Ingredientes(cite index="68-1,68-2">Las biopterinas son derivados de pterina que funcionan como cofactores enzimáticos endógenos en muchas especies de animales y en algunas bacterias y hongos. El compuesto prototÃpico de esta clase es la biopterina, quÃmicamente designada como 6-(1,2-dihidroxipropil)-pterina. (cite index="2-17">De manera más formal, la biopterina se define como el análogo de pteridina en el cual el anillo heterocÃclico está sustituido con amino, oxÃgeno carbonÃlico y 1,2-dihidroxipropilo en las posiciones 2, 4 y 6, respectivamente. El compuesto pertenece a la clase más amplia de las pteridinas — (cite index="11-4">moléculas bicÃclicas caracterizadas por un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de pirazina.
(cite index="1-7,1-8">Los compuestos que contienen el anillo de pterina se denominan pteridinas e incluyen a los folatos. Al igual que los folatos, las pterinas existen en diferentes estados de reducción según el número de iones de hidrógeno unidos al anillo. (cite index="14-3,14-4,14-5,14-6,14-7,14-8">La actividad redox de las biopterinas está conferida por sus anillos heteroatómicos, que pueden existir en varios estados alternativos de oxidación y protonación. En particular, los anillos de biopterina pueden estar oxidados (biopterina), parcialmente reducidos (dihidrobiopterina, BH2), y completamente reducidos (tetrahidrobiopterina, BH4).
(cite index="68-5">En humanos, la tetrahidrobiopterina (BH4) es el cofactor endógeno de las enzimas aminoácido aromático hidroxilasa (AAAH). La forma completamente oxidada, denominada simplemente "biopterina", es la forma más estable y la que se detecta con mayor frecuencia en la orina y los fluidos biológicos; la forma farmacológica y bioquÃmicamente activa es la tetrahidrobiopterina completamente reducida (BH4), también conocida por su Denominación Común Internacional (DCI) sapropterina. (cite index="2-1">QuÃmicamente, la BH4 es (6R)-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, una pteridina definida por su estructura de anillo heterocÃclico única.
(cite index="1-1,1-2">Las pterinas son compuestos derivados del trifosfato de guanosina a través de una ciclohidrolasa dependiente de magnesio. Se encuentran en todos los organismos vivos, desde bacterias, algas verdiazules y tripanosomas hasta mamÃferos; también se han detectado en los cloroplastos de hojas de espinaca y en los cotiledones de brotes de guisante.
(cite index="2-3,2-4,2-5">La sÃntesis biológica de las pteridinas se descubrió por primera vez en 1889, cuando Sir Frederick Gowland Hopkins aisló los pigmentos amarillos de las alas de mariposas inglesas. La identidad de estos compuestos no se estableció hasta la década de 1940, cuando se aislaron tres compuestos y se demostró que compartÃan un sistema de anillo de pirimidina novedoso. El nombre "pterina" se dio a estos compuestos a partir de la palabra griega ptera, que significa ala, en referencia a la fuente de la cual se aislaron estas moléculas.
(cite index="1-3">Existe una amplia variedad de pterinas en bacterias, como las diversas pterinas con cadenas laterales de tres carbonos de Escherichia coli, las pterinas glucuronidadas de Bacillus subtilis, las tres pteridinas ribitiladas de la bacteria bioluminiscente marina Photobacterium phosphoreum, las molibdopterinas de bacterias fotosintéticas y la tetrahidrometanopterina de bacterias metanogénicas.
(cite index="65-1,65-2">El organismo puede producir cantidades adecuadas de biopterina en ausencia de aporte dietético; la sÃntesis requiere GTP, niacina y magnesio. Si bien muchos alimentos de origen animal contienen diversas formas bioactivas de biopterina, las cantidades no se han investigado bien. (cite index="66-16,66-17">Las formas presentes en los alimentos incluyen tetrahidrobiopterina, dihidrobiopterina y neopterina. Las cantidades disponibles en alimentos especÃficos o los niveles de ingesta habituales aún no se han caracterizado bien.
