beta-hidroxibutirato

Beta-hidroxibutirato (BHB): Una referencia integral

1. Identidad: nombres químicos, estructura y origen natural

Identidad química

El beta-hidroxibutirato, también conocido como β-hidroxibutirato, 3-hidroxibutirato o βHB, es la forma desprotonada del ácido beta-hidroxibutírico, que es un ácido hidroxicarboxílico con la fórmula general CH₃CH₂OHCH₂COOH. La forma desprotonada presente a niveles de pH biológico típicos es CH₃CH₂OHCH₂COO⁻.

Aunque técnicamente no es una "cetona", los expertos en la materia reconocen que el beta-hidroxibutirato, en el contexto de la cetosis, se denomina comúnmente "cuerpo cetónico". El β-hidroxibutirato es una forma reducida del acetoacetato, en la que el grupo cetona se convierte en un grupo alcohol (o hidroxilo). A pesar de esta distinción estructural, el BHB sigue considerándose un cuerpo cetónico porque está estrechamente relacionado con los otros cuerpos cetónicos, el acetoacetato (AcAc) y la acetona.

El BHB existe como dos estereoisómeros (enantiómeros). El compuesto beta-hidroxibutirato puede suministrarse como una mezcla racémica de enantiómeros (es decir, R,S-beta-hidroxibutirato, también conocido como DL-beta-hidroxibutirato), que puede producirse sintéticamente. El enantiómero R (también designado D-3-hidroxibutirato) es la forma biológicamente activa producida de manera endógena en los mamíferos. La administración de R-beta-hidroxibutirato, la forma endógena, produce una elevación relativamente rápida de la cetosis, mientras que la administración de S-beta-hidroxibutirato, que primero debe convertirse a la forma R, proporciona una cetosis más lenta y sostenida.

Formas y preparaciones suplementarias comunes

Entre los suplementos disponibles para inducir la cetosis se incluyen las sales cetónicas, los ésteres cetónicos y los triglicéridos de cadena media.

• Sales minerales de BHB: Las sales minerales de BHB combinan el BHB con minerales como sodio, potasio, calcio o magnesio. Son comunes en los suplementos de consumo y, por lo general, elevan el BHB sanguíneo de forma más modesta, con frecuencia en el rango de 0.3 a 0.8 mmol/L por porción.
• Monoésteres cetónicos (KME): Los ésteres cetónicos son compuestos unidos químicamente que elevan el BHB sanguíneo de forma rápida y considerable, a menudo hasta el rango de 1 a 3 mmol/L en 30 a 60 minutos tras una sola dosis. Esa magnitud es lo suficientemente grande en muchos estudios como para producir efectos agudos medibles, razón por la cual los ésteres cetónicos se utilizan con frecuencia en la investigación de laboratorio.
• Ácido D-BHB libre: Una forma más nueva, el D-BHB libre, es químicamente idéntica a lo que produce el organismo, sin minerales añadidos ni precursores alcohólicos. Al carecer de sal y no tener metabolitos ni precursores intermedios, podría tener un alcance clínico más amplio que los suplementos cetónicos anteriores, por ejemplo, en pacientes con restricciones de carga mineral, como aquellos que padecen insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica.

Los compuestos anteriores pueden presentarse en cualquier forma física deseada, como cristalina, en polvo, sólida, líquida, en solución, en suspensión o en gel.

Fuente endógena natural

Los cuerpos cetónicos, incluidos el beta-hidroxibutirato, el acetoacetato y la acetona, se producen de manera endógena principalmente en las mitocondrias hepáticas mediante la degradación de ácidos grasos. Se producen como fuente de energía alternativa durante períodos de abstinencia de carbohidratos, como el ayuno, la inanición o las dietas cetogénicas. El beta-hidroxibutirato es el cuerpo cetónico más abundante y estable en circulación.

2. Antecedentes históricos y científicos

Descubrimiento

El beta-hidroxibutirato se identificó por primera vez en el siglo XIX en el contexto del metabolismo diabético y del ayuno. Oskar Minkowski reportó la presencia de ácido hidroxibutírico (oxybuttersäure) en la orina de pacientes con diabetes mellitus en 1884. Alrededor de esa misma época, se observó que el compuesto aparecía en la orina y la sangre junto con el acetoacetato y la acetona. Posteriormente, Magnus Levy dedujo que el aumento del nivel de acetona en el aliento presente en pacientes diabéticos o en ayuno era secundario a la degradación de ácidos grasos y ocurría junto con la producción de acetoacetato y beta-hidroxibutirato, que eran medibles en la orina y la sangre, y las tres moléculas se convirtieron en un trío inseparable.

