Bifidobacterias (Bifidobacterium spp.)
1. Identidad: Taxonomía, Nomenclatura y Fuentes Naturales
1.1 Clasificación Científica
Bifidobacterium es el nombre del género para un grupo de bacterias anaerobias, Gram-positivas y sacarolíticas que constituyen uno de los géneros probióticos más estudiados en microbiología y ciencia de la nutrición. Las bifidobacterias pertenecen al filo Actinobacteria, mientras que otras bacterias del ácido láctico como Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostoc, Pediococcus y Weissella son Firmicutes. Las bifidobacterias son bacterias anaerobias heterofermentativas, Gram-positivas, pertenecientes a la clase Actinobacteria, y contienen genomas con un alto contenido de G+C.
Son bacterias anaerobias no esporuladas, no móviles, ramificadas (generalmente en forma de Y) que habitan la boca, los intestinos y las vaginas de los animales, incluidos los seres humanos. Colonizan principalmente los intestinos de los humanos, otros mamíferos e insectos, y algunas bifidobacterias también se han aislado de fuentes ambientales como las aguas residuales.
Las especies bifidobacterianas válidamente identificadas para 2016 sumaban un total de 54, con 9 subespecies. El género sigue expandiéndose a medida que los métodos genómicos revelan nuevos miembros. Las especies con mayor relevancia clínica y comercial incluyen B. longum, B. bifidum, B. breve, B. infantis (reclasificada como B. longum subsp. infantis), B. animalis subsp. lactis, B. adolescentis y B. pseudocatenulatum.
1.2 Marcador Bioquímico Definitorio: La Vía Bífida
Las bifidobacterias catabolizan las hexosas mediante una vía metabólica peculiar que involucra a la enzima clave fructosa-6-fosfocetolasa (EC 4.1.2.2), conocida como la vía de la fructosa-6-fosfato o la denominada vía bífida. Antes de la reclasificación de ciertas especies de Bifidobacterium en nuevos géneros, esta enzima se consideraba un carácter taxonómico para la identificación a nivel de género, pero actualmente se considera un marcador taxonómico para la familia Bifidobacteriaceae.
1.3 Fuentes Naturales
Las bifidobacterias se encuentran naturalmente en múltiples nichos ecológicos. Se hallan principalmente en el tracto gastrointestinal de los mamíferos, y ciertas cepas son específicas de un huésped en particular. En los humanos, son más abundantes en los lactantes, en particular en aquellos alimentados con leche materna, debido a su capacidad para digerir los oligosacáridos de la leche humana (HMO, por sus siglas en inglés), y están presentes de forma natural en el colon y el intestino grueso de los adultos sanos, aunque en menor abundancia que en los lactantes. Están presentes en alimentos fermentados tradicionales como algunos yogures y productos lácteos cultivados, y también se detectan en vegetales fermentados, fórmulas infantiles y suplementos probióticos.
1.4 Formas y Preparaciones Comerciales Comunes
El origen y la producción de las preparaciones comerciales de bifidobacterias implican, históricamente, el aislamiento a partir de la microbiota intestinal humana o animal y de fermentaciones lácteas; la fabricación comercial utiliza fermentación en cultivo puro, recolección celular, crioprotectores, liofilización o secado por aspersión, y el control de calidad abarca la identidad de la cepa, la pureza y la estabilidad de las UFC. Comercialmente, Bifidobacterium está disponible como:
- Polvos encapsulados (liofilizados) — el formato de suplemento más común, que proporciona recuentos medidos de UFC por dosis
- Productos lácteos fermentados — yogures, kéfires y leches bífidus en los que se añaden cultivos vivos como cultivos iniciadores o adjuntos
- Sobres y polvos — de uso común en formulaciones infantiles y pediátricas
- Preparaciones simbióticas — productos combinados que emparejan cepas de Bifidobacterium con sustratos prebióticos (por ejemplo, fructooligosacáridos, galactooligosacáridos)
- Formas inactivadas por calor (posbióticas) — como el B. bifidum MIMBb75 inactivado por calor, evaluado en ensayos clínicos para el SII
Los sistemas de administración populares para las bifidobacterias incluyen alimentos lácteos recién fermentados o no fermentados, incluidos leche, yogur, helado, postres, queso y bebidas.