(cite index="8-2,8-3,8-4">Se ha presentado evidencia de que la microbiota intestinal de roedores y de humanos es capaz de generar biopterina. En las últimas dos décadas, se ha postulado que tanto las bacterias verdes del azufre como las cianobacterias son productoras de BH4, con base en el descubrimiento de ortólogos de PTPS-2 en sus genomas. Las pteridinas están implicadas en la pigmentación, por lo que la capacidad de generar biopterina de estas bacterias podrÃa relacionarse con requerimientos fotosintéticos.
(cite index="71-1">Los datos sugieren que los principales contribuyentes al reservorio endógeno de BH4 son la leche materna en las primeras etapas de la vida, seguida de la microbiota intestinal a medida que se establece hacia la adultez.
(cite index="7-2,7-3">La tetrahidrobiopterina está disponible en forma de tableta para administración oral como dicloruro de sapropterina (BH4·2HCl). Es un cofactor de las tres enzimas aminoácido aromático hidroxilasa, utilizado en el metabolismo del aminoácido fenilalanina y en la biosÃntesis de los neurotransmisores serotonina, melatonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina y adrenalina, y es un cofactor para la producción de óxido nÃtrico (NO) por parte de las sintasas de óxido nÃtrico.
(cite index="73-5,73-6">El dicloruro de sapropterina, el principio activo farmacéutico, es una preparación sintética de la sal de dicloruro de la tetrahidrobiopterina (BH4) que ocurre de forma natural. El dicloruro de sapropterina es un polvo de color blanco a amarillo pálido. El producto farmacéutico está disponible tanto en tabletas como en polvo para solución oral. (cite index="22-3">Las bacterias producen varios glucósidos exclusivos de la biopterina (y también de otras pterinas), mediante una glucosiltransferasa especÃfica de biopterina.
(cite index="72-7">La BH4 representa entre el 65 % y el 80 % de las biopterinas totales en el plasma, y se han observado grandes variaciones en la concentración de biopterina, de 6.9 nmol/L a 23.6 nmol/L, atribuidas a la labilidad de la BH4. (cite index="72-5,72-6">A pesar de la importancia de la BH4 en condiciones patológicas, los estudios sobre la fluctuación natural de la BH4 endógena en humanos han sido escasos, posiblemente porque la BH4 está sujeta a autooxidación en condiciones fisiológicas.
La biopterina, como compuesto quÃmicamente definido, no está asociada con una historia tradicional herbal o etnobotánica de uso. Su identidad como molécula de pteridina distinta se estableció únicamente mediante la bioquÃmica del siglo XX. (cite index="2-3,2-4">La sÃntesis biológica de las pteridinas se descubrió por primera vez en 1889, cuando Hopkins aisló los pigmentos amarillos de las alas de mariposas, pero la identidad de estos compuestos no se estableció hasta la década de 1940.
(cite index="12-9,12-10">Se descubrió que la tetrahidrobiopterina desempeñaba un papel como cofactor enzimático. La primera enzima que se encontró que usaba tetrahidrobiopterina es la fenilalanina hidroxilasa (PAH). La relevancia clÃnica de la deficiencia de biopterina en enfermedades humanas — especÃficamente en la fenilcetonuria atÃpica — se reconoció en las décadas de 1970 y 1980, cuando se hizo evidente que algunas formas de hiperfenilalaninemia no eran causadas por mutaciones en la propia PAH, sino por defectos en las enzimas de biosÃntesis o reciclaje de BH4.
Las primeras aplicaciones terapéuticas de compuestos de biopterina exógena surgieron de clÃnicas de errores congénitos del metabolismo, donde (cite index="66-18">se demostró que parte de la tetrahidrobiopterina ingerida se absorbÃa, según lo evidenciado por la rápida disminución de los niveles de fenilalanina en un paciente con sÃntesis defectuosa de biopterina. El desarrollo clÃnico de la terapia basada en biopterina para la PKU se aceleró durante las décadas de 1990 y 2000, culminando en la aprobación regulatoria. No existe una historia etnobotánica o de medicina tradicional documentada sobre la suplementación deliberada de biopterina como práctica distinta.
(cite index="3-7">Las pteridinas más significativas incluyen el ácido fólico, la biopterina y sus derivados. Dentro de la familia de la biopterina, los principales miembros relevantes para la bioquÃmica y la terapéutica son:
(cite index="19-2,19-3,19-4">La biosÃntesis de BH4 procede a partir del trifosfato de guanosina (GTP) mediante el 7,8-dihidroneopterina trifosfato y la 6-piruvoil-5,6,7,8-tetrahidropterina. El primer paso, y el limitante de la velocidad de la vÃa, es la GTP ciclohidrolasa I (GTPCH). Los pasos siguientes son catalizados por las enzimas 6-piruvoil tetrahidropterina sintasa (PTPS) y sepiapterina reductasa (SR).