Finalmente, en la década de 1950, los investigadores Kaplan y Lipmann descubrieron que el acetoacetato era la molécula central que sufría un cambio químico para formar acetona o beta-hidroxibutirato; sin embargo, para entonces el término "cuerpos cetónicos" ya se había arraigado y sigue utilizándose hasta la fecha.

Ciencia nutricional fundacional

Una anomalía —la observación de que los sujetos obesos que ayunaron durante varias semanas sobrevivieron, a pesar de la suposición de que el cerebro solo podía utilizar glucosa— condujo a la determinación del papel metabólico de los cuerpos cetónicos. Estudios posteriores transformaron la comprensión de los cuerpos cetónicos e ilustraron el valor de cuestionar la norma y adaptar la teoría a la evidencia. El trabajo clave de Owen, Cahill y colaboradores en las décadas de 1960 y 1970 documentó que los cuerpos cetónicos, incluido el BHB, podían servir como combustibles primarios para el cerebro durante la inanición, un hallazgo de importancia fundacional para toda la investigación nutricional y suplementaria posterior sobre el BHB.

Contextos de uso tradicional e histórico

El BHB como molécula aislada no tiene uso etnobotánico ni herbal tradicional; es un metabolito mamífero endógeno, no un ingrediente derivado de plantas. Sin embargo, el estado fisiológico de cetosis —en el cual el BHB es el combustible circulante principal— se ha inducido deliberadamente a lo largo de la historia. El concepto terapéutico detrás de la dieta cetogénica se origina en observaciones antiguas de que el ayuno podía aliviar significativamente las convulsiones, especialmente en personas con epilepsia. En la década de 1920, se introdujeron en la clínica dietas cetogénicas muy bajas en carbohidratos y altas en grasas para tratar la epilepsia refractaria, imitando el aumento del nivel sanguíneo de cuerpos cetónicos, incluido el BHB, que se creía mediaban el efecto del ayuno sobre los episodios de convulsiones. La suplementación deliberada de BHB exógeno como ingrediente dietético es un desarrollo de finales del siglo XX y principios del siglo XXI, impulsado por la investigación científica y no por el uso tradicional.

3. Bioquímica endógena y cetogénesis

Vía biosintética

Durante el ayuno, los ácidos grasos libres provenientes de los adipocitos se transportan a las mitocondrias hepáticas mediante la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1). Allí, la β-oxidación produce acetil-CoA, que, mediante la acción secuencial de la acetil-CoA acetiltransferasa 1 (ACAT1) y la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa 2 (HMGCS2), forma HMG-CoA. En la cetogénesis hepática, la oxidación de ácidos grasos conduce a la producción de acetil-CoA, que, mediante la acción enzimática secuencial de HMGCS2, HMGCL (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa) y BDH1 (3-hidroxibutirato deshidrogenasa 1), finalmente resulta en la síntesis de BHB. Durante el ayuno, una vez agotadas las reservas de glucógeno muscular y hepático, los ácidos grasos se movilizan desde los adipocitos y se transportan al hígado para su conversión en cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos se distribuyen luego mediante la circulación sanguínea a tejidos metabólicamente activos, como el músculo o el cerebro, donde se metabolizan en acetil-CoA y, finalmente, en ATP.

Niveles fisiológicos en sangre

En humanos sanos, la concentración de cuerpos cetónicos circulantes totales exhibe oscilaciones circadianas (0.1–0.2 mM), se eleva hasta aproximadamente 1 mM tras 24 horas de ayuno o ejercicio prolongado, e incluso hasta 20 mM en estados patológicos como la cetoacidosis diabética. En humanos, los niveles séricos de BHB suelen encontrarse en el rango bajo micromolar, pero comienzan a elevarse a unos pocos cientos de micromolar tras 12–16 horas de ayuno, alcanzando 1–2 mM tras 2 días de ayuno y 6–8 mM con inanición prolongada. Se entiende convencionalmente que cuando las cetonas sanguíneas superan 0.5 mmol/L, el corazón, el cerebro y los tejidos periféricos utilizan los cuerpos cetónicos como fuente de combustible principal, condición que se denomina cetosis.

