéutico activo se distribuye de manera uniforme en el diluyente y la dosificación fraccionada es precisa.
• Solución para inyección intravenosa (IV): Se utiliza en entornos hospitalarios de urgencia para el accidente cerebrovascular isquémico. En los protocolos de estudios clínicos, se administra a los pacientes inyección de butilftalida en cloruro de sodio por vía intravenosa, 25 mg dos veces al día durante 7 a 14 días, seguida de cápsula blanda oral de butilftalida, 0,2 g tres veces al día, durante el resto del período de tratamiento.
• Tabletas orales: Se ha desarrollado una forma en tabletas de L-NBP, estudiada en ensayos farmacocinéticos en voluntarios sanos.

Como ingrediente de suplemento dietético, investigaciones modernas han revelado que gran parte de la bioactividad de la semilla de apio se debe a la presencia de fitonutrientes llamados ftalidas, de los cuales la 3-n-butilftalida (3nB) es uno de los más estudiados.

2. Uso tradicional e histórico

La dl-3-n-butilftalida se deriva de un extracto de apio chino utilizado tradicionalmente en la medicina china desde la dinastía Han (206 a. C. a 220 d. C.) para diversas afecciones. Se ha utilizado tradicionalmente en China para mejorar el bienestar, elevar el estado de ánimo y reducir la hipertensión.

A lo largo de la historia, las plantas que contienen ftalidas han sido apreciadas en la medicina tradicional, particularmente en los sistemas herbales chino, ayurvédico y europeo. En la medicina tradicional china, las hierbas que contienen ftalidas, como Ligusticum chuanxiong (raíz de levístico de Sichuan), se han utilizado durante siglos para favorecer una circulación sanguínea saludable y aliviar los dolores de cabeza, las molestias menstruales y la tensión muscular.

Tradicionalmente, se ha sabido que Apium graveolens alivia el dolor articular, la gota y las infecciones urinarias. También se ha utilizado tradicionalmente para aumentar la excreción de orina, promover la menstruación y tratar el dengue y la inflamación o el dolor en músculos o articulaciones.

Las ftalidas son un grupo de compuestos orgánicos de origen natural presentes predominantemente en ciertas verduras y hierbas, como el apio (Apium graveolens) y el levístico. Históricamente, las plantas ricas en ftalidas se han utilizado en la medicina tradicional, particularmente en las culturas de Asia oriental y del Mediterráneo, por sus supuestos beneficios para promover la salud cardiovascular y favorecer niveles saludables de presión arterial.

El uso del apio (Apium graveolens, familia Apiaceae) como verdura se remonta a la Italia del siglo XVI, cuando aparecieron las primeras variedades cultivadas. Los registros de la antigua Grecia y Roma hacen referencia a plantas similares al apio (selinon) tanto en contextos culinarios como medicinales; la palabra moderna en inglés "celery" (apio) deriva del francés céleri, este a su vez del italiano seleri, y en última instancia del griego antiguo selinon; la forma más antigua atestiguada de la palabra es el griego micénico se-ri-no, escrito en escritura silábica lineal B.

Es importante distinguir el uso tradicional de la validación científica: los usos históricos descritos anteriormente reflejan una práctica etnobotánica y no constituyen evidencia de eficacia en el sentido entendido por la investigación clínica moderna.

3. Constituyentes clave y fitoquímica

La butilftalida es uno de los múltiples compuestos bioactivos de tipo ftalida presentes en las plantas de la familia Apiaceae. El apio contiene numerosos compuestos activos, entre ellos polisacáridos (apiumano), flavonoides (luteolina, apigenina), ftalidas (sedanolida, 3-n-butilftalida), furanocumarinas (bergapteno, xantotoxina), terpenos (d-limoneno), aminoácidos (L-triptófano), poliacetilenos (falcarinol, falcarindiol) y vitaminas (alfa-tocoferol). Entre estos, las ftalidas —incluidas la butilftalida, el ligustílido, el senkiunólido, la neocnidilida y la cnidilida— se consideran la fracción con mayor relevancia farmacológica.

La investigación farmacocinética de las ftalidas de origen vegetal se ha centrado en el ligustílido, el senkiunólido I y la butilftalida, que representan marcadores fundamentales en el control de calidad de los fármacos botánicos.