2. Uso Histórico y Tradicional
2.1 Antigüedad: La Leche Fermentada en las Diferentes Culturas
Aunque las bacterias en sí no se identificaron hasta tiempos modernos, los alimentos en los que prosperan tienen una historia registrada de uso terapéutico. Las leches fermentadas se han utilizado como alimento promotor de la salud incluso antes del descubrimiento de los microorganismos y las bacterias del ácido láctico, y los registros escritos sobre el uso de la leche fermentada para diversas infecciones gastrointestinales se remontan al año 76 a. C. Los probióticos se han reconocido desde las épocas romana y griega; el naturalista romano Plinio recomendaba el consumo de leche fermentada para los problemas intestinales.
Desde la antigüedad, alimentos fermentados como el yogur, el kéfir, la cerveza y el vino se han utilizado para promover la salud en muchas culturas, incluidas Egipto, Roma y Medio Oriente.
2.2 Descubrimiento Científico: Henri Tissier (1899–1906)
En 1899, Henri Tissier, un pediatra del Instituto Pasteur, descubrió Bifidobacterium bifidum en muestras fecales de lactantes amamantados y reportó que la bacteria podía usarse para ayudar a prevenir que los bebés desarrollaran enfermedades diarreicas. Henri Tissier fue el primero en observar y documentar que los niños con diarrea tenían bajos recuentos de bifidobacterias en el intestino, mientras que estas bacterias eran abundantes en niños sanos. Propuso que la suplementación podría restaurar la flora intestinal en pacientes con diarrea, una idea que anticipó el concepto moderno de probiótico.
2.3 Principios del Siglo XX: Metchnikoff y la Hipótesis Probiótica
En 1905, Élie Metchnikoff observó que los búlgaros vivían más tiempo gracias a la leche fermentada, dando inicio a la idea de las "bacterias beneficiosas" y proponiendo el uso de bacterias del ácido láctico para prolongar la vida y reducir los efectos negativos de una microbiota intestinal anormal. Aunque hubo informes anteriores sobre leches fermentadas con supuestos beneficios para la salud, Metchnikoff fue el primero en poner el tema sobre una base científica, exponiendo y publicando sobre sus teorías de una salud sólida y longevidad a partir de la ingesta de lactobacilos y otras bacterias presentes en alimentos como el yogur, el kéfir y la leche agria.
2.4 Mediados del Siglo XX hasta la Era Moderna
En los Estados Unidos, antes de la década de 1980, el uso de bifidobacterias en alimentos se limitaba a unos pocos productos destinados a tratamiento terapéutico; entre los primeros productos se encontraba una leche bífidus desarrollada por Mayer en la década de 1940 para su uso en el tratamiento de lactantes afectados por deficiencias nutricionales. Para la década de 1960, se había acumulado suficiente evidencia para demostrar que era posible modificar la biota intestinal con B. bifidum, y en la década de 1970, Japón produjo su primer producto bífidus, una leche fermentada que contenía B. longum y Streptococcus thermophilus en 1971, seguida del yogur bífidus en 1979.
Durante las décadas de 1960 a 1990, los refinamientos taxonómicos identificaron a B. animalis y, posteriormente, distinciones a nivel de subespecie, a medida que las cepas lácteas se generalizaron; a partir de la década de 1990, se expandieron los bancos de cepas y los ensayos clínicos, y en las décadas de 2010 a 2020 se ampliaron los ECA sobre estreñimiento, diarrea asociada a antibióticos y parámetros inmunitarios, junto con autorizaciones regulatorias (GRAS/QPS) para cepas específicas.
3. Componentes Clave y Mecanismos de Acción
3.1 Componentes Estructurales y Metabólicos
Se cree que los efectos probióticos de Bifidobacterium son multifactoriales, y surgen de componentes estructurales de superficie, metabolitos secretados y efectos ecológicos indirectos sobre el microbioma intestinal en su conjunto. Si bien existe un gran volumen de literatura que caracteriza las propiedades probióticas de diversas especies bifidobacterianas, los probables mecanismos multifactoriales subyacentes a estos efectos siguen siendo poco claros; sin embargo, trabajos recientes han arrojado luz sobre los elementos estructurales de superficie —polisacáridos y proteínas— de Bifidobacterium, así como sobre sus productos metabólicos, como mediadores comensales de la homeostasis inmunitaria.