Distribución y utilización tisular

Dado que los cuerpos cetónicos poseen una alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica, especialmente durante un período de baja disponibilidad de glucosa, se convierten en la principal fuente de energía para el cerebro debido a que el suministro de glucosa es insuficiente. Los músculos esqueléticos se adaptan al ayuno y al ejercicio utilizando cuerpos cetónicos para obtener energía, garantizando así su funcionamiento continuo. Los músculos esqueléticos entrenados mediante ejercicio tienen una capacidad mejorada para captar y oxidar cuerpos cetónicos durante la actividad física. Un suplemento oral de D-beta-hidroxibutirato se absorbe y metaboliza rápidamente en humanos y eleva las cetonas sanguíneas a niveles milimolares.

4. Compuestos activos clave y mecanismos de acción

El BHB tiene una identidad dual: es simultáneamente un sustrato energético importante y una molécula de señalización pleiotrópica. Los cuerpos cetónicos, especialmente el β-HB, derivan de la oxidación de ácidos grasos y, alternativamente, sirven como fuente de combustible para tejidos periféricos, incluidos el cerebro, el corazón y el músculo esquelético. El β-HB se considera actualmente no solo un sustrato energético para mantener la homeostasis metabólica, sino también una molécula de señalización que modula la lipólisis, el estrés oxidativo y la neuroprotección. Además, actúa como regulador epigenético en términos de metilación de histonas, acetilación y β-hidroxibutirilación para retrasar diversas enfermedades relacionadas con la edad.

Inhibición de HDAC y regulación epigenética

El BHB inhibe las HDAC de clase I, lo que conduce a un aumento de la acetilación de histonas, que a su vez promueve la expresión de genes que mitigan el estrés oxidativo, suprimen el inflamasoma NLRP3 y regulan los GPCR. Se ha determinado que el BHB funciona como un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) e inhibe de manera robusta HDAC1, HDAC3 y HDAC4 en concentraciones elevadas pero fisiológicamente relevantes (IC₅₀ 2.4–5.3 mM). Se descubrió que el BHB actúa como un inhibidor competitivo del sitio catalítico, inhibiendo directamente las histonas desacetilasas de clase I (HDAC), las cuales se creía que participaban en la regulación de la expresión génica mediante la desacetilación de residuos de lisina en histonas y proteínas no histónicas, como NF-κB, TP53, MYC y MYOD1, y regulando en consecuencia la expresión génica correspondiente.

Supresión del inflamasoma NLRP3

El BHB, pero no el acetoacetato (AcAc) ni los ácidos grasos de cadena corta estructuralmente relacionados butirato y acetato, suprime la activación del inflamasoma NLRP3 en respuesta a cristales de urato, ATP y ácidos grasos lipotóxicos. Mecánicamente, el BHB inhibe el inflamasoma NLRP3 al impedir el eflujo de K⁺ y reducir la oligomerización de ASC y la formación de "specks". Los efectos inhibitorios del BHB sobre el NLRP3 no dependen de la quiralidad ni de mecanismos regulados por la inanición, como la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), las especies reactivas de oxígeno (ROS), la autofagia o la inhibición glucolítica. La sobreactivación del inflamasoma NLRP3 está implicada en la inflamación crónica de bajo grado asociada con diversos estados de enfermedad, incluidos obesidad, diabetes tipo 2, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Señalización de receptores acoplados a proteínas G

El BHB influye en la expresión génica, el metabolismo lipídico y la inflamación mediante su inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC) de clase I y la activación de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), específicamente HCAR2 y FFAR3. El BHB activa HCAR2, un receptor acoplado a proteína G de siete dominios transmembrana de la familia Gi, e inhibe la actividad de la vía de señalización AC/AMPc/PKA.

β-hidroxibutirilación de lisina (Kbhb)

El β-OHB se utiliza en la β-hidroxibutirilación de lisina (Kbhb) de histonas y se asocia con genes de respuesta a la inanición, acoplando efectivamente el metabolismo cetogénico con la expresión génica. El análisis por espectrometría de masas del β-hidroxibutirilomo en hígado de ratón reveló 891 sitios de Kbhb dentro de 267 proteínas enriquecidas en vías metabólicas de ácidos grasos, aminoácidos, detoxificación y de un carbono. La Kbhb inhibe la S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa (AHCY), una enzima limitante de la velocidad del ciclo de la metionina, en paralelo con niveles alterados de metabolitos.