(cite index="20-2">La biosÃntesis de BH4 involucra hasta ocho proteÃnas diferentes que sustentan seis vÃas de novo alternativas y dos vÃas de recuperación alternativas. (cite index="23-1">Se descubrió que las células y tejidos de mamÃferos poseen dos vÃas para la biosÃntesis de tetrahidrobiopterina: (i) la conversión de GTP a BH4 mediante una vÃa de novo insensible al metotrexato, y (ii) la conversión de sepiapterina a BH4 mediante una vÃa de recuperación de pterinas dependiente de la actividad de la dihidrofolato reductasa (DHFR).
(cite index="19-6">La sepiapterina exógena puede reducirse en todas las células mediante la sepiapterina reductasa a BH2, y posteriormente mediante la dihidrofolato reductasa (DHFR) para formar BH4, la denominada "vÃa de recuperación". La principal especie oxidante que provoca la oxidación de BH4 a BH2 es el peroxinitrito.
(cite index="18-7,18-8">Las concentraciones de BH4 se mantienen mediante sÃntesis de novo y mediante un mecanismo de recuperación que reduce la dihidrobiopterina quinoide de vuelta a BH4. Dos enzimas necesarias en la regeneración de BH4 son la pterina-4α-carbinolamina deshidratasa (PCBD1) y la dihidropteridina reductasa, también conocida como quinoide dihidropteridina reductasa (QDPR).
(cite index="11-13">La GTP ciclohidrolasa I (GTPCH) es la primera enzima, y la que determina la velocidad, en la vÃa de sÃntesis de novo de la tetrahidrobiopterina, un cofactor esencial que gobierna la actividad de las tres sintasas de óxido nÃtrico y de las aminoácido aromático hidroxilasas.
(cite index="11-7">La BH4 es un cofactor requerido para las aminoácido aromático hidroxilasas (fenilalanina, tirosina y triptófano hidroxilasas), aunque para estas enzimas funciona como un cofactor redox-activo de una manera fundamentalmente distinta a su mecanismo de uso por las sintasas de óxido nÃtrico.
(cite index="18-5,18-6">La BH4 es el cofactor esencial de las reacciones de hidroxilación enzimática mediadas por la fenilalanina hidroxilasa, la tirosina hidroxilasa (TH) y la triptófano hidroxilasa. Estas convierten la fenilalanina en tirosina, la tirosina en L-dopa, y el triptófano en 5-hidroxitriptófano, respectivamente. Los efectos posteriores abarcan todo el sistema de neurotransmisores monoaminérgicos: (cite index="26-2">dentro del cerebro, la BH4 es absolutamente necesaria para la sÃntesis de dopamina, norepinefrina, epinefrina y serotonina, asà como del neurotransmisor gaseoso óxido nÃtrico.
(cite index="1-10,1-11">Por cada molécula de fenilalanina convertida en tirosina, una molécula de BH4 se convierte en quinonoide-dihidropterina (q-BH2). La dihidropteridina reductasa (DHPR) transfiere iones de hidrógeno desde el NADPH hacia la q-BH2 para la resÃntesis de BH4, en cuya forma existe la mayor parte de las biopterinas en los tejidos.
(cite index="11-1,11-2">La BH4 es un cofactor obligatorio de las sintasas de óxido nÃtrico (NO). Desempeña un papel redox en la catálisis de la formación de NO a partir de L-arginina, O2 y NADPH. (cite index="15-3">Además de sus efectos establecidos sobre el estado de espÃn del hemo de la NOS, la afinidad por el sustrato y la dimerización de la enzima, la BH4 es necesaria como donante de un electrón al hemo oxiferroso [Fe(II)·O2] que se forma como intermediario en el ciclo catalÃtico.