3.2 Producción de Ácidos Grasos de Cadena Corta
Un mecanismo principal a través del cual las bifidobacterias ejercen sus efectos es la fermentación de carbohidratos de la dieta —incluidos los oligosacáridos no digeribles y los oligosacáridos de la leche humana— en ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Los AGCC, principalmente butirato, acetato y propionato, cumplen varios roles clave en la salud humana, desde la modulación del sistema inmunitario hasta la regulación de las vías metabólicas y la restauración de la barrera intestinal.
El butirato actúa como una fuente de energía esencial para los colonocitos, fortaleciendo la integridad epitelial, modulando activamente las funciones inmunitarias locales y sistémicas, suprimiendo la expresión de citocinas proinflamatorias y potenciando los mecanismos de defensa de la mucosa. Más allá de la función de barrera, el butirato exhibe fuertes propiedades antiinflamatorias mediante una variedad de mecanismos, incluida la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC), la modulación de la actividad de las células inmunitarias y una reducción en la producción de citocinas proinflamatorias.
Cabe destacar que las bifidobacterias no solo son productoras directas de AGCC, sino que también permiten la actividad de otros organismos productores de AGCC. En estudios de cocultivo, Bifidobacterium es necesaria ya sea para el establecimiento de un productor de butirato o para mejorar la producción de butirato mediante el metabolismo de los oligosacáridos de la leche humana. Este efecto butirogénico resulta de una interacción de alimentación cruzada entre las bifidobacterias y los Clostridiales, que se correlaciona negativamente con los trastornos intestinales inflamatorios.
3.3 Modulación Inmunitaria
El agotamiento o la ausencia de Bifidobacterium en humanos y organismos modelo se asocia con respuestas autoinmunes y una homeostasis inmunitaria alterada. A nivel celular, Bifidobacterium aumenta la regulación de las células T reguladoras (Treg) supresoras, mantiene la función de la barrera intestinal, modula la actividad de las células dendríticas y los macrófagos, y atenúa los programas Th2 y Th17 intestinales.
El butirato y la niacina suprimen la inflamación colónica y la carcinogénesis mediante la activación de Gpr109a, estimulando a las células dendríticas y macrófagos para producir IL-10, lo que lleva a una mayor diferenciación de las Treg; además, el cocultivo de ciertas cepas bifidobacterianas resulta en la reducción de citocinas proinflamatorias producidas por células de adenocarcinoma colorrectal humano y una disminución de IL-8 en el colon de modelos de ratones con colitis.
3.4 Metabolismo de Oligosacáridos de la Leche Humana (HMO)
Como única nutrición proporcionada a los lactantes, las moléculas bioactivas disueltas en la leche influyen en el desarrollo de la microbiota intestinal; los oligosacáridos de la leche humana (HMO) son digeridos mínimamente por el lactante y persisten para regular negativa y positivamente la microbiota intestinal, y las bifidobacterias de tipo infantil utilizan estos oligómeros de carbohidratos solubles mediante mecanismos convergentes. Bifidobacterium longum subsp. infantis consume eficientemente varios HMO de bajo peso molecular y posee un gran clúster genético y otros loci dedicados al metabolismo de los HMO.
3.5 Integridad de la Barrera Intestinal
La evidencia sugiere que la suplementación con bifidobacterias, que sirve para restaurar una composición microbiana equilibrada, modula la función inmunitaria, la microbiota intestinal y la adhesión de la mucosa intestinal, y los estudios demuestran efectos positivos sobre la adherencia de las células epiteliales, el refuerzo de las uniones estrechas, la estimulación de la producción de IgA y las respuestas inmunitarias mediadas por células.
3.6 Producción de Metabolitos Neuroactivos (Eje Intestino-Cerebro)
Se ha demostrado que tanto las cepas de Bifidobacterium como de Lactobacillus sintetizan GABA, y la administración de cepas productoras de GABA lleva a alteraciones en las conductas similares a la depresión en modelos animales. Se ha demostrado que la suplementación con Bifidobacterium breve y cepas relacionadas aumenta los niveles de ácido indol-3-láctico (ILA), un metabolito capaz de modular la neuroinflamación a través de la señalización del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR); en ratones deprimidos, los niveles de ILA en el hipocampo estaban reducidos, un déficit que se revirtió mediante la administración de bifidobacterias productoras de ILA, con las correspondientes mejoras en las conductas similares a la depresión.
