Ácidos biliares: una referencia integral
1. Identidad, química y fuentes naturales
1.1 Identidad química y nomenclatura
Los ácidos biliares, también conocidos como ácidos esteroideos, son moléculas anfipáticas hidrosolubles que son sintetizadas principalmente por el hígado (formas primarias) y por transformación bacteriana en el colon (formas secundarias). Los ácidos biliares son moléculas anfipáticas con 24 átomos de carbono, compuestas por un núcleo esteroideo hidrofóbico y rígido al cual se unen un grupo hidroxilo hidrofílico y una cadena lateral alifática ácida flexible. El núcleo esteroideo constituye un esqueleto saturado de ciclopentanoperhidrofenantreno, formado por tres anillos de seis miembros (A, B y C) y un anillo de cinco miembros (D).
El pKa de los ácidos biliares no conjugados se encuentra entre 5 y 6.5. La conjugación de los ácidos biliares con aminoácidos reduce el pKa del conjugado ácido biliar-aminoácido a un valor entre 1 y 4, lo que mejora notablemente su solubilidad e ionización al pH fisiológico. Los ácidos biliares suelen encontrarse conjugados con taurina o glicina en la bilis de mamíferos y vertebrados. Las sales de sodio y potasio de estas moléculas cargadas negativamente se denominan sales biliares, término más apropiado desde el punto de vista químico.
1.2 Clasificación
La clasificación de los ácidos biliares es diversa. Según su origen, pueden categorizarse en ácidos biliares primarios (ABP), ácidos biliares secundarios (ABS) y ácidos biliares terciarios. Además, según los grupos moleculares, pueden clasificarse como ácidos biliares hidrofílicos o hidrofóbicos.
Ácidos biliares primarios: El ácido quenodesoxicólico (CDCA) y el ácido cólico (CA) son los dos ácidos biliares primarios en humanos, y se conjugan principalmente con glicina (G) y taurina (T). Los ácidos biliares primarios se producen en los hepatocitos. Antes de secretar los ácidos biliares (primarios o secundarios), las células hepáticas los conjugan con glicina o taurina, formando un total de 8 posibles ácidos biliares primarios conjugados.
Ácidos biliares secundarios: Los ácidos biliares secundarios se forman mediante la modificación de los ácidos biliares primarios en la luz intestinal, específicamente por 7α-deshidroxilación y desconjugación del ácido cólico (CA) y del ácido quenodesoxicólico (CDCA). Los ácidos biliares secundarios más importantes son el ácido desoxicólico (DCA) y el ácido litocólico (LCA).
Ácidos biliares terciarios: La 7α-deshidrogenación del CDCA forma el dihidroxi 7α-oxo-LCA, que no se acumula en la bilis, sino que se metaboliza a un ácido biliar "terciario" mediante reducción hepática o bacteriana a CDCA, principalmente en el hígado, o a su 7β-epímero, el dihidroxi ácido ursodesoxicólico (UDCA), principalmente por bacterias del colon.
Casi todos los ácidos y alcoholes biliares primarios presentan un grupo 7α-hidroxilo; el ácido ursodesoxicólico (UDCA) constituye una excepción notable.
1.3 Fuentes naturales
Los ácidos biliares se sintetizan en los hepatocitos como el principal producto del catabolismo del colesterol. Aunque existen varias vías biosintéticas diferentes para la formación de ácidos biliares a partir del colesterol, hay cuatro pasos principales, y el hígado es el único órgano involucrado en la producción de los ácidos biliares primarios. De hecho, existen al menos 16 enzimas que catalizan hasta 17 reacciones para convertir el colesterol insoluble en una sal biliar conjugada altamente soluble. Participan al menos un transportador y múltiples compartimentos celulares, incluidos el citosol, el retículo endoplasmático, las mitocondrias y los peroxisomas.
Más del 95% del pool de ácidos biliares se reabsorbe en el intestino, predominantemente mediante un transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) en el íleon terminal, y es transportado de regreso al hígado unido principalmente a la albúmina y, en menor medida, a las lipoproteínas.
Un pool limitado de ácidos biliares que no se reabsorbe en el intestino delgado experimenta deshidroxilación y desconjugación en el intestino grueso por acción de enzimas bacterianas, lo que da lugar a la formación de ácidos biliares secundarios: ácido desoxicólico (DCA) a partir del CA, y ácido litocólico (LCA) a partir del CDCA.
1.4 Formas y preparaciones comunes
Las preparaciones de ácidos biliares clínica y comercialmente relevantes incluyen los siguientes compuestos individuales:
- Ácido ursodesoxicólico (UDCA; también conocido como ursodiol): Un ácido biliar de origen natural que constituye una pequeña proporción del pool de ácidos biliares humano.
- Ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA): Reconocido como neuroprotector capaz de atenuar la neuroinflamación e inhibir factores proinflamatorios. El TUDCA es una sustancia producida naturalmente por el organismo y presente en pequeñas cantidades traza en la bilis.