(cite index="9-1,9-2">La sintasa de óxido nÃtrico (NOS) exhibe dos actividades alternativas según la disponibilidad relativa de su cofactor BH4. En presencia de suficiente BH4, la NOS cataliza la producción de NO y citrulina a partir del aminoácido arginina. (cite index="10-5,10-6">Cuando la disponibilidad de BH4 es baja, como ocurre en las condiciones inflamatorias crónicas y en los tumores, la transferencia de electrones en el sitio activo de la NOS se desacopla de la oxidación de arginina. Esto da lugar a la producción de especies radicales capaces de atacar directamente a la tetrahidrobiopterina, agotando aún más su disponibilidad local.
(cite index="16-1">El cofactor de pteridina BH4 ha surgido como un determinante crÃtico de la actividad de la eNOS: cuando la disponibilidad de BH4 es limitante, la eNOS ya no produce NO, sino que genera superóxido. (cite index="9-11">La BH4 es altamente reductora y, por lo tanto, se oxida fácilmente a su metabolito no productivo, la 7,8-dihidrobiopterina (BH2), por acción de radicales libres como el superóxido o el peroxinitrito.
(cite index="11-8,11-9">La biopterina completamente reducida, BH4, es capaz tanto de neutralizar como de generar el radical superóxido. AsÃ, aunque generalmente se considera que la BH4 es antioxidante, en algunos contextos puede ser prooxidante. (cite index="40-5">También tiene un papel protector en la célula como antioxidante y neutralizador de especies reactivas de nitrógeno y oxÃgeno.
(cite index="11-10,11-11">La influencia de la BH4 sobre los niveles de la proteÃna tirosina hidroxilasa (TH) se explica por un papel adicional de la BH4 como chaperona molecular que estabiliza tanto a la proteÃna TH como a la fenilalanina hidroxilasa (PAH). La BH4 libre en solución es capaz de reducir el hierro catalÃtico en la PAH y la TH; sin embargo, los estudios estructurales muestran que la BH4 unida al sitio activo no interactúa directamente con el hierro.
Antecedentes y mecanismo: (cite index="31-4,31-5">La PKU es causada por una deficiencia hereditaria de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), y la fisiopatologÃa del trastorno se relaciona con la acumulación crónica del aminoácido libre fenilalanina en los tejidos. La terapia contemporánea se ha basado en la restricción del aporte de proteÃna dietética, lo que conduce a la reducción de los niveles sanguÃneos de fenilalanina.
Estado regulatorio: (cite index="27-1">En diciembre de 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó la sapropterina (Kuvan®, BioMarin Pharmaceutical), una forma farmacéutica de tetrahidrobiopterina (BH4), para el tratamiento de la PKU sensible a BH4. (cite index="31-1">Con las aprobaciones de la FDA y de la Comisión Europea del dicloruro de sapropterina (Kuvan®), comenzó una nueva era en el tratamiento de la PKU.
Evidencia clÃnica: (cite index="29-8">La sapropterina se ha comparado con placebo en un ensayo clÃnico de fase 2 y uno de fase 3, demostrando tasas de respuesta significativamente mejores. (cite index="29-7">En personas con hiperfenilalaninemia y cierta función residual de la fenilalanina hidroxilasa, la sapropterina puede potenciar la actividad de esta enzima para disminuir las concentraciones séricas de fenilalanina.
(cite index="32-7,32-8">Aproximadamente del 20 % al 55 % de los pacientes — principalmente aquellos con formas más leves de PKU — responden al tratamiento. El tratamiento puede reducir los niveles sanguÃneos de fenilalanina en aproximadamente un 29 % y aumentar la tolerancia a la proteÃna dietética. (cite index="79-7,79-8">Todas las personas con PKU que responden positivamente a la BH4 tienen al menos alguna actividad enzimática residual de PAH. La sapropterina, al potenciar la actividad de la enzima PAH residual, puede aumentar la tolerancia a la fenilalanina y permitir una dieta menos restrictiva.
(cite index="34-16">Entre 245 genotipos diferentes, 40 fueron sensibles a la sapropterina, 26 tuvieron una sensibilidad ambigua y 179 fueron no sensibles.