La regulación de la microbiota intestinal por parte de los probióticos puede alterar la función cerebral a través del eje intestino-cerebro y regular el estado de ánimo; estas bacterias "psicoprobióticas" se comunican con el cerebro principalmente a través de la vía del nervio vago, los metabolitos del triptófano y los productos microbianos, produciendo y liberando sustancias neuroactivas que regulan directa o indirectamente los estados cognitivos y emocionales.
4. Evidencia Científica por Área de Uso
4.1 Síndrome del Intestino Irritable (SII)
El SII se encuentra entre las indicaciones más ampliamente estudiadas para la suplementación con bifidobacterias. En el SII, los pacientes generalmente presentan niveles significativamente más bajos de bifidobacterias en muestras fecales y de mucosa duodenal, mientras que otros grupos bacterianos importantes se mantienen preservados. Un metaanálisis encontró que las bifidobacterias fueron la única alteración de la microbiota entre los microbios intestinales específicos en el SII, determinada mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa y cultivo bacteriano.
Una revisión sistemática de 2020 (Pratt y Campbell, Universidad de Leeds) examinó 8 ECA doble ciego, controlados con placebo, que involucraron a 1045 adultos con SII diagnosticado según los criterios de Roma. La dosis de bifidobacterias totales varió de 106 a >1011 UFC, y la duración de la suplementación varió entre 2 y 8 semanas; las bifidobacterias se administraron mediante productos lácteos fermentados, encapsulación o una bebida de leche malteada. De los estudios incluidos, el 50% (n=4) encontró una mejora estadísticamente significativa en el dolor abdominal tras la suplementación en comparación con el placebo, el 38% (n=3) encontró mejoras no significativas, y el 12% (n=1) mostró un efecto dosis-respuesta estadísticamente significativo.
Una cepa específica —Bifidobacterium longum 35624— ha recibido una atención más focalizada. Un ensayo controlado aleatorizado con placebo realizado por Whorwell et al. (2006) en 362 mujeres con SII mostró una reducción significativa del dolor/malestar abdominal en una escala de Likert de 6 puntos para la semana 4 de tratamiento con B. longum 35624 a 1 × 108 UFC, en comparación con el grupo placebo (p = 0,023); las otras dos dosis probióticas probadas (1 × 106 y 1 × 1010 UFC) no fueron significativamente eficaces. También se han probado formas inactivadas por calor: una administración oral diaria durante 8 semanas de B. bifidum MIMBb75 inactivado por calor mostró una mejora del dolor abdominal del 34% en el grupo de tratamiento, en comparación con el 19% en el grupo placebo.
Fuerza de la evidencia: Un metaanálisis no demostró la eficacia del uso aislado de Bifidobacterium; la evidencia de una asociación entre la suplementación con Bifidobacterium y el control sintomático en pacientes con SII no es clara, aunque algunos estudios parecen demostrar beneficios en la mejora de los síntomas (SORT C — evidencia de baja certeza). La heterogeneidad en cepas, dosis y subtipos de SII entre los ensayos limita la posibilidad de sacar conclusiones firmes.
4.2 Salud Infantil: Colonización Intestinal y Enterocolitis Necrotizante (ECN)
En recién nacidos de un día de vida, Enterococcus y Streptococcus fueron los microorganismos aislados con mayor frecuencia, mientras que desde los 10 días hasta los 3 meses de edad, las bifidobacterias se volvieron predominantes, particularmente en lactantes amamantados. Una gran cantidad de estudios ha proporcionado evidencia que respalda la asociación entre la menor abundancia de especies bifidobacterianas de tipo infantil y trastornos inmunitarios en niños o adultos, tales como infección por patógenos, enterocolitis necrotizante (ECN), alergia, asma, dermatitis atópica, diabetes mellitus tipo 1 y obesidad.
En cuanto a la ECN específicamente, en 1999, Hoyos descubrió que la administración oral profiláctica de B. longum subsp. infantis y Lactobacillus acidophilus a una dosis de 2,5 × 108 UFC de cada organismo durante un año redujo la incidencia y la mortalidad por ECN en 1237 neonatos en una unidad de cuidados intensivos. Estudios de seguimiento posteriores han encontrado que el riesgo relativo de ECN se redujo significativamente en lactantes con regímenes de tratamiento probiótico que consistían en bifidobacterias de tipo infantil, aunque aún no se han determinado las cepas óptimas, las duraciones del tratamiento y las dosis.