Farmacocinética

La NBP se metaboliza extensamente en el ser humano. Los principales metabolitos en el plasma humano son 3-OH-NBP, 10-OH-NBP, 10-CO-NBP y 11-COOH-NBP. El área bajo la curva (AUC) de los metabolitos es mucho mayor que la de la NBP en sí.

En un estudio farmacocinético de la tableta de L-NBP en voluntarios chinos sanos: en el estudio de dosis única, la Cmax se alcanzó a aproximadamente 1 hora, y la semivida media fue de aproximadamente 13,76 horas; el AUC y la Cmax aumentaron con el incremento de dosis, pero no se observó proporcionalidad de dosis en el rango de 160 a 480 mg. En el estudio de dosis múltiples, el estado estacionario se alcanzó dentro de los 3 días con una ligera acumulación.

La butilftalida presenta características de alta solubilidad lipídica, fácil paso a través de la barrera hematoencefálica, acción directa en el sitio del infarto, inicio rápido y efectos significativos.

Un estudio de 2024 publicado en PLOS ONE encontró que el tratamiento con antibióticos podría afectar la microbiota intestinal, disminuir la expresión de ARNm y proteína de CYP3A1, y aumentar la exposición a la NBP in vivo al inhibir vías relacionadas con el metabolismo de la NBP. Esto sugiere que la composición de la microbiota intestinal influye en la biodisponibilidad de la butilftalida y que los antibióticos podrían alterar su farmacocinética.

4. Mecanismos de acción

La butilftalida se describe como un agente multidiana. En los últimos años, la NBP ha demostrado potencial como tratamiento para varias enfermedades neurodegenerativas, lo que ha aumentado el interés en sus mecanismos de protección y acción. Estudios clínicos y estudios que utilizan modelos celulares o animales han demostrado directamente efectos neuroprotectores de la NBP mediante los siguientes mecanismos: (i) inhibición de la reacción inflamatoria; (ii) reducción del estrés oxidativo mitocondrial; (iii) regulación de la apoptosis y la autofagia; (iv) inducción de resistencia al estrés del retículo endoplásmico; y (v) disminución del depósito anormal de proteínas.

Activación antioxidante y de la vía Nrf2/HO-1

La NBP inhibió el estrés oxidativo en células SH-SY5Y inducidas por K141N y en ratas inducidas por LPS mediante la activación de la vía de señalización de la proteína 1 asociada a Keap1 (Kelch-like ECH-associating protein 1)/factor relacionado con Nrf2/elemento de respuesta antioxidante (Keap1/Nrf2/ARE). La NBP previno el daño oxidativo al aumentar la actividad de la superóxido dismutasa y reducir los niveles de malondialdehído (MDA) y especies reactivas de oxígeno (ROS), a la vez que aumentaba la expresión de Nrf2, HO-1 y AMPK.

Protección mitocondrial

La disfunción mitocondrial es un evento inicial de las reacciones en cascada desencadenadas por el accidente cerebrovascular isquémico, y contribuye a la patogénesis de la lesión cerebral isquémica. La DL-3-n-butilftalida ejerce efectos neuroprotectores al mejorar la función mitocondrial en los tejidos cerebrales isquémicos. La evidencia acumulada sugiere que la función neuroprotectora de la NBP involucra múltiples mecanismos, incluida la promoción del flujo sanguíneo cerebral, la mejora de la función mitocondrial, la reducción del daño por estrés oxidativo, la inhibición de las respuestas inflamatorias y la supresión de la apoptosis neuronal. Los estudios también encontraron que la NBP podría actuar directamente sobre el complejo IV mitocondrial para aumentar su actividad.

Efectos antiinflamatorios

La NBP desempeña un papel en diferentes procesos fisiopatológicos en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico, incluidas acciones antioxidantes, antiinflamatorias, antiapoptóticas, antitrombóticas y de protección mitocondrial. En estudios de combinación con la inyección de meglumina de ginkgólido, la butilftalida se asoció con disminuciones significativas de los niveles de PCR y TNF-α en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Actividad antiplaquetaria y antitrombótica

Es probable que la butilftalida produzca efectos farmacológicos mediante mecanismos como la reducción del contenido de ácido araquidónico, el aumento de los niveles de óxido nítrico (NO) y prostaciclina I2 (PGI2) en el endotelio cerebrovascular, y la inhibición de la liberación de ácido glutámico. Se ha demostrado que la levo-butilftalida regula la función del sistema NOS-NO-cGMP y el metabolismo del ácido araquidónico en células neurales después de la isquemia cerebral.