- Ácido quenodesoxicólico (CDCA): Uno de los dos ácidos biliares primarios humanos, también comercializado como agente farmacéutico para la disolución de cálculos biliares.
- Ácido obeticólico (OCA): Un derivado semisintético de ácido biliar que actúa como potente agonista de FXR utilizado en entornos clínicos.
- Ácido desoxicólico (DCA): Un ácido biliar secundario utilizado en formulaciones cosméticas inyectables para la reducción de la grasa submentoniana.
A pesar de las actividades terapéuticas de gran valor y del extenso uso médico histórico de los ácidos biliares como agentes terapéuticamente activos y como vehículos y/o adyuvantes, la administración comercial de ácidos biliares se limita a formulaciones farmacéuticas en forma sólida: tabletas, cápsulas y suspensiones. El ácido ursodesoxicólico, el ácido quenodesoxicólico y el ácido litocólico son prácticamente insolubles en agua. El ácido desoxicólico y el ácido cólico tienen solubilidades de 0.24 g/L y 0.2 g/L, respectivamente.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Uso en el antiguo Egipto y Asia Oriental
En el antiguo papiro egipcio de Ebers (~1550 a. C.), un compendio médico de aproximadamente 700 enfermedades en 110 páginas de papiro, la bilis se mencionó por primera vez como un remedio y purgante potencialmente útil. Una antigua antología médica proveniente de una tumba en el sur de China, fechada hacia el año 300 a. C., recomendaba el uso de bilis animal para pacientes con ictericia, basándose en el principio terapéutico Yi Du Gong Du, es decir, combatir el veneno con veneno. Llamativamente, la bilis de oso ya era considerada el "rey" de las bilis animales en dicha antología.
La bilis de 44 animales diferentes (tanto invertebrados como vertebrados, incluida la bilis humana) se ha utilizado durante siglos para tratar una gran variedad de dolencias en la medicina tradicional china, desde la dinastía Zhou (~1046–256 a. C.).
2.2 Medicina tradicional china
La bilis de oso se ha utilizado en la práctica clínica de la medicina tradicional china durante miles de años. Se empleaba para la desintoxicación, la reducción de la inflamación, la hinchazón, la fiebre y el dolor, y para diversas enfermedades hepáticas, incluidas la fibrosis, la cirrosis biliar e incluso el cáncer de hígado. Los ácidos biliares fueron reconocidos como los principales compuestos de la bilis de oso responsables de su actividad farmacodinámica.
En la Materia Médica Tang china, la primera farmacopea estatal del mundo, recopilada durante el período clásico del arte y la literatura china de la dinastía Tang (618–907 d. C.), se afirmaba que "la bilis de oso, de sabor amargo, puede usarse para tratar la ictericia, … la diarrea intratable en verano y la cardialgia."
2.3 Transición hacia la ciencia moderna
Aunque la estructura, función y aplicación de los ácidos biliares se han investigado durante más de 150 años, aún se siguen descubriendo nuevas vías de señalización y sus diversos papeles en el metabolismo y la fisiología general. En 1927 se propuso por primera vez una estructura de cuatro anillos con una cadena lateral variable de átomos de carbono para los ácidos biliares.
La aplicación de los ácidos biliares, como componentes orgánicos principales de la bilis, para la disolución de cálculos biliares, y del ácido ursodesoxicólico (UDCA) para las enfermedades hepáticas colestásicas, comenzó en la segunda mitad del siglo XX. Una pequeña compañía farmacéutica, Dr. Falk Pharma, con sede en Friburgo, Alemania, fue la primera empresa europea en comercializar el CDCA para la disolución de cálculos biliares.
3. Componentes clave y compuestos activos
3.1 Ácidos biliares primarios
Los dos principales ácidos biliares primarios en humanos —el ácido cólico (CA) y el ácido quenodesoxicólico (CDCA)— se sintetizan directamente a partir del colesterol en los hepatocitos. Los ácidos biliares primarios son esteroides producidos por el hígado, específicamente en los peroxisomas. Allí, los ácidos se conjugan o se unen a aminoácidos hidrofílicos, es decir, glicina/taurina (dando lugar a ácidos biliares conjugados denominados ácido glicocólico y ácido taurocólico, respectivamente); junto con el sodio/potasio, se denominan sales biliares.
3.2 Ácidos biliares secundarios
Los ácidos biliares secundarios se forman a partir de la desconjugación/deshidroxilación bacteriana de los ácidos biliares primarios y la eliminación de los grupos aminoacídicos, lo que genera cuatro tipos adicionales de ácidos biliares diferentes (incluidos el ácido desoxicólico y el ácido litocólico). Estos ácidos se absorben a través del torrente sanguíneo y regresan al hígado mediante la circulación enterohepática para ser luego resecretados.
Los ácidos biliares secundarios funcionan principalmente como moléculas de señalización, capaces de influir en procesos como las respuestas inmunitarias, la digestión de las grasas y la proliferación celular.