A nivel mecanístico en modelos animales, la administración de B. infantis redujo significativamente la incidencia de ECN, disminuyó la expresión de Il6, Cxcl1, Tnfa, Il23 e iNOS, y disminuyó la expresión de los péptidos antimicrobianos Reg3b y Reg3g. Los probióticos o sus secreciones protegen a los lactantes prematuros contra la ECN a través de mecanismos antiinflamatorios; utilizando secreciones de B. longum subsp. infantis, se demostró que la reducción de la activación de IL-6 en enterocitos fetales tras la estimulación con IL-1β estaba mediada a través de TLR-4.
La evidencia de la cepa B. infantis EVC001 respalda los resultados de colonización intestinal: en cuestión de días de suplementación, los aumentos de bifidobacterias totales en las heces pasaron de aproximadamente 20% de abundancia relativa a aproximadamente 80%, un aumento impulsado exclusivamente por el B. longum subsp. infantis suplementado.
Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre las bifidobacterias en la reducción de la ECN es prometedora, pero el campo carece de protocolos completamente estandarizados. Se han realizado ensayos controlados aleatorizados de fase 3 (por ejemplo, B. breve BBG-001, publicado en The Lancet, 2016) en lactantes muy prematuros, aunque los resultados han sido mixtos. Los datos animales y mecanísticos son sólidos; los datos de ensayos en humanos respaldan el beneficio, pero la cepa óptima, la dosificación y la selección de pacientes siguen siendo objeto de investigación activa.
4.3 Lactancia Materna, HMO y Desarrollo del Microbioma Infantil
La lactancia materna exclusiva durante los primeros meses de vida impacta significativamente en la composición de la microbiota intestinal infantil. El mecanismo está estrechamente vinculado al catabolismo de los HMO por parte de las bifidobacterias. Cabe destacar que B. bifidum surgió como la especie con la mayor capacidad de degradación de HMO y la menor resistencia a antibióticos, enfatizando su posible importancia en la colonización intestinal temprana; estos hallazgos subrayan el papel fundamental de la lactancia materna en la formación del microbioma intestinal infantil al promover el crecimiento de bacterias degradadoras de HMO, particularmente las bifidobacterias.
Los lactantes humanos amamantados están predominantemente colonizados por bifidobacterias que prosperan con los HMO; dos especies predominantes de bifidobacterias en las heces de lactantes son B. breve y B. longum subsp. infantis, ambas de las cuales incluyen cepas ávidas consumidoras de HMO. La prevalencia de bifidobacterias, especialmente de B. infantis, en las poblaciones occidentales está reducida en comparación con las poblaciones globales, en particular en relación con los países en desarrollo, donde las tasas y duraciones de la lactancia materna han sido históricamente más altas.
Fuerza de la evidencia: La relación entre lactancia materna, HMO y colonización bifidobacteriana está bien establecida a través de múltiples estudios de cohorte e investigaciones mecanísticas. Los datos clínicos que respaldan la suplementación con bifidobacterias de tipo infantil en lactantes alimentados con fórmula para imitar este efecto están creciendo, pero aún no están universalmente estandarizados.
4.4 Salud Mental: Depresión, Ansiedad y el Eje Intestino-Cerebro
Investigaciones recientes han destacado el eje intestino-cerebro como un modulador crítico de la salud mental, posicionando a los probióticos como intervenciones psicobióticas prometedoras para la ansiedad, el estrés, la depresión y la función cognitiva; los ensayos clínicos que investigan cepas como Bifidobacterium longum y formulaciones multicepa han demostrado efectos específicos según la cepa y el contexto sobre resultados psicológicos y fisiológicos.
Las imágenes por resonancia magnética funcional mostraron que Bifidobacterium longum NC3001 redujo la respuesta de múltiples regiones cerebrales (principalmente la amígdala y las regiones frontolímbicas) a estímulos de miedo, y la disminución de la activación del complejo frontolímbico de la amígdala se relacionó con la disminución de las puntuaciones de depresión, lo que sugiere que Bifidobacterium tiene un papel positivo en el tratamiento de la depresión.