Resumen de las propiedades de señalización

Los niveles de BHB aumentan durante los períodos de baja disponibilidad de carbohidratos. Se utiliza como combustible metabólico que puede ser oxidado por tejidos metabólicos como el cerebro y el corazón para la producción de ATP. Además, el BHB también es una molécula de señalización que puede activar receptores acoplados a proteínas G, modificar postraduccionalmente proteínas o inhibir las histonas desacetilasas nucleares para alterar procesos celulares y metabólicos.

5. Evidencia científica por área de uso

5a. Epilepsia y control de convulsiones

La dieta cetogénica —y, por extensión, la elevación del BHB— cuenta con la evidencia clínica más sólida y establecida en medicina entre todos los usos de la cetosis. En la deficiencia de GLUT1, una afección pediátrica caracterizada por la alteración del suministro de glucosa a través de la barrera hematoencefálica, el tratamiento de elección es la dieta cetogénica. También se ha demostrado que los cuerpos cetónicos, la dieta cetogénica y el ayuno intermitente son neuroprotectores en modelos celulares, modelos animales y casos clínicos de epilepsia, Alzheimer, Parkinson y enfermedad de Huntington. Las dietas cetogénicas se han utilizado durante más de 80 años en el tratamiento de la epilepsia. El conjunto de evidencia para la dieta cetogénica en la epilepsia refractaria es extenso y respaldado por revisiones sistemáticas. La evidencia que atribuye específicamente el efecto anticonvulsivo al BHB, en lugar de a otros componentes de la dieta cetogénica, sigue siendo más inferencial desde el punto de vista mecanístico que definitivamente establecida en ensayos controlados de suplementación.

5b. Enfermedades neurológicas y neurodegenerativas

Estudios mecanísticos sugieren que los cuerpos cetónicos —especialmente el beta-hidroxibutirato— ejercen efectos antiinflamatorios, antioxidantes y estabilizadores mitocondriales, lo que los convierte en agentes terapéuticos prometedores más allá de la epilepsia.

Enfermedad de Alzheimer (EA): Uno de los cuerpos cetónicos producidos como resultado de la cetogénesis, el β-hidroxibutirato, se sabe que inhibe la activación del inflamasoma NLRP3. Las pruebas realizadas en el modelo de ratón 5XFAD de EA encontraron que los niveles de BHB son más bajos en los eritrocitos y en el parénquima cerebral de pacientes con EA en comparación con controles sin EA. Además, la administración exógena de BHB redujo la formación de placas, la microgliosis, la formación de "specks" de ASC y la activación de caspasa-1 en el modelo de ratón 5XFAD. Estos hallazgos demuestran que el BHB reduce la patología de la EA al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3. Estos hallazgos provienen de un modelo preclínico en ratón; la evidencia de ECA en humanos sobre la suplementación con BHB exógeno específicamente en pacientes con EA aún está en desarrollo. Actualmente existen varios ensayos clínicos registrados que investigan cetonas exógenas en forma de triglicéridos de cadena media, sales cetónicas o ésteres cetónicos en el deterioro cognitivo leve (DCL) o la EA.

Enfermedad de Parkinson: El principal cuerpo cetónico, el beta-hidroxibutirato, tiene el potencial de reducir los síntomas de la enfermedad de Parkinson, como la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la insuficiencia mitocondrial. La evidencia en este ámbito proviene principalmente de estudios celulares y animales; los datos robustos de ECA en humanos son limitados.

Neuroprotección general: Varios estudios han demostrado propiedades neuroprotectoras del BHB y del acetoacetato en modelos experimentales de enfermedades neurodegenerativas del cerebro, en particular la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer, pero también en lesión cerebral traumática o hipoxia cerebral. El estado general de este campo es que la evidencia preclínica es sustancial y mecánicamente plausible, pero la evidencia de ECA a gran escala en humanos, específicamente para la suplementación con BHB, sigue siendo preliminar y está en curso.

5c. Sistema cardiovascular e insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca desencadena un cambio en la utilización del sustrato metabólico miocárdico, favoreciendo al cuerpo cetónico 3-hidroxibutirato como fuente de energía. Se ha demostrado que la infusión aguda y la elevación del BHB aumentan el gasto cardíaco en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).