3.3 Formas conjugadas
El paso final en la síntesis de los ácidos biliares implica la conjugación del ácido carboxílico terminal de la cadena lateral con los aminoácidos glicina o taurina, mediante la enzima ácido biliar-CoA: aminoácido N-aciltransferasa (BAAT). Estas adiciones aumentan considerablemente la acidez de las moléculas y su solubilidad en agua. A los valores de pH fisiológicos del intestino, los conjugados de ácidos biliares se ionizan y existen en forma de sal.
3.4 Anfipatía y propiedades detergentes
Debido a su estructura anfipática, los ácidos biliares permiten la emulsificación, digestión y absorción de xenobióticos lipofílicos tras una comida. Los ácidos biliares son detergentes fisiológicos necesarios para la absorción de grasas dietéticas, esteroides y vitaminas liposolubles, y también son moléculas de señalización y ligandos endógenos que activan el receptor nuclear farnesoide X (FXR) y el receptor de membrana Takeda acoplado a proteína G 5 (TGR5, es decir, receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G-1).
4. Mecanismos de acción
4.1 Señalización mediada por FXR (receptor farnesoide X)
La función regulatoria de los ácidos biliares está mediada predominantemente por el receptor nuclear activado por ácidos biliares farnesoide X (FXR) y por el receptor acoplado a proteína G TGR5. FXR es un receptor nuclear que modula la transcripción génica al unirse a su ligando, lo que le otorga un modo de acción genómico y transcripcional. La activación de FXR mejora la homeostasis metabólica principalmente mediante dos mecanismos. Por un lado, reduce la glucemia al inhibir la gluconeogénesis y promover el almacenamiento de glucógeno, procesos mediados por el factor de crecimiento de fibroblastos 19/15.
FXR desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis de los ácidos biliares, y también ejerce efectos metabólicos de forma indirecta al inducir la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos 15/19 (FGF15/19), que actúa como una señal endocrina reguladora del metabolismo de la glucosa y de la energía.
4.2 Señalización mediada por TGR5 (receptor Takeda acoplado a proteína G 5)
TGR5 fue identificado por primera vez por Takaharu Maruyama y colaboradores en 2002. Se trata de un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de tipo rodopsina, activado por ácidos biliares conjugados y no conjugados. TGR5 se expresa de manera ubicua en modelos murinos y en humanos, y varios estudios han destacado su activación como un regulador metabólico importante que influye en el peso corporal, el gasto energético, el metabolismo de la glucosa, la saciedad, la resistencia a la insulina, la esteatosis hepática y la aterosclerosis.
A diferencia de FXR, TGR5 desencadena efectos rápidos y no genómicos a través de vías de segundos mensajeros, específicamente mecanismos dependientes del AMPc. En conjunto, la señalización dependiente de TGR5 participa en la modulación de la transcripción génica, influyendo en la proliferación celular, la supervivencia, la apoptosis, la inflamación y el metabolismo.
4.3 Modulación de GLP-1 y hormonas intestinales
Actualmente se reconoce que los ácidos biliares son moléculas de señalización que coordinan la glucemia y el metabolismo lipídico y energético. Los cambios en la señalización de FXR y/o TGR5 modulan la secreción de hormonas gastrointestinales, incluidos el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido YY (PYY), la gluconeogénesis hepática, la síntesis de glucógeno, el gasto energético y la composición del microbioma intestinal.
4.4 Señalización en el sistema nervioso central
La señalización de los ácidos biliares hacia el SNC abarca tanto vías directas como indirectas. Los ácidos biliares pueden actuar directamente en el cerebro mediante la señalización central de FXR y TGR5. Además, existen dos vías indirectas que implican agentes intermediarios liberados tras la interacción con receptores de ácidos biliares en el intestino. La activación de los receptores intestinales FXR y TGR5 puede provocar la liberación del factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19) y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), ambos capaces de enviar señales hacia el SNC.
4.5 Catabolismo del colesterol
La síntesis de ácidos biliares constituye la vía más importante para el catabolismo del colesterol y es responsable de la eliminación diaria de aproximadamente el 90% del colesterol del organismo.
4.6 Efectos antimicrobianos y de señalización
Los ácidos biliares actúan como moléculas de señalización, poseen efectos antimicrobianos, regulan la homeostasis del colesterol y previenen la formación de cálculos biliares y renales.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Enfermedad hepática colestásica — Colangitis biliar primaria (CBP)
Esta es la indicación clínica mejor respaldada para un ácido biliar específico (UDCA) y representa el nivel de evidencia más alto en este campo.
Actualmente, el UDCA se considera un tratamiento de primera línea eficaz para la colangitis biliar primaria (CBP), la enfermedad hepática colestásica crónica más común, y también se aplica en otros trastornos colestásicos, incluidos la colangitis esclerosante primaria y la colestasis intrahepática del embarazo.