Un primer metaanálisis en su tipo sobre preparaciones relacionadas con bifidobacterias y la depresión (PMC, 2024) señaló que un metaanálisis de 13 ensayos controlados aleatorizados respaldó el uso de probióticos en personas con depresión leve a moderada; los resultados de otro metaanálisis de 34 ensayos clínicos controlados respaldaron la eficacia de los probióticos para la depresión y la ansiedad, observándose que los probióticos tienen el mayor efecto en el trastorno depresivo mayor.
Una revisión sistemática de 51 ECA psicobióticos con 3353 pacientes encontró una medida de eficacia notablemente alta específicamente en el tratamiento de los síntomas de depresión; la mayoría de los participantes eran mayores y de sexo femenino, y los tratamientos utilizaban comúnmente cepas de Lactobacillus y bifidobacterias durante períodos que oscilaban entre 4 y 24 semanas. Bifidobacterium longum se destacó como una cepa significativa en la modulación de diversas condiciones de salud, tanto mentales como físicas.
Evidencia basada en metabolitos: estudios mecanísticos identificaron al gen de la lactato deshidrogenasa aromática (Aldh) como fundamental para la biosíntesis de ILA, y estudios en humanos demostraron un aumento del ILA circulante tras la suplementación con Bifidobacterium breve tanto en adultos deprimidos como sanos.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. Los datos de ECA en humanos se están acumulando y varios metaanálisis son alentadores, pero la relación entre la microbiota intestinal y la ansiedad y la depresión tiene limitaciones; si bien los modelos preclínicos han sido invaluables para dilucidar las vías mecanísticas, los estudios actuales involucran principalmente modelos animales que no pueden replicar completamente la complejidad de la neurobiología humana. Se necesitan ensayos más grandes y rigurosamente controlados con cepas y parámetros de valoración estandarizados.
4.5 Función Inmunitaria
El descubrimiento de bifidobacterias en grandes cantidades en lactantes sanos amamantados y la naturaleza fermentativa/acidificante de las bifidobacterias han implicado durante mucho tiempo una relación beneficiosa en la nutrición humana y la salud gastrointestinal. Más específicamente, la colonización bifidobacteriana parece desempeñar un papel en el entrenamiento del sistema inmunitario neonatal. Los lactantes sin Bifidobacteriaceae mostraron niveles elevados de calprotectina fecal, lo cual tiene implicaciones para la salud a lo largo de la vida, ya que la inflamación intestinal temprana en la vida fue predictiva de un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes y alérgicas más adelante en la vida.
La suplementación con B. infantis mostró niveles reducidos de calprotectina fecal y citocinas proinflamatorias, así como una menor incidencia de genes de resistencia antimicrobiana. En cuanto a la resistencia a patógenos, en un estudio emblemático, investigadores en Japón demostraron que la producción in situ de acetato por bifidobacterias metabólicamente activas era protectora frente a una infección por Escherichia coli O157:H7 que de otro modo sería letal.
Fuerza de la evidencia: Existe una sólida evidencia mecanística y observacional que vincula la abundancia bifidobacteriana con la homeostasis inmunitaria, particularmente en la infancia. Los datos intervencionales en humanos sobre parámetros inmunitarios en adultos siguen siendo más heterogéneos.
4.6 Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)
La interacción de alimentación cruzada entre las bifidobacterias y los Clostridiales, que produce butirato, se correlaciona negativamente con los trastornos intestinales inflamatorios. Si bien las bifidobacterias se han estudiado como terapias complementarias en la EII, la mayor parte de la evidencia es preliminar. Se ha investigado la relación entre los AGCC producidos por la microbiota intestinal y la EII —que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa—; a pesar de las extensas investigaciones, la etiopatogenia exacta sigue sin estar clara, con una compleja interacción que involucra predisposición genética, influencias ambientales y respuestas inmunitarias anormales contra microbios intestinales comensales, ampliamente reconocida.