Sepiapterina (precursor de BH4 de próxima generación): (cite index="30-2,30-3">La sepiapterina, un precursor de la tetrahidrobiopterina (BH4), potencia la actividad y estabilidad enzimática, ofreciendo beneficio terapéutico incluso en pacientes no sensibles a la BH4 sola. Los resultados del ensayo pivotal de fase III APHENITY demostraron una reducción media sustancial del 63 % en la fenilalanina sanguÃnea y una liberalización dietética significativa, con un 97 % de los participantes capaces de aumentar de forma segura el aporte de proteÃna natural. (cite index="30-4">Es importante destacar que el 43 % de los que anteriormente no respondÃan a la sapropterina mostraron mejorÃa clÃnica.
Fuerza de la evidencia: Esta es el área de evidencia más sólida para los compuestos de la familia de la biopterina. Existen múltiples ensayos controlados aleatorizados de fase 2 y fase 3, y aprobación regulatoria tanto en EE. UU. como en la UE. La limitación es que el beneficio se limita al subgrupo (~20–55 %) de pacientes con PKU con genotipos sensibles a la BH4.
Base mecanÃstica: (cite index="38-3,38-4">Evidencia reciente respalda posibles beneficios cardiovasculares del reemplazo de BH4 para el tratamiento de la hipertensión, la lesión por isquemia-reperfusión y la hipertrofia cardÃaca con remodelación de la cámara. Tales trastornos exhiben agotamiento de BH4 debido a su oxidación y/o a una sÃntesis reducida, lo que puede resultar en el desacoplamiento funcional de la sintasa de óxido nÃtrico (NOS).
(cite index="43-5">Se han observado niveles vasculares reducidos de BH4 y desacoplamiento de la eNOS en pacientes con disfunción endotelial resultante de la hipertensión y la diabetes mellitus.
Evidencia de revisión sistemática: Una revisión sistemática de 2014 publicada en Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine buscó en MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados. (cite index="37-13,37-14,37-15">Se seleccionaron catorce artÃculos con un total de 370 pacientes. Diez de los catorce estudios mostraron una mejorÃa significativa de la disfunción endotelial en diversos grupos de enfermedad cardiovascular con la suplementación de BH4 en comparación con grupos control o placebo. Tres estudios no mostraron un resultado positivo, y un estudio mostró que la BH4 en dosis bajas no tuvo efecto, pero que la BH4 en dosis altas sà tuvo un resultado significativamente diferente.
(cite index="38-1">La BH4 mejora la función endotelial en fumadores, en sujetos diabéticos, en sujetos hipertensos, en pacientes con hipercolesterolemia y en aquellos con enfermedad arterial coronaria.
Limitaciones de la evidencia cardiovascular: (cite index="42-2">Modelos genéticos murinos de sÃntesis aumentada de BH4 en células endoteliales han demostrado la prueba de concepto de que la BH4 de las células endoteliales puede alterar la patogénesis de la enfermedad cardiovascular, pero los ensayos clÃnicos de terapia con BH4 en la enfermedad vascular se han visto limitados por la oxidación sistémica y por la captación limitada de BH4 por las células endoteliales. La mayorÃa de los estudios han sido de corta duración y con muestras pequeñas, y no se han completado grandes ensayos de resultados cardiovasculares de fase 3. La tendencia de la BH4 a oxidarse a BH2 in vivo limita su eficacia como agente terapéutico en condiciones de estrés oxidativo. La evidencia en esta área es de fuerza preliminar a moderada.
Fundamento mecanÃstico: (cite index="57-3,57-4">La BH4 es un cofactor esencial para varias vÃas metabólicas crÃticas que se han reportado como anómalas en el trastorno del espectro autista (TEA). Además, se ha informado que la concentración de BH4 en el lÃquido cefalorraquÃdeo está disminuida en niños con TEA.
Evidencia clÃnica: (cite index="57-5">A lo largo de los últimos 25 años, varios ensayos clÃnicos han sugerido que el tratamiento con BH4 mejora la sintomatologÃa del TEA en algunas personas. En un estudio abierto, (cite index="57-1,57-2">niños con TEA que tenÃan concentraciones bajas de pterinas en el lÃquido cefalorraquÃdeo o en la orina fueron tratados con 20 mg/kg al dÃa de BH4. La mayorÃa de los niños (63 %) respondieron positivamente al tratamiento, con eventos adversos mÃnimos.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, (cite index="64-1">46 niños de entre 3 y 7 años diagnosticados con TEA fueron asignados aleatoriamente a tratamiento doble ciego con 20 mg/kg/dÃa de BH4 o placebo durante 16 semanas. (cite index="64-3">Estos resultados indicaron que la BH4 ofrece perspectivas prometedoras para reducir los sÃntomas del TEA.