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) ha sido recomendado como terapia de primera línea para pacientes con CBP según las guías clínicas desde su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1977, dado que favorece la mejoría bioquímica y la supervivencia libre de trasplante. También se observó que el UDCA ralentiza la progresión histológica de la enfermedad en comparación con un placebo. Los estudios han revelado cambios cuantitativos y de composición en el pool de ácidos biliares de los pacientes con CBP, y se encontró una correlación positiva entre la respuesta y el enriquecimiento del UDCA en el pool biliar del paciente.
A pesar de su eficacia, se estimó que casi el 40% de los pacientes con CBP en tratamiento estándar con UDCA no lograron una respuesta completa. Se han realizado numerosos ensayos clínicos para explorar opciones alternativas para esos pacientes sin respuesta, uno de los cuales consistió en aumentar la dosis de UDCA. Un ensayo clínico previo que comparó la eficacia entre 20 mg/kg/día y 10 mg/kg/día de UDCA encontró que la dosis de 20 mg/kg/día produjo mayores reducciones bioquímicas.
Fuerza de la evidencia: Múltiples ensayos controlados aleatorizados, la aprobación regulatoria (FDA y MHRA) y su estatus de primera línea en las guías clínicas constituyen una evidencia sólida a favor del UDCA en la CBP.
5.2 Disolución de cálculos biliares
El UDCA está aprobado por la FDA para dos indicaciones específicas: la disolución de cálculos vesiculares radiolúcidos, no calcificados, de menos de 20 mm en pacientes con riesgo quirúrgico aumentado, y la prevención de la formación de cálculos biliares en pacientes obesos que experimentan una pérdida de peso rápida.
Un estudio clínico en el que se incluyeron pacientes con pancreatitis aguda idiopática atribuida a microlitiasis biliar o barro biliar mostró una resolución completa de la microlitiasis vesicular tras el tratamiento con UDCA, lo que demuestra su efecto terapéutico. La dosis de 10 a 15 mg/kg utilizada en la mayoría de los grandes ensayos fue principalmente para la disolución de cálculos biliares.
Los cálculos biliares surgen de un desequilibrio en la composición de los ácidos biliares o de un flujo biliar reducido, lo que puede provocar la cristalización del colesterol y la formación de cálculos. La evidencia sobre el UDCA en los cálculos biliares sintomáticos es heterogénea: 7 de 8 estudios mostraron resultados favorables para el dolor biliar, aunque persiste la incertidumbre clínica y se necesita evidencia de Nivel 1.
Fuerza de la evidencia: Moderada a sólida para subpoblaciones específicas de cálculos de colesterol radiolúcidos; menos concluyente para indicaciones más amplias relacionadas con cálculos biliares.
5.3 Colangitis esclerosante primaria (CEP)
El UDCA se utiliza en el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas, incluida la cirrosis biliar primaria (CBP), para la cual tiene un efecto positivo en los valores de laboratorio y puede retrasar el desarrollo de insuficiencia hepática; sin embargo, se ha demostrado que las dosis estándar de UDCA (8–15 mg/kg diarios) son ineficaces en el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria (CEP).
Un estudio preliminar aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó una dosis alta de UDCA (20 mg/kg diarios) en 26 pacientes con CEP durante dos años, evaluando síntomas, signos clínicos, pruebas bioquímicas, colangiografía y biopsia hepática. Se sugirió que el tratamiento con dosis altas de UDCA aumentaba el riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con CEP, hallazgo que ha atenuado significativamente el entusiasmo por el uso de dosis altas de UDCA en esta afección.
Fuerza de la evidencia: No se ha establecido que el UDCA en dosis estándar sea eficaz en la CEP; los regímenes de dosis altas han planteado preocupaciones de seguridad. La evidencia actual es insuficiente y contradictoria.
5.4 Síndrome metabólico, obesidad y diabetes tipo 2
La investigación de las últimas dos décadas ha revelado funciones importantes de los ácidos biliares en la regulación del metabolismo hepático de lípidos, glucosa y energía. Los ligandos de molécula pequeña que actúan sobre TGR5 y FXR han mostrado resultados prometedores en el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas e inflamatorias en humanos.
Las investigaciones sobre los mecanismos subyacentes a la cirugía bariátrica y al tratamiento con resinas de unión a ácidos biliares sugieren que la modulación de la señalización enterohepática de los ácidos biliares representa una nueva estrategia para tratar la obesidad y la diabetes tipo 2. Los mecanismos por los cuales los ácidos biliares mejoran el control glucémico tras un bypass gástrico pueden involucrar la señalización de FXR en el metabolismo de la glucosa y/o la señalización de TGR5 en el metabolismo energético y la sensibilidad a la insulina.
Un ensayo aleatorizado de 2009 no mostró efecto hipocolesterolemiante del UDCA en la hipercolesterolemia primaria tipo IIa o IIb.
Fuerza de la evidencia: Los datos mecanísticos y en animales son convincentes. La evidencia clínica sigue siendo en su mayoría preliminar o indirecta (por ejemplo, inferida a partir de resultados de cirugía bariátrica). Los ensayos de intervención directa con ácidos biliares como suplementos para el síndrome metabólico en humanos son limitados.