Fuerza de la evidencia: Los datos preclínicos y mecanísticos son sólidos. La evidencia de ensayos clínicos de alta calidad específicamente para las bifidobacterias como monoterapia en la EII sigue siendo limitada; esta área requiere una mayor investigación.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con las Bifidobacterias
- Sistema gastrointestinal: manejo de síntomas del SII (particularmente dolor abdominal e hinchazón); diarrea y estreñimiento; diarrea asociada a antibióticos; integridad de la barrera intestinal; prevención de ECN en lactantes prematuros; modulación de la composición de la microbiota intestinal
- Sistema inmunitario: inducción de Treg; modulación de células dendríticas y macrófagos; estimulación de IgA; atenuación de los programas inflamatorios Th2 y Th17; posible prevención de alergias
- Sistema nervioso central / Salud mental: señalización del eje intestino-cerebro; depresión y ansiedad (a través del nervio vago, la síntesis de GABA, la producción de ILA); evidencia emergente sobre la función cognitiva
- Salud neonatal y pediátrica: colonización intestinal temprana; apoyo a la maduración del sistema inmunitario; reducción del riesgo de ECN; metabolismo de HMO en lactantes amamantados y alimentados con fórmula
- Salud metabólica: producción de AGCC que influye en la regulación sistémica de la glucosa, la homeostasis energética colónica y, potencialmente, en enfermedades metabólicas inflamatorias
6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
La dosificación en la investigación clínica se expresa en unidades formadoras de colonias (UFC). No existe una dosis terapéutica única universalmente acordada, y la dosificación óptima varía según la especie, la cepa, la indicación y la población.
- Ensayos de SII (adultos): La dosis de bifidobacterias totales varió de 106 a >1011 UFC, con una duración de suplementación de entre 2 y 8 semanas, en 8 ECA.
- B. longum 35624 en el SII: Se demostró una reducción significativa del dolor abdominal en mujeres con SII a 1 × 108 UFC por día; las dosis de 1 × 106 y 1 × 1010 UFC no fueron significativamente eficaces en el mismo ensayo.
- Prevención de ECN en neonatos: Se utilizó administración oral de B. longum subsp. infantis y Lactobacillus acidophilus a una dosis de 2,5 × 108 UFC de cada organismo en un estudio influyente, durante un año, en neonatos en una unidad de cuidados intensivos.
- Uso probiótico general en adultos (B. animalis subsp. lactis): Se administra típicamente en dosis de 1 × 109 a 1 × 1011 UFC por día en estudios clínicos.
- Ensayos psicobióticos (salud mental): Los tratamientos utilizaron comúnmente cepas de bifidobacterias durante períodos que oscilaron entre 4 y 24 semanas.
Preparación inactivada por calor (posbiótica): En un ensayo clínico sobre el SII, el B. bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) inactivado por calor se administró por vía oral en dos cápsulas diarias durante ocho semanas.
La metodología de producción y administración es específica de cada cepa y crítica para la eficacia. El metabolismo estrictamente anaerobio de las bifidobacterias y su sensibilidad al ácido gástrico y a las condiciones de procesamiento limitan su viabilidad durante la administración convencional, lo que motiva el uso de crioprotectores, microencapsulación y tecnologías de cápsulas con recubrimiento entérico.
7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Notables
7.1 Estado Regulatorio de Seguridad
La seguridad de las bifidobacterias está bien establecida, con varias especies clasificadas como GRAS (generalmente reconocidas como seguras) por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y QPS (presunción cualificada de seguridad) por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), lo que respalda su uso como probióticos. La EFSA considera que la especie bacteriana B. bifidum es adecuada para el enfoque QPS de evaluación de seguridad; el enfoque QPS es un sistema de evaluación genérico utilizado dentro de la EFSA para armonizar las evaluaciones de seguridad previas a la comercialización de grupos seleccionados de microorganismos utilizados en alimentos y en la producción de alimentos, estableciendo la seguridad de un taxón definido a partir de cuatro pilares: (a) identidad establecida, (b) cuerpo de conocimiento, (c) patogenicidad posible y (d) uso final. La EFSA considera igualmente que B. longum es adecuada para la evaluación de seguridad QPS, que es un sistema genérico para armonizar las evaluaciones de seguridad previas a la comercialización de microorganismos utilizados en alimentos y en la producción de alimentos.
El género Bifidobacterium constituye uno de los principales grupos de la microbiota humana, y algunas especies tienen una larga historia de consumo seguro que respalda un excelente historial de seguridad.