Efectos antiapoptóticos

Múltiples estudios han demostrado que la butilftalida inhibe la apoptosis neuronal al bloquear la reacción en cascada de las caspasas. La NBP puede promover la ubicuitinación y degradación del factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α), el factor de transcripción clave que regula el gen Bax, inhibiendo así la apoptosis celular y facilitando la recuperación de la función neurológica tras la isquemia cerebral.

Mejora de la microcirculación cerebral

Se ha demostrado que la butilftalida, derivada de semillas de apio, proporciona cerebroprotección en modelos animales de accidente cerebrovascular isquémico. Puede mejorar diversos procesos patológicos de la lesión cerebral inducida por el accidente cerebrovascular isquémico y mejorar significativamente el flujo sanguíneo de la microcirculación local en la zona isquémica.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Accidente cerebrovascular isquémico agudo

Situación regulatoria: Desde que la 3-n-butilftalida (NBP) fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en 2002, numerosos estudios han investigado la NBP a nivel mundial. Un ensayo clínico de fase II con cápsulas blandas de NBP para pacientes con accidente cerebrovascular isquémico comenzó en Estados Unidos en 2017 (NCT02905565).

Ensayo clínico clave (JAMA Neurology, 2023): Un total de 607 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de butilftalida y 609 al grupo de placebo. Se produjo un resultado funcional favorable a los 90 días en 344 pacientes (56,7 %) del grupo de butilftalida y en 268 pacientes (44,0 %) del grupo de placebo (razón de posibilidades, 1,70; IC del 95 %, 1,35–2,14; P < 0,001). La tasa de eventos adversos graves fue similar entre ambos grupos. En este ensayo, la NBP se asoció con una mayor proporción de pacientes que lograron un resultado funcional favorable a los 90 días en comparación con el placebo, entre los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo que recibieron trombólisis intravenosa y/o tratamiento endovascular.

Revisión sistemática y metaanálisis (Frontiers in Pharmacology, 2022): Los resultados de este estudio sugieren que la DL-3-n-butilftalida reduce la tasa de mortalidad a corto plazo y mejora el grado de déficit neurológico en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Sin embargo, la revisión señaló importantes preocupaciones metodológicas: la calidad metodológica de los estudios elegibles fue generalmente baja; la mayoría de los estudios no reportó información clave sobre la aleatorización o el enmascaramiento, ni datos completos de resultados, lo que, en cierta medida, afecta la fiabilidad de los resultados. Aunque no se impusieron restricciones geográficas durante la búsqueda bibliográfica, todos los estudios incluidos se realizaron en China, lo que plantea la duda de la generalización a otras poblaciones.

Guías nacionales chinas: Las "Guías para el diagnóstico y tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en China 2018" recomiendan la butilftalida para mejorar los déficits neurológicos en el tratamiento individualizado de pacientes con ACVI leve a moderado (recomendación de clase II, nivel de evidencia B).

Autorregulación cerebral (estudio EBCAS): El estudio EBCAS fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado, ciego, de fase 4, registrado en ClinicalTrials.gov (NCT03413202), realizado de conformidad con la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital de la Universidad de Jilin. Este estudio investigó si la butilftalida mejora la autorregulación cerebral dinámica en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Solidez de la evidencia: Para el accidente cerebrovascular isquémico agudo, la butilftalida cuenta con la base de evidencia más sólida, incluido un ECA bien diseñado con 1216 pacientes publicado en JAMA Neurology (2023). Sin embargo, la mayor parte de la evidencia de apoyo previa proviene exclusivamente de China, y la base de evidencia internacional más amplia sigue siendo limitada.

5.2 Deterioro cognitivo vascular y demencia vascular

ECA multicéntrico clave (Jia et al., Alzheimer's & Dementia, 2016): Ensayos preclínicos mostraron que la dl-3-n-butilftalida (NBP) es eficaz para el deterioro cognitivo de origen vascular. En este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se inscribieron pacientes de entre 50 y 70 años con diagnóstico de deterioro cognitivo vascular subcortical sin demencia en 15 centros médicos académicos de China. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir NBP 200 mg tres veces al día o un placebo equivalente (1:1) durante 24 semanas, según un protocolo de aleatorización generado por computadora. En este ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 281 pacientes inscritos, se demostró que la DL-3-n-butilftalida era segura y eficaz para mejorar la función cognitiva y global (medida con la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer de 12 elementos).