Fuerza de la evidencia: La evidencia es preliminar. Si bien varios ensayos clÃnicos sugieren beneficio en algunos niños, los tamaños de muestra han sido pequeños, el mecanismo de acción en el TEA no está completamente esclarecido, y el diseño abierto de muchos estudios limita las conclusiones. Se necesitan ensayos doble ciego más grandes y con potencia estadÃstica adecuada.
(cite index="55-1,55-2">Además de los estudios sobre PKU, la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clÃnicos que estudian otros enfoques para resolver afecciones resultantes de una deficiencia de tetrahidrobiopterina. Estas incluyen el autismo, la depresión, el TDAH, la hipertensión, la disfunción endotelial y la enfermedad renal crónica.
(cite index="55-5">En psiquiatrÃa, se ha planteado la hipótesis de que la tetrahidrobiopterina está implicada en la fisiopatologÃa de la depresión, aunque la evidencia hasta la fecha es inconcluyente. (cite index="56-7">En cuanto a la depresión, la evidencia en los estudios más pequeños existentes es mixta y limitada, con resultados contrastantes en el tratamiento con BH4.
(cite index="55-4">Un estudio de 2015 financiado por BioMarin en pacientes con PKU encontró que aquellos que respondÃan a la tetrahidrobiopterina también mostraban una reducción de los sÃntomas del TDAH.
Fuerza de la evidencia: La evidencia para trastornos neuropsiquiátricos distintos de la neurotoxicidad relacionada con la PKU es muy preliminar. Los estudios son pequeños, a menudo no controlados, y sus resultados son mixtos. No se han establecido ensayos clÃnicos definitivos que respalden una indicación terapéutica.
(cite index="72-2">Múltiples errores congénitos del metabolismo están estrechamente relacionados con la biosÃntesis y la regeneración de la BH4; por lo tanto, esta sirve como un objetivo farmacológico importante para tratar trastornos metabólicos como la fenilcetonuria (PKU), las deficiencias primarias de tetrahidrobiopterina (PBD) y la deficiencia de tirosina hidroxilasa.
(cite index="65-7">Los defectos genéticos de la sÃntesis o activación de la biopterina causan fenilcetonuria (PKU) grave con daño neurológico y tono muscular débil. La deficiencia primaria de BH4 puede originarse a partir de mutaciones genéticas en cualquiera de las enzimas de biosÃntesis (GTPCH, PTPS, SR) o de las enzimas de reciclaje (DHPR, PCBD1), cada una de las cuales presenta perfiles clÃnicos distintos que afectan la sÃntesis de neurotransmisores y el metabolismo de la fenilalanina.
(cite index="48-1">Se han encontrado pterinas urinarias como posibles biomarcadores en muchas condiciones fisiopatológicas, incluyendo inflamación, infecciones virales y cáncer. (cite index="48-4">La activación del sistema inmunológico humano durante algunos procesos patológicos (por ejemplo, cáncer, infección viral, disfunción renal) conduce a niveles significativamente elevados de pterinas excretadas en la orina.
(cite index="53-1">Entre las ocho pteridinas estudiadas en un análisis, los niveles de 6-biopterina, 6-hidroximetilpterina, pterina, xantopterina e isoxantopterina fueron significativamente más altos en muestras de pacientes con cáncer que en las de sujetos sanos. (cite index="54-10">Los autores concluyeron que algunos niveles de pteridinas pueden usarse como biomarcadores para el diagnóstico no invasivo del cáncer; sin embargo, se necesitan más datos para respaldar esta hipótesis.
(cite index="9-5">Recientemente, el metabolismo de la tetrahidrobiopterina ha recibido una atención creciente en el campo de la inmunologÃa y la inmunoterapia del cáncer debido a su participación en la respuesta de los linfocitos T citotóxicos. (cite index="10-7">Un ciclo de retroalimentación positiva puede actuar como un interruptor molecular, reforzando niveles bajos de tetrahidrobiopterina que conducen a una señalización alterada del NO, a una actividad efectora inmune restringida y a una inflamación vascular perpetua.