7.2 Resistencia a Antibióticos: Una Preocupación de Seguridad Clave
En el contexto de los crecientes problemas mundiales asociados con el aumento de microorganismos patógenos con resistencia adquirida a los antibióticos, el riesgo asociado a la presencia de determinantes de resistencia a antibióticos siempre debería ser un punto de partida clave para la introducción de cualquier cepa microbiana en la cadena alimentaria; las bifidobacterias no son la excepción, y la presencia de resistencia a antibióticos es de interés dado que estos microorganismos podrían actuar potencialmente como reservorio de dichas resistencias. Por lo tanto, es necesario evaluar la presencia de resistencia a antibióticos en cualquier cepa bifidobacteriana que se vaya a incluir en la cadena alimentaria.
Diversos grupos de investigación sobre bacterias del ácido láctico han advertido que algunas de estas bacterias, consumidas como alimento o pienso, pueden tener propiedades de resistencia a antibióticos; dado que esta capacidad de resistencia podría transferirse a otros patógenos a través de plásmidos, la evaluación de la resistencia a antibióticos es un criterio importante para evaluar la seguridad de las cepas utilizadas en alimentos y piensos. Las directrices de la EFSA consideran un riesgo importante el uso de probióticos cuyo perfil de resistencia a antibióticos pudiera ser transferible.
Las diferencias a nivel de cepa son importantes: el análisis fenotípico reveló que las cepas de B. bifidum tenían los niveles más bajos de resistencia a antibióticos, mientras que las cepas de Bifidobacterium animalis subsp. lactis eran resistentes a la mayoría de los antibióticos probados; en general, B. bifidum demostró la mayor capacidad de degradación de HMO, siendo a la vez la especie más susceptible a los antibióticos.
El grupo de trabajo de la OMS/FAO recomendó que las nuevas cepas probióticas se evalúen en cuanto a seguridad mediante pruebas de resistencia a antibióticos, producción de toxinas y potencial hemolítico, evaluación de actividades metabólicas como la producción de D-lactato y la desconjugación de sales biliares, realización de estudios en humanos para evaluar los efectos secundarios y la vigilancia poscomercialización, e, idealmente, el estudio de su uso en animales inmunocomprometidos para determinar la infectividad.
7.3 Posibles Eventos Adversos
La evaluación de seguridad de las cepas probióticas de Bifidobacterium abarca la producción de amoníaco, la hemólisis de células sanguíneas, la producción de aminas biógenas, la susceptibilidad antimicrobiana, la transferibilidad de genes de resistencia a antibióticos, la degradación de mucina, la estabilidad del genoma y la posesión de factores de virulencia; en el caso de las cepas estudiadas, no se encontró actividad hemolítica ni actividad de degradación de mucina, y no produjeron amoníaco ni aminas biógenas.
Aunque las bifidobacterias generalmente se han considerado seguras (GRAS), existen preocupaciones teóricas respecto a su seguridad, incluida la posibilidad de translocación y, en consecuencia, la aparición de enfermedad; se han aislado bifidobacterias de diversas muestras clínicas y se han reportado como posibles patógenos en casos raros. Esto es principalmente una preocupación en individuos gravemente inmunocomprometidos. Se ha descrito bacteriemia atribuible a bifidobacterias en informes de casos raros, aunque la incidencia a nivel poblacional es muy baja.
Varios informes de casos describen episodios de infección causados por organismos consistentes con cepas probióticas en pacientes que consumieron probióticos antes del inicio de los síntomas; el evento infeccioso único relacionado con probióticos más comúnmente reportado dentro de esta categoría más amplia involucra especies fúngicas, no bifidobacterias. Para las bifidobacterias específicamente, la infección clínica en individuos sanos e inmunocompetentes es extremadamente rara en todos los datos de vigilancia poscomercialización disponibles.
7.4 Viabilidad e Interacción con Antibióticos
Se cree que la resistencia a antibióticos causa cambios en los hábitos intestinales y un mayor riesgo de gastroenteritis, sobrepeso, obesidad, enfermedades autoinmunes y atópicas, y una baja respuesta a las vacunas y al cáncer, probablemente mediados por la disbiosis intestinal inducida por antibióticos; la terapia complementaria con probióticos podría prevenir parcialmente la disbiosis intestinal inducida por antibióticos, pero las características de sensibilidad a los antibióticos de las cepas probióticas probablemente limitan este potencial. En la práctica, la literatura clínica recomienda administrar los suplementos de bifidobacterias con varias horas de diferencia respecto de las dosis de antibióticos para minimizar la reducción de la viabilidad, aunque este efecto de sincronización es específico de cada cepa.
Referencias
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