Combinación con donepezilo para la demencia vascular: Un metaanálisis concluyó que la combinación de butilftalida con donepezilo podría ser una mejor estrategia de tratamiento que el donepezilo solo para el tratamiento de la demencia vascular en la práctica clínica. Sin embargo, esta base de evidencia proviene en gran medida de estudios unicéntricos chinos y su calidad es variable.

Los nutracéuticos, como el Ginkgo biloba y la butilftalida, cuentan con algunos datos de apoyo y podrían ser igualmente útiles en el deterioro cognitivo vascular y la demencia.

Solidez de la evidencia: Moderada. El ensayo de Jia et al. (2016) proporciona la evidencia más rigurosa, proveniente de un ECA multicéntrico realizado en 15 centros académicos chinos. Faltan datos provenientes de fuera de China y de ensayos más amplios replicados de forma independiente.

5.3 Deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer

ECA en curso/reciente (estudio EBMCI): La eficacia del fármaco neuroprotector multidiana DL-3-n-butilftalida (NBP) para mejorar la función cognitiva se ha confirmado en pacientes con deterioro cognitivo vascular sin demencia. Sin embargo, su eficacia en pacientes con la fase predemencial sintomática de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo incierta. Este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 12 meses de duración, incluyó a pacientes de entre 50 y 85 años con deterioro cognitivo leve debido a la EA, con una puntuación CDR de 0,5 y una puntuación MMSE de 20 a 26. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir cápsula blanda de NBP (200 mg, tres veces al día) o una dosis equivalente de placebo durante hasta 12 meses. El criterio de valoración principal fue el cambio en la escala ADAS-cog de 12 elementos después de 12 meses.

Estudios en animales han demostrado que las cápsulas blandas de NBP pueden mejorar eficazmente la actividad de la colinesterasa, activar enzimas mitocondriales y potenciar la función mitocondrial en ratas con demencia por hipoperfusión, mejorando así la memoria en modelos animales de EA.

Solidez de la evidencia: Preliminar; los datos animales e in vitro son sugerentes, pero los datos rigurosos de ECA en humanos específicamente en la enfermedad de Alzheimer todavía están emergiendo.

5.4 Enfermedad de Parkinson

La evidencia sobre la butilftalida en la enfermedad de Parkinson (EP) está actualmente limitada a estudios preclínicos. La dl-3-n-butilftalida (NBP), un antioxidante natural establecido para el tratamiento clínico del accidente cerebrovascular en China, aparentemente puede reducir la toxicidad neuronal inducida por beta-amiloide en células neuronales cultivadas y atenuar los cambios neurodegenerativos en ratas envejecidas. En un estudio con modelo de rotenona, el pretratamiento con NBP mejoró la viabilidad celular al reducir la fragmentación nuclear, mantener el potencial de membrana mitocondrial y prevenir la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). En un modelo de roedores, el tratamiento de 2 semanas con NBP logró mejorar las rotaciones inducidas por apomorfina en un 48 % y rescatar las neuronas dopaminérgicas en un 30 % y las terminales de dopamina estriatal en un 49 %.

Un estudio de farmacología de redes y acoplamiento molecular encontró que se predijo que 36 genes diana de la NBP estaban asociados con enfermedades del SNC relacionadas con el accidente cerebrovascular isquémico, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, el trastorno depresivo mayor, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia. Seis genes diana (GRIN1, PTGIS, PTGES, ADRA1A, CDK5 y SULT1E1) que mostraron un índice de especificidad de la enfermedad >0,5 mostraron una buena afinidad de unión con la NBP, que oscilaba entre −9,2 y −6,7 kcal/mol. La NBP podría ser prometedora y mostró potencial para reposicionarse como tratamiento para la EA, la epilepsia, la ELA y la depresión, y se justifican investigaciones adicionales. Se trata únicamente de predicciones computacionales; aún no se han reportado ensayos clínicos en EP, ELA o depresión.