Fuerza de la evidencia: El uso de la biopterina y de pterinas relacionadas como biomarcadores del cáncer es de carácter investigativo. Los hallazgos se basan en estudios observacionales relativamente pequeños. Por el momento, no existe una aplicación clÃnica establecida para la medición de biopterina en el diagnóstico del cáncer.
(cite index="77-2">Las tabletas de dicloruro de sapropterina están indicadas para reducir los niveles sanguÃneos de fenilalanina (Phe) en pacientes adultos y pediátricos de un mes de edad en adelante con hiperfenilalaninemia (HPA) debida a fenilcetonuria (PKU) sensible a la tetrahidrobiopterina. (cite index="77-3">Las tabletas de dicloruro de sapropterina deben utilizarse junto con una dieta restringida en Phe.
(cite index="73-1,73-2">En pacientes con PKU sensibles al tratamiento con BH4, los niveles sanguÃneos de Phe disminuyen dentro de las 24 horas posteriores a una única administración de dicloruro de sapropterina, aunque el efecto máximo sobre el nivel de Phe puede tardar hasta un mes, dependiendo del paciente. Una sola dosis diaria de dicloruro de sapropterina es suficiente para mantener niveles estables de Phe en sangre durante un perÃodo de 24 horas.
(cite index="29-9">Con base en los estudios disponibles, la sapropterina parece ser segura y bien tolerada, con tasas de eventos adversos similares a las del placebo. (cite index="60-20,60-21,60-22">No se reportaron muertes en ninguno de los estudios patrocinados por BioMarin. Los eventos adversos reportados en todos los estudios fueron generalmente calificados como leves; los eventos adversos graves fueron poco frecuentes. La incidencia y frecuencia de los eventos adversos tuvieron poca o ninguna correlación con la dosis del fármaco del estudio.
(cite index="78-2,78-3">Los efectos adversos más comunes observados en más del 10 % de las personas incluyen dolor de cabeza y congestión o secreción nasal. La diarrea y los vómitos también son relativamente comunes, y se observan en al menos el 1 % de las personas.
(cite index="75-7">Los niños menores de 7 años tratados con 20 mg/kg/dÃa tienen un riesgo mayor de niveles bajos de Phe en sangre en comparación con los pacientes de 7 años de edad o más. La información de prescripción oficial advierte que los niveles prolongadamente demasiado bajos de Phe en sangre se asocian con catabolismo y degradación proteica, lo que requiere un manejo activo del aporte dietético de Phe durante la terapia.
(cite index="12-7">Como cofactor de la sintasa de óxido nÃtrico, la suplementación con tetrahidrobiopterina ha mostrado resultados beneficiosos para el tratamiento de la disfunción endotelial en experimentos con animales y en ensayos clÃnicos, aunque la tendencia de la BH4 a oxidarse a BH2 sigue siendo un problema. Esta oxidación es relevante tanto para la estabilidad de las preparaciones farmacéuticas como para la eficacia in vivo de la suplementación en condiciones de alto estrés oxidativo.
(cite index="77-1">Los inhibidores de la sÃntesis de folato (por ejemplo, metotrexato, ácido valproico, fenobarbital, trimetoprima) pueden disminuir los niveles endógenos de BH4; los niveles sanguÃneos de Phe deben monitorizarse con mayor frecuencia y ajustarse la dosis de dicloruro de sapropterina según sea necesario.
Las interacciones especÃficamente documentadas incluyen:
(cite index="74-5">Aunque los datos sobre los resultados del embarazo son limitados, la sapropterina puede utilizarse en mujeres embarazadas con fenilcetonuria (PKU) sensible a BH4, junto con una dieta restringida en fenilalanina cuando sea apropiado. Continúa la recopilación de datos para monitorizar los resultados del embarazo y del lactante tras la exposición a la sapropterina.
(cite index="29-10">Se justifican estudios adicionales para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia con sapropterina. El riesgo del uso de biopterina suplementaria a cualquier nivel en contextos distintos de la PKU no está bien documentado. (cite index="66-10,66-11">La trimetoprima inhibe la reactivación de la biopterina oxidada; no se sabe si esto causa sÃntomas de deficiencia en la población general. El riesgo del uso de biopterina suplementaria a cualquier nivel no está bien documentado.
Condiciones de salud que biopterina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que biopterina puede ayudar a apoyar.
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