5.5 Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y esteatohepatitis (EHNA)
Se encuentran en curso ensayos preclínicos y clínicos con agonistas de FXR y TGR5 para el tratamiento de la EHNA. El FGF19 es una señal derivada de la activación intestinal de FXR que ha demostrado inhibir la síntesis de ácidos biliares, reducir la inflamación y promover el metabolismo energético en modelos experimentales de EHGNA.
A pesar de las propiedades hepatoprotectoras del UDCA, las guías del NICE aconsejan explícitamente no utilizar UDCA para la EHGNA debido a la insuficiente evidencia de beneficio clínico.
Fuerza de la evidencia: Los datos preclínicos son prometedores para los agonistas de FXR/TGR5 en la EHNA. La evidencia clínica sobre el UDCA en sí para la EHGNA/EHNA es negativa o insuficiente según los estándares regulatorios actuales.
5.6 Enfermedad neurodegenerativa — ELA (esclerosis lateral amiotrófica)
El ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) ha surgido como un tratamiento prometedor y eficaz para enfermedades neurodegenerativas debido a sus actividades neuroprotectoras. Un estudio de fase IIb de prueba de concepto mostró que, en pacientes que recibieron TUDCA (un fármaco potencialmente citoprotector) además de riluzol durante 54 semanas, la tasa de declive anual en la escala funcional revisada para la ELA fue aproximadamente siete puntos menor en comparación con el riluzol solo.
Posteriormente se realizó un ensayo de fase III a gran escala (TUDCA-ALS) para confirmar estos hallazgos. El ensayo clínico de fase 3 del TUDCA investigó la seguridad y la eficacia del fármaco durante 18 meses. El ensayo no alcanzó su criterio de valoración principal. No se observó una reducción mayor al 20% en la pendiente de la puntuación ALSFRS-R después de 18 meses, lo que indica que no hubo reducción en la progresión de la enfermedad. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en los criterios de valoración secundarios, como la supervivencia y un marcador de daño nervioso (cadena ligera de neurofilamentos).
El ensayo reclutó a 334 participantes en 26 centros de Italia, Alemania, el Reino Unido, Francia, Bélgica, los Países Bajos e Irlanda. El ensayo fue aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, y los participantes fueron evaluados durante un período de 18 meses tanto en cuanto a seguridad como al posible efecto del TUDCA sobre la progresión de la enfermedad.
Fuerza de la evidencia: Los resultados de la fase IIb fueron alentadores, pero el ensayo definitivo de fase III no alcanzó su criterio de valoración principal. La evidencia actual no respalda el uso del TUDCA como tratamiento eficaz para la ELA.
5.7 Malabsorción de ácidos biliares y diarrea crónica
La malabsorción de ácidos biliares (MAB) es una entidad frecuente en pacientes con diarrea crónica acuosa. La literatura sugiere que la MAB está subdiagnosticada y subtratada. La prueba del ácido homocólico taurina marcado con selenio-75 (SeHCAT) es un estudio de medicina nuclear considerado el estándar de referencia para el diagnóstico de la malabsorción de ácidos biliares (MAB).
Un estudio retrospectivo investigó la frecuencia de MAB mediante gammagrafía con 75SeHCAT y la respuesta al tratamiento con secuestrantes de ácidos biliares, evaluando los datos clínicos de 420 pacientes que se sometieron a una gammagrafía con 75SeHCAT entre enero de 2016 y enero de 2023. De los 420 pacientes, 192 (46%) tuvieron un resultado positivo para MAB.
En general, el tratamiento con secuestrantes de ácidos biliares (SAB) fue eficaz (respuesta completa o parcial) en el 76% de los pacientes con MAB, independientemente del tipo o la gravedad.
La resina de colestiramina es un secuestrante de ácidos biliares indicado para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y de casos seleccionados de diarrea por ácidos biliares o enteropatía colerética debida a enfermedad ileal limitada o resección. La colestiramina puede utilizarse para tratar a pacientes con diarrea por ácidos biliares o enteropatía colerética debida a enfermedad ileal limitada o resección. La diarrea se desarrolla en estos pacientes porque los ácidos biliares estimulan la secreción activa de cloruro en el colon.
Fuerza de la evidencia: La evidencia clínica sobre los secuestrantes de ácidos biliares en la diarrea por ácidos biliares está bien establecida. La evidencia sobre el manejo guiado por 75SeHCAT es sólida en los países donde la prueba está disponible.
5.8 Riesgo de cáncer colorrectal
En un estudio prospectivo de casos y controles anidado realizado recientemente, los ácidos biliares circulantes se asociaron de manera fuerte y directa con el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) incidente. Además, los ácidos biliares secundarios, derivados del metabolismo por parte de las bacterias intestinales de los ácidos biliares primarios que escapan a la circulación enterohepática, son promotores del estrés oxidativo, la inflamación y el daño al ADN.