Un ensayo aleatorizado, controlado y doble ciego publicado en Circulation (2024) incluyó a 26 participantes con ICFEr y evaluó el tratamiento oral con éster cetónico (KE) durante 14 días. La insuficiencia cardíaca desencadena un cambio en la utilización del sustrato metabólico miocárdico, favoreciendo al cuerpo cetónico 3-hidroxibutirato como fuente de energía. Los investigadores hipotetizaron que el tratamiento de 14 días con éster cetónico mejoraría la hemodinámica en reposo y durante el ejercicio, así como la capacidad de ejercicio, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Este estudio pequeño pero rigurosamente diseñado es indicativo de una traslación clínica activa; el tamaño del ensayo requiere confirmación en estudios más amplios.

En modelos animales preclínicos, el tratamiento con éster cetónico (KE) atenuó la hipertrofia de cardiomiocitos inducida por TAC y redujo el aumento de periostina cardíaca inducido por TAC, un marcador de fibroblastos activados. La fibrosis cardíaca también se redujo significativamente con el tratamiento con KE en ratones TAC. La infusión aguda de BHB aumentó significativamente el gasto cardíaco de ratones con IC, lo que respalda aún más que la terapia con cetonas puede utilizarse para tratar la IC.

Un knockout compuesto heterocigoto inducible de HDAC1 y HDAC2 suprime un fenotipo traducible relacionado con la edad, la hipertrofia cardíaca, tal como lo hacen los inhibidores de HDAC. Los inhibidores de HDAC mejoran la disfunción cardíaca en modelos de diabetes en ratones y previenen la remodelación cardíaca maladaptativa. El mecanismo del efecto sobre la hipertrofia cardíaca parece ser la inhibición de las HDAC que suprimen la actividad de un complejo mTOR mecanístico.

5d. Rendimiento atlético y metabolismo del ejercicio

Como alternativa a una dieta cetogénica muy alta en grasas, se están desarrollando precursores cetónicos para ingesta oral con el fin de lograr la cetosis sin necesidad de restricción de carbohidratos en la dieta. Un suplemento oral de D-beta-hidroxibutirato se absorbe y metaboliza rápidamente en humanos y eleva las cetonas sanguíneas a niveles milimolares. A la misma dosis, el D-BHB es significativamente más cetogénico y aporta menos calorías que una mezcla racémica de BHB o que los triglicéridos de cadena media.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado, con 13 corredores de fondo recreativos de sexo masculino (edad 24.8 ± 9.6 años, VO₂máx 60.1 ± 5.4 ml/kg/min) evaluó los efectos dosis-respuesta de una nueva formulación de sal de BHB + MCT. Los sujetos consumieron una (22.1 g) o dos (44.2 g) porciones del suplemento cetónico, o un placebo de sabor equivalente, 60 minutos antes de realizar una prueba cronometrada de carrera de 5 km. El suplemento cetónico aumentó significativamente el R-βHB, con elevaciones más potentes y prolongadas en la dosis más alta, lo que ilustra un efecto administrativo y de dosificación. El intercambio gaseoso, la respiración, la frecuencia cardíaca, el estado de ánimo, el esfuerzo percibido (RPE) y el rendimiento en el ejercicio no se alteraron con la administración del suplemento cetónico. Sin embargo, se identificaron respondedores y no respondedores claros. La dosis más alta aumentó significativamente el rendimiento cognitivo en condiciones previas al ejercicio, mientras que el ejercicio aumentó el rendimiento cognitivo para la dosis más baja y el placebo hasta los niveles previos al ejercicio de la dosis más alta. La nueva formulación de βHB + MCT tuvo un efecto de dosificación sobre el R-βHB y el rendimiento cognitivo, pero no influyó en el intercambio gaseoso, la respiración, la frecuencia cardíaca, el estado de ánimo, el RPE ni el rendimiento en el ejercicio.