Solidez de la evidencia: Solo preclínica y computacional. Hasta la fecha no se han publicado ensayos controlados en humanos con enfermedad de Parkinson.

5.5 Deterioro cognitivo posterior al accidente cerebrovascular

Varios estudios y metaanálisis han examinado el efecto de la NBP sobre el deterioro cognitivo tras un accidente cerebrovascular. Se ha publicado una revisión sistemática y metaanálisis sobre la eficacia y seguridad de la DL-3-n-butilftalida en el tratamiento del deterioro cognitivo posterior al accidente cerebrovascular (Fan et al., 2022, Frontiers in Pharmacology). La butilftalida (NBP), aislada de semillas de apio, tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes, de protección de la barrera hematoencefálica, de mejora de la microcirculación cerebral y de promoción de la angiogénesis. Puede proteger la función neurológica de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico a través de diversos mecanismos, mejorar los síntomas de los pacientes y contribuir a su recuperación a largo plazo.

Solidez de la evidencia: Moderada, con múltiples ECA y metaanálisis chinos, pero sujeta a las mismas limitaciones metodológicas que la literatura más amplia sobre el accidente cerebrovascular para este compuesto.

5.6 Presión arterial / hipertensión

Estudios en modelos animales sugieren que la butilftalida podría ser útil para el tratamiento de la hipertensión y podría tener efectos neuroprotectores. Este efecto no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados en humanos específicos sobre hipertensión, y la evidencia sobre la presión arterial se mantiene en fase preclínica.

Solidez de la evidencia: Solo en animales/preclínica para la hipertensión como criterio de valoración principal.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

Con base en la investigación publicada actual, la butilftalida se ha estudiado en relación con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema nervioso central / sistema cerebrovascular: El área principal y mejor documentada. Los mecanismos neuroprotectores incluyen la inhibición de la reacción inflamatoria, la reducción del estrés oxidativo mitocondrial, la regulación de la apoptosis y la autofagia, la inducción de resistencia al estrés del retículo endoplásmico y la disminución del depósito anormal de proteínas.
• Función cognitiva: Deterioro cognitivo vascular, demencia posterior al accidente cerebrovascular e investigación en la fase temprana de la enfermedad de Alzheimer.
• Sistema cardiovascular / hemostático: Actividad antitrombótica y antiplaquetaria documentada en estudios preclínicos. Los efectos farmacológicos de la 3-butilftalida en el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares se centran principalmente en la antiagregación plaquetaria, los efectos antitrombóticos, la inhibición de la apoptosis neuronal, la actividad antioxidante, la protección de la función mitocondrial, los efectos antiinflamatorios, la acción anti-isquemia cerebral, la reducción del daño cerebral y la acción antidemencia vascular.
• Sistema musculoesquelético: Datos preclínicos preliminares sugieren que la NBP protege directamente las mitocondrias musculares y las células musculares del daño oxidativo; notablemente, la NBP redujo la apoptosis de las células musculares, lo que sugiere que, como tratamiento antioxidante, la NBP podría beneficiar a personas con miopatía.
• Metabólico: La 3-N-butilftalida (NBP) es un componente aislado de las semillas de apio chino, aprobado inicialmente para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico; con una comprensión gradualmente más profunda de su acción farmacológica, se descubrió que podría tener efectos potenciales en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones. Esto se mantiene en fase preclínica.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las siguientes dosis se reportan en estudios clínicos publicados y protocolos de ensayos, y se presentan únicamente con fines descriptivos.

• Cápsula blanda oral (NBP 200 mg, tres veces al día): Esta dosis (600 mg/día en total) se utilizó en el emblemático ECA de deterioro cognitivo vascular de Jia et al. (2016), donde los pacientes fueron asignados aleatoriamente a NBP 200 mg tres veces al día o placebo equivalente (1:1) durante 24 semanas. Se utilizó la misma dosis en el ECA de deterioro cognitivo leve EBMCI: los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir cápsula blanda de NBP (200 mg, tres veces al día) o dosis equivalente de placebo durante hasta 12 meses.
• Inyección intravenosa seguida de cápsula oral: En un ensayo clínico del mundo real, se administró a los pacientes inyección de butilftalida en cloruro de sodio por vía intravenosa, 25 mg dos veces al día durante 7 a 14 días, seguida de cápsula blanda oral de butilftalida, 0,2 g tres veces al día, durante 76 a 83 días.
• Estudio farmacocinético de la tableta de L-NBP (voluntarios sanos): Los sujetos fueron asignados a recibir una dosis única de tableta de L-NBP de 80, 160, 320 o 480 mg (n=40), o dosis múltiples de 160 mg dos veces al día durante 7 días (n=12).
• Dosificación preclínica (animal): Cuatro estudios en animales realizados entre 2010 y 2016, centrados en la enfermedad de Alzheimer, utilizaron L-3-n-butilftalida (L-NBP) con una dosis oral de 15 mg/kg durante un período de tratamiento de tres meses o más.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Tolerabilidad general