Los pacientes con enfermedad de cálculos biliares y colecistectomía, en quienes se cree que existen concentraciones más altas de ácidos biliares secundarios debido al flujo continuo de ácidos biliares hacia el intestino, presentan un mayor riesgo de CCR. Los ácidos biliares secundarios podrían contribuir al desarrollo de CCR porque generan especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que causan daño al ADN y promueven la resistencia a la apoptosis.
Se ha comprobado que el ácido ursodesoxicólico (UDCA) inhibe el desarrollo tumoral, mientras que el ácido desoxicólico (DCA) y el ácido litocólico (LCA) se consideran generalmente carcinógenos potenciales. Por el contrario, ciertos ácidos biliares, como el ácido litocólico, también han mostrado propiedades anticancerígenas en algunos contextos experimentales, lo que ilustra la complejidad de esta relación.
Fuerza de la evidencia: Las asociaciones epidemiológicas entre niveles elevados de ácidos biliares secundarios y el riesgo de CCR están respaldadas por datos prospectivos. Los mecanismos causales son biológicamente plausibles, pero los datos de intervención causal en humanos son limitados.
5.9 Microbioma intestinal y disbiosis
Históricamente se ha planteado la hipótesis de que los ácidos biliares y la composición del pool de ácidos biliares están asociados con diversos estados patológicos, incluida la infección recurrente por Clostridium difficile, las enfermedades inflamatorias intestinales, el síndrome metabólico y varios tipos de cáncer. Sin embargo, recientemente se ha puesto énfasis en cómo las comunidades microbianas en el intestino disbiótico pueden alterar el pool de ácidos biliares y así potencialmente causar o mitigar el inicio de la enfermedad.
La biosíntesis y el metabolismo ineficientes de los ácidos biliares pueden causar problemas de salud desde el período neonatal hasta la edad adulta, con diversos síntomas clínicos que van desde la enfermedad hepática colestásica hasta trastornos metabólicos, inflamación intestinal y síntomas neuropsiquiátricos, incluidas las paraplejías espásticas.
Fuerza de la evidencia: En su mayoría asociativa y mecanística; la causalidad directa en muchos de los ejes microbioma intestinal-ácidos biliares-enfermedad aún no se ha establecido en estudios de intervención en humanos con potencia estadística adecuada.
6. Sistemas corporales asociados con la actividad de los ácidos biliares
- Sistema hepatobiliar: Síntesis y secreción de ácidos biliares, y manejo de enfermedades hepáticas colestásicas (CBP, CEP, colestasis intrahepática del embarazo).
- Tracto gastrointestinal: Emulsificación y absorción de grasas dietéticas y vitaminas liposolubles; regulación de la motilidad intestinal; diarrea y malabsorción de ácidos biliares.
- Sistema metabólico: El eje intestino-hígado desempeña un papel fundamental en la transformación de los ácidos biliares primarios en secundarios, en la regulación de la síntesis de ácidos biliares para mantener la composición del pool de ácidos biliares, y en la regulación de la homeostasis metabólica para prevenir la hiperglucemia, la dislipidemia, la obesidad y la diabetes.
- Sistema inmunitario: Los trastornos metabólicos hepáticos tienen un componente inflamatorio, y la regulación de la inmunidad hepática/intestinal puede formar parte de los efectos beneficiosos de las terapias basadas en ácidos biliares.
- Sistema nervioso central: Los ácidos biliares funcionan como hormonas intestinales capaces de influir en procesos metabólicos a través de receptores como FXR y TGR5. Estos efectos no se limitan al tracto gastrointestinal, sino que pueden afectar a diferentes tejidos de todo el organismo.
- Sistema cardiovascular: A través del catabolismo del colesterol y de los efectos reductores del LDL de los secuestrantes de ácidos biliares (la reducción del colesterol LDL lograda con la colestiramina es dependiente de la dosis).
- Sistema endocrino: A través de la modulación del GLP-1, la secreción de insulina y la señalización del FGF19. Mediante vías mediadas por receptores, los ácidos biliares influyen en la progresión de las enfermedades metabólicas al regular el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la función inmunitaria y el gasto energético.
7. Formas de presentación y dosis reportadas en estudios
Las siguientes dosis se reportan en estudios científicos publicados; no constituyen recomendaciones:
- UDCA para la CBP: La dosis de 10 a 15 mg/kg utilizada en la mayoría de los grandes ensayos se empleó para la disolución de cálculos biliares; para la CBP, la dosis estándar recomendada en las guías clínicas es de 13–15 mg/kg/día (vía oral).
- UDCA para la CBP (estudio piloto de dosis más alta): Un ensayo clínico comparó la eficacia entre 20 mg/kg/día y 10 mg/kg/día de UDCA, encontrando que la dosis de 20 mg/kg/día produjo mayores reducciones bioquímicas.
- UDCA para la CEP (dosis alta, estudio preliminar): Veintiséis pacientes con CEP fueron asignados aleatoriamente a UDCA en dosis alta (20 mg/kg diarios) o placebo.
- TUDCA para la ELA (Fase IIb): El tratamiento con TUDCA durante 1 año a una dosis de 2 g diarios se asoció con un deterioro potencialmente más lento de la función en pacientes con ELA.