La suplementación con cetonas exógenas eleva agudamente el beta-hidroxibutirato circulante (R-BHB), pero el impacto de la dosificación crónica repetida sobre el rendimiento en el ejercicio, la cognición, el estado de ánimo y la salud cardiometabólica sigue siendo incierto. Un ECA de 2026 (31 días, 18 corredores recreativos, monoéster cetónico tres veces al día a 90 g/día) evaluó los efectos de 31 días de suplementación con KME tres veces al día (90 g/día; dosis alta) sobre el rendimiento en el ejercicio, la función ejecutiva, el estado de ánimo, el metabolismo, la composición corporal, la presión arterial y la tolerabilidad en corredores recreativos. En general, la evidencia de que el BHB exógeno mejora el rendimiento atlético —más allá de los efectos metabólicos agudos— es mixta y aún no respalda un beneficio ergogénico claro y consistente.

5e. Función cognitiva

Dado que los cuerpos cetónicos poseen una alta permeabilidad a la barrera hematoencefálica, se convierten en la principal fuente de energía para el cerebro cuando el suministro de glucosa es insuficiente. El papel del BHB como combustible cerebral directo sustenta un interés considerable en aplicaciones cognitivas. La cetosis nutricional (0.5–6.0 mM de beta-hidroxibutirato) ha sido ampliamente investigada por sus posibles efectos sobre la cognición. La evidencia preliminar proveniente de estudios pequeños y estudios mecanísticos es alentadora, pero el grado de beneficio cognitivo en poblaciones sanas aún no está establecido por ECA a gran escala.

5f. Metabolismo, obesidad y diabetes tipo 2

La evidencia emergente, en su mayoría proveniente de modelos celulares y animales de enfermedad, respalda un papel de la cetosis en general, y del BHB en particular, en la reducción de la activación del inflamasoma NLRP3 para mejorar la inflamación crónica. Como resultado, las intervenciones que inducen cetosis, como el ayuno, el ayuno intermitente, la alimentación restringida en el tiempo, las dietas cetogénicas y la suplementación con cetonas exógenas, han despertado un interés creciente por su potencial terapéutico. Gran parte de la evidencia disponible sobre resultados metabólicos proviene de estudios del patrón dietético cetogénico en lugar de la suplementación aislada con BHB; la contribución independiente del BHB exógeno a los resultados metabólicos en ensayos clínicos sigue siendo un área de investigación activa.

5g. Inflamación y envejecimiento

Las funciones de señalización del BHB vinculan de manera amplia el entorno externo con la regulación epigenética de genes y la función celular, y sus acciones pueden ser relevantes para una variedad de enfermedades humanas, así como para el envejecimiento humano. Tradicionalmente reconocido como un sustrato energético alternativo durante el ayuno, la restricción calórica y la inanición, el BHB ha ganado atención por sus diversos roles de señalización en varios procesos fisiológicos. La investigación está explorando el potencial terapéutico emergente del BHB en el contexto de la sarcopenia, los trastornos metabólicos y las enfermedades neurodegenerativas. La evidencia en este ámbito actualmente proviene predominantemente de investigación animal e in vitro; los datos de intervención controlada en humanos son limitados.

5h. Enfermedad renal

Varios estudios sugieren que la suplementación dietética con BHB retrasa la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) al suprimir la inflamación y la fibrosis. Un estudio en ratones con síndrome de Alport (ratones deficientes en Col4a3) evaluó el precursor de BHB 1,3-butanodiol además de inhibidores del sistema renina-angiotensina y del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Los resultados en ratones sugieren que la suplementación con BHB mejora la TFG en el síndrome de Alport al suprimir la inflamación y la fibrosis. Sin embargo, los efectos no condujeron a un aumento significativo de la esperanza de vida. Esta evidencia es actualmente preclínica.

6. Sistemas corporales asociados con el BHB

• Sistema nervioso: Combustible alternativo primario para el cerebro durante la restricción de glucosa; implicado en el manejo de la epilepsia, la neuroprotección y la función cognitiva.
• Sistema cardiovascular: Sustrato energético miocárdico alternativo; investigado en la insuficiencia cardíaca y la remodelación cardíaca.
• Sistema metabólico/endocrino: Regulación de la señalización de la insulina, la lipólisis, el metabolismo del tejido adiposo y la inflamación.
• Sistema musculoesquelético: Sustrato para el músculo en ejercicio; papel potencial en la sarcopenia y la preservación muscular.
• Sistema inmunitario: Modulación del inflamasoma NLRP3 y de la polarización de macrófagos.
• Sistema renal: Los túbulos renales utilizan predominantemente lípidos, no glucosa, como fuente principal de energía. Al igual que el corazón, los riñones pueden adaptarse a utilizar cuerpos cetónicos.
• Epigenético/genómico: Modificación de histonas mediante Kbhb e inhibición de HDAC; regulación de la expresión génica vinculada a vías de respuesta a la inanición.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se extraen directamente de las fuentes de investigación citadas. Describen dosis utilizadas en estudios específicos y no representan recomendaciones clínicas.