Se observaron efectos secundarios menores en estudios preclínicos y clínicos. La tableta de L-NBP fue bien tolerada en sujetos chinos sanos; apareció una ligera acumulación tras dosis repetidas. Todos los eventos adversos en el estudio farmacocinético de dosis única y múltiple fueron leves y de duración limitada; no se observó ningún evento adverso grave, muerte ni retiro del estudio.

Hepatotoxicidad (elevación de enzimas hepáticas)

El principal efecto adverso de la butilftalida reportado en el uso clínico es el aumento de los niveles de transaminasas. Los principales incluyen elevaciones leves de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT), siendo raras las elevaciones graves; estos pueden volver a la normalidad tras la interrupción del fármaco. Durante el uso clínico, puede causar reacciones adversas como función hepática anormal y reacciones gastrointestinales.

Contraindicaciones y poblaciones especiales

No se ha establecido la seguridad durante el embarazo ni la lactancia; por lo tanto, está contraindicada en mujeres embarazadas y en período de lactancia. Se indica el uso con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal y en aquellos con síntomas psiquiátricos. Dado que no se han realizado estudios clínicos sobre la butilftalida en el accidente cerebrovascular hemorrágico, no se recomienda su uso en pacientes con esta afección.

Interacciones farmacológicas

Un estudio en animales de 2024 publicado en PLOS ONE demostró una interacción farmacocinética entre la butilftalida y los antibióticos a través del microbioma intestinal: el tratamiento con antibióticos podría afectar la microbiota intestinal, disminuir la expresión del ARNm y proteína de CYP3A1, y aumentar la exposición a la NBP in vivo al inhibir vías relacionadas con el metabolismo de la NBP. Esto se ha documentado en modelos animales; la significancia clínica en humanos requiere mayor investigación. El análisis KEGG mostró que múltiples vías metabólicas estaban significativamente reguladas a la baja en el grupo tratado con antibióticos, entre ellas las vías del metabolismo de fármacos, la biosíntesis y descomposición de ácidos biliares, y la síntesis y descomposición de ácidos grasos relevantes para el metabolismo biológico de la NBP.

En la práctica clínica, la butilftalida se utiliza frecuentemente en combinación con fármacos como el edaravona, la alteplasa, el fasudil, la Inyección Xingnaojing y la Inyección Compuesta de Danshen para el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, demostrando buenos efectos sinérgicos, lo que respalda el uso clínico racional de la NBP. Estos usos combinados se han estudiado en gran medida en entornos clínicos chinos.

Eventos adversos graves en ensayos amplios

En el amplio ECA de 1216 pacientes publicado en JAMA Neurology (Wang et al., 2023), la tasa de eventos adversos graves fue similar entre los grupos de butilftalida y placebo. El perfil de seguridad reportado en los metaanálisis de ensayos sobre accidente cerebrovascular isquémico agudo es consistente: la butilftalida mejora significativamente la función de las células neuronales al proteger las mitocondrias, aliviar la respuesta inflamatoria y mejorar la microcirculación, sin que se reporten reacciones adversas graves.

Limitaciones de los datos de seguridad

Se ha aplicado un modelado farmacocinético poblacional en pacientes ancianos con accidente cerebrovascular isquémico, utilizando un modelo de 2 compartimentos con eliminación de primer orden, para comprender mejor la variabilidad individual; los estudios han examinado la información básica del paciente, los resultados de laboratorio, los fármacos concomitantes y las comorbilidades como covariables. Aún no se dispone en la literatura revisada por pares de datos de seguridad exhaustivos específicos para poblaciones fuera de Asia oriental.

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