- TUDCA para la resistencia a la insulina (ensayo clínico): La dosis propuesta en un estudio fue de 1.75 g/día, correspondiente a una dosis promedio de 15–20 mg/kg/día, dosis que ha demostrado ser eficaz en otros estudios en humanos con pocos efectos secundarios.
- Formulación de UDCA (ECA cruzado en CBP): Se desarrollaron y fabricaron tabletas y cápsulas de UDCA de 300 mg en un estudio institucional.
La administración comercial de ácidos biliares se limita a formulaciones farmacéuticas en forma sólida: tabletas, cápsulas y suspensiones.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Toxicidad de ácidos biliares específicos
En cantidades aumentadas, el ácido litocólico promueve una reducción del flujo biliar con la consiguiente colestasis, formación de cálculos biliares y proliferación de los conductos biliares. En modelos animales se ha demostrado que causa daño en los conductos biliares. El ácido litocólico es un derivado 7α-deshidroxilado del ácido cólico y es altamente tóxico cuando se administra a roedores.
Se ha demostrado que el UDCA presenta propiedades moleculares potencialmente tóxicas. El UDCA se degrada en ácido litocólico tóxico. Tras ser absorbido en el intestino delgado, el UDCA experimenta conjugación hepática. Más allá de la conjugación, el UDCA no experimenta una degradación adicional por parte del hígado o la mucosa intestinal. Se oxida o se reduce, dando lugar al ácido 7-cetolitocólico o al ácido litocólico.
En concentraciones altas, los ácidos biliares son proinflamatorios y citotóxicos.
8.2 Riesgo del UDCA en dosis altas en la CEP
Se sugirió que el tratamiento con dosis altas de UDCA aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con CEP, hallazgo que ha llevado a las autoridades regulatorias y a los organismos que elaboran guías clínicas a advertir contra el uso de UDCA en dosis altas en este contexto.
8.3 Efectos adversos gastrointestinales
Los estudios clínicos mostraron que el TUDCA fue bien tolerado en las dosis utilizadas en los ensayos clínicos. Se presentó diarrea leve en dos pacientes tratados con TUDCA y en dos tratados con placebo; se reportó anorexia en un paciente tratado con placebo. Según los datos disponibles en animales y humanos, aparte del potencial de diarrea, el TUDCA parece ser muy bien tolerado incluso en dosis 30 veces mayores que la propuesta en un ensayo clínico.
8.4 Interacciones con secuestrantes de ácidos biliares
El uso de secuestrantes de ácidos biliares está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar completa, en quienes la bilis no se secreta hacia el intestino. Estos agentes adsorben y se combinan con los ácidos biliares en el intestino para formar un complejo insoluble que se excreta en las heces, lo que resulta en la eliminación parcial de los ácidos biliares de la circulación enterohepática. Los secuestrantes de ácidos biliares son ineficaces si la bilis no llega al intestino.
Como resina de intercambio aniónico, la colestiramina también puede unirse a otros fármacos administrados de forma concomitante. La resina de colestiramina puede retrasar o reducir la absorción de medicamentos orales concomitantes, como preparaciones de tiroides y tiroxina, warfarina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, fenobarbital, tetraciclina, penicilina G y digitálicos, así como de ácidos biliares terapéuticos como el ursodiol y el ácido obeticólico.
Se ha reportado que los secuestrantes de ácidos biliares deterioran la absorción de numerosos nutrientes y vitaminas liposolubles, incluidos el calcio, el folato, el hierro, la vitamina A, la vitamina B12 y la vitamina E. Sin embargo, parece que solo la suplementación con folato puede ser necesaria en personas bajo tratamiento prolongado con secuestrantes de ácidos biliares.
También se ha reportado que los secuestrantes de ácidos biliares interactúan con numerosos medicamentos. Se ha demostrado que reducen el índice terapéutico de anticoagulantes como la warfarina, y disminuyen la disponibilidad de medicamentos tiroideos como la levotiroxina.
8.5 Interacción farmacológica del ácido obeticólico (OCA)
Se debe indicar a los pacientes que toman secuestrantes de ácidos biliares (incluidos la colestiramina y sus derivados, el colestipol, el colesevelam u otros secuestrantes) o antiácidos que contienen hidróxido de aluminio o smectita, que espacien la administración del OCA, asegurando al menos 4 horas entre las dosis del secuestrante y del OCA.
La administración conjunta de OCA con warfarina puede provocar una disminución de los niveles de la razón internacional normalizada (INR); por lo tanto, se debe monitorizar el INR y ajustar la dosis de warfarina según sea necesario durante el tratamiento con OCA y después de su suspensión, con el fin de mantener el rango objetivo de INR.