• Un estudio utilizó dos dosis de 15 g de D-BHB (una a −75 min y otra a −30 min antes de la infusión) en su protocolo de suplementación.
• En un estudio cruzado, los participantes consumieron una (KS1: 22.1 g) o dos (KS2: 44.2 g) porciones de un suplemento cetónico (βHB + MCT) 60 minutos antes de una prueba cronometrada de carrera de 5 km.
• Un ECA de 31 días evaluó la suplementación con monoéster cetónico tres veces al día a 90 g/día en total (30 g por dosis) frente a un placebo isocalórico de sabor equivalente (n = 9 por grupo) en corredores recreativos.
• Una investigación examinó las respuestas a dosis únicas del KME en dosis más bajas (5 y 10 g) y las comparó con una mezcla de éster cetónico + sal de R-βHB (KMES) en dosis de 5 y 10 g.
• El monoéster cetónico (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato elevó de manera efectiva los niveles de cetonas sanguíneas en voluntarios sanos, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de 3.30 mM de β-hidroxibutirato entre 1 y 2 horas después de la ingesta.
• Los estudios muestran que el monoéster de BHB eleva rápidamente los niveles de cetonas sanguíneas, alcanzando el pico en aproximadamente una hora y manteniendo la cetosis durante tres a cuatro horas, dependiendo de la dosis.
• D-BHB libre: Un estudio de seguridad y tolerabilidad evaluó el D-BHB libre administrado por vía oral en una muestra equilibrada por sexo y edad de 24 adultos asintomáticos y manifiestamente sanos. El estudio registró 720 dosis individuales y caracterizó la frecuencia de eventos adversos.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones con fármacos/nutrientes

Tolerabilidad general

Los efectos secundarios más reportados en un estudio de seguridad clínica (19 de 720 dosis, o 2.6%) fueron molestias gastrointestinales; también se observaron dolor de cabeza (7/720 o 1%) y pérdida de apetito (7/720 o 1%). El resto de los síntomas secundarios reportados se presentaron con una frecuencia inferior al 1%.

El βHB racémico se ha utilizado clínicamente en pacientes y consumidores durante años, y no se han reportado eventos adversos graves por la ingestión de suplementos de βHB en la base de datos abierta CAERS de la FDA, incluso con más de 1 millón de porciones consumidas anualmente, según estimaciones.

Efectos gastrointestinales

Las dosis altas de KME se han asociado con malestar gastrointestinal leve. El monoéster cetónico fue generalmente bien tolerado durante un período de 5 días, aunque se observaron algunos efectos secundarios gastrointestinales en dosis más altas. Tanto las sales cetónicas exógenas como los ésteres pueden causar efectos gastrointestinales leves poco frecuentes.

Carga mineral de las sales de BHB

Al carecer de sal, el D-BHB libre podría tener un alcance clínico más amplio que los suplementos cetónicos anteriores, por ejemplo, en pacientes con restricciones de carga mineral, como aquellos que padecen insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. Las sales minerales de BHB aportan electrolitos; el uso repetido modifica la ingesta mineral, lo cual es relevante en personas con enfermedad renal o que toman ciertos medicamentos. El alto contenido de sodio de las sales de BHB (hasta 1,000 mg o más por porción) puede no ser adecuado para personas con determinadas afecciones de salud, como hipertensión no controlada.

Consideraciones específicas de los ésteres cetónicos

Los ésteres cetónicos plantean una preocupación diferente: contienen un precursor de alcohol (1,3-butanodiol) que el hígado debe procesar. Las desventajas de los ésteres cetónicos incluyen el costo, el sabor desagradable y un mayor riesgo de malestar gastrointestinal en algunas personas.

Consideraciones enantioméricas

Una consideración con los suplementos de BHB racémico son las posibles diferencias en el metabolismo del S-βHB y el R-βHB, aunque los datos existentes sobre esto siguen siendo limitados. Según estudios previos, el S-βHB y el R-βHB provenientes de mezclas racémicas se metabolizan de forma natural en ratas y humanos, pero el S-βHB permanece elevado en sangre durante más tiempo.

Vacíos en los datos de seguridad a largo plazo

Los estudios a corto plazo en animales y humanos que utilizan estos productos sugieren un potencial significativo para la prevención primaria o secundaria de varias afecciones de enfermedad crónica. Sin embargo, el campo debe abordar una serie de preguntas para un uso óptimo en humanos, incluidas las respuestas variables entre las cetonas exógenas disponibles a diferentes dosis, la frecuencia de dosificación, y su tolerabilidad, aceptabilidad y eficacia en ensayos clínicos a largo plazo.

Referencias

• Newman JC, Verdin E. β-Hydroxybutyrate: A Signaling Metabolite. Annu Rev Nutr. 2017;37:51–76. PMC6640868
• Frontiers in Immunology: Beta-Hydroxybutyrate: A Dual Function Molecular and Immunological Barrier Function Regulator. PMC9243231
• Youm YH, et al. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015;21(3):263–9. PubMed 25686106
• β-hydroxybutyrate as an Anti-Aging Metabolite. PubMed 34684426
• Metabolism of Exogenous D-Beta-Hydroxybutyrate, an Energy Substrate Avidly Consumed by the Heart and Kidney. PubMed 32140471
• Ketone Supplementation: Meeting the Needs of the Brain in an Energy Crisis. PMC8734638
• Dose response of a novel exogenous ketone supplement on physiological, perceptual and performance parameters. PMC7523040
• Impact of fasting & ketogenic interventions on the NLRP3 inflammasome: A narrative review. PMC10821592
• Unraveling the Translational Relevance of β-Hydroxybutyrate as an Intermediate Metabolite and Signaling Molecule. MDPI Int J Mol Sci 2025.
• Evaluation of the safety and tolerability of exogenous ketosis induced by orally administered free beta-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. PMC11009516
• Tolerability and Acceptability of an Exogenous Ketone Monoester and Ketone Monoester/Salt Formulation in Humans. PMC10708260
• Chronic exogenous ketone supplementation blunts the decline of cardiac function in the failing heart. PMC8712827
• Cardiovascular Effects of Oral Ketone Ester Treatment in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Randomized, Controlled, Double-Blind Trial. PMC11081479 / Circulation 2024.
• Shippy DC, et al. β-Hydroxybutyrate inhibits inflammasome activation to attenuate Alzheimer's disease pathology. J Neuroinflammation. 2020;17(1):280. PMC7507727
• Targeting of astrocytic glucose metabolism by beta-hydroxybutyrate. PMC5076786
• Investigating the Therapeutic Potential of the Ketogenic Diet in Modulating Neurodegenerative Pathophysiology. PMC11990313
• Ketogenesis impact on liver metabolism revealed by proteomics of lysine β-hydroxybutyrylation. PMC8372761
• The Effect of Exogenous Beta-Hydroxybutyrate Salt Supplementation on Metrics of Safety and Health in Adolescents. PMC8000900
• Effectiveness of Exogenous Ketone Salts in Enhancing Circulating Acetoacetate Levels—A Pilot Study in Healthy Adults. PMC12113729
• Exogenous Ketone Supplements Improved Motor Performance in Preclinical Rodent Models. PMC7468837
• From starvation to time-restricted eating: a review of fasting physiology. PMC12455479
• Brain histone beta-hydroxybutyrylation couples metabolism with gene expression. PMC11072080
• A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites. Cell. 2024.
• Emerging Pathophysiological Roles of Ketone Bodies. Physiology. 2023.
• Ketone body β-Hydroxybutyrate-mediated histone β-hydroxybutyrylation upregulates lipolysis and attenuates metabolic syndrome. PMC12404045
• Oral Ketone β-Hydroxybutyrate Supplement Retards the Loss of GFR in Alport Mice. PubMed 40067386
• The Effects of 31-Day Exogenous Ketone Consumption on Running Performance, Cognitive Function, Metabolism, Body Composition, Hemodynamics, and Mood in Recreational Runners. Journal of the American Nutrition Association. 2026.
• Neuroprotection by acetoacetate and β-hydroxybutyrate against NMDA-induced RGC damage in rat. PMC2974203
• Hyperosmolar Hyperglycemic State: A Historic Review (citing Minkowski