8.6 Esteatorrea y deficiencia de vitaminas liposolubles
Los pacientes con resección ileal extensa presentan una disminución del pool de ácidos biliares, y el uso de una resina convencional de unión a ácidos biliares puede empeorar la malabsorción de grasas. Por lo tanto, la colestiramina convencional debe usarse con precaución en pacientes con síndrome de intestino corto, y tanto los médicos como los pacientes deben vigilar la aparición de esteatorrea, deficiencias de vitaminas liposolubles y una disminución de la eficacia de los medicamentos concomitantes derivada de la absorción deficiente.
8.7 Consideraciones según el estado de enfermedad
La síntesis hepática normal y la circulación enterohepática de los ácidos biliares se ven alteradas en algunas condiciones patológicas. Esto puede esperarse en enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis o la cirrosis, que afectan indirectamente la secreción biliar, pero también ocurre en otras patologías que no afectan directamente la función secretora de los hepatocitos, pero en las cuales se han descrito cambios en el metabolismo de los ácidos biliares secundarios a la enfermedad primaria.
Referencias
- Reshetnyak VI. Bile acids: Chemistry, physiology, and pathophysiology. PMC / World Journal of Gastroenterology, 2008.
- The bile acid profile. ScienceDirect / Clinica Chimica Acta, 2024.
- Bile Acid Synthesis: From Nature to the Chemical Modification and Synthesis and Their Applications as Drugs and Nutrients. Frontiers in Pharmacology, 2018.
- Bile Acid — an overview. ScienceDirect Topics.
- Physiology, Bile Acids. StatPearls, NCBI Bookshelf, NIH.
- Bile acid. Wikipedia.
- Bile acid. Encyclopædia Britannica.
- Bile Acid Physiology. Annals of Hepatology, 2017.
- Bile Acids and Alcohols. LIPID MAPS Lipid Web.
- Camilleri M. Therapeutic targeting of bile acids. PMC / American Journal of Physiology, 2015.
- Pharmacological Applications of Bile Acids and Their Derivatives in the Treatment of Metabolic Syndrome. Frontiers in Pharmacology, 2018.
- The history and future of bile acid therapies. PMC / Journal of Hepatology, 2025.
- Bile Acids — A Peek Into Their History and Signaling. PMC / Frontiers in Endocrinology, 2022.
- Key discoveries in bile acid chemistry and biology and their clinical applications: history of the last eight decades. Journal of Lipid Research, 2014.
- Bile acids as metabolic regulators. PMC / Current Opinion in Gastroenterology, 2015.
- Bile acid metabolism and bile acid receptor signaling in metabolic diseases and therapy. PMC, 2025.
- The Critical Role of the Bile Acid Receptor TGR5 in Energy Homeostasis. PMC / International Journal of Molecular Sciences, 2025.
- Bile acid receptors FXR and TGR5 signaling in fatty liver diseases and therapy. PMC / American Journal of Physiology — Gastrointestinal and Liver Physiology, 2020.
- Role of Bile Acids in the Regulation of Food Intake, and Their Dysregulation in Metabolic Disease. PMC / Nutrients, 2021.
- Bile Acid Signaling Pathways from the Enterohepatic Circulation to the Central Nervous System. PMC / Frontiers in Neuroscience, 2017.
- Ursodeoxycholic Acid. StatPearls, NCBI Bookshelf, NIH.
- Ursodeoxycholic Acid at 18–22 mg/kg/d Showed a Promising Capacity for Treating Refractory Primary Biliary Cholangitis. PMC, 2021.
- A randomized double-blind clinical trial on safety and efficacy of TUDCA as add-on treatment in ALS: the statistical analysis plan of TUDCA-ALS trial. PMC / Trials, 2023.
- Tauroursodeoxycholic acid in patients with amyotrophic lateral sclerosis: The TUDCA-ALS trial protocol. PMC / Frontiers in Neurology, 2022.
- Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA). MND Association Clinical Trials, 2024.
- Interaction of Gut Microbiota with Bile Acid Metabolism and its Influence on Disease States. PMC / Gut Microbes, 2017.
- Gut Dysbiosis and Abnormal Bile Acid Metabolism in Colitis-Associated Cancer. PMC / Frontiers in Microbiology, 2021.
- Bile acid dysregulation, gut dysbiosis, and gastrointestinal cancer. PMC / World Journal of Gastrointestinal Oncology, 2015.
- Bile Acids, Gut Microbes, and the Neighborhood Food Environment — a Potential Driver of Colorectal Cancer Health Disparities. PMC / Frontiers in Oncology, 2022.
- Cholestyramine Resin. StatPearls, NCBI Bookshelf, NIH.
- Lithocholic Acid — an overview. ScienceDirect Topics.
- Pros and Cons of the SeHCAT Test in Bile Acid Diarrhea. PMC / Diagnostics, 2018.
- Bile acid malabsorption investigated by 75SeHCAT scans: a retrospective single-centre experience. PubMed / Acta Gastro-Enterologica Belgica, 2024.
- The role of bile acid-activated receptor TGR5 in inflammation and liver diseases. Frontiers in Physiology, 2026.
- Regulation of bile acids and their receptor FXR in metabolic diseases. Frontiers in Nutrition, 2024.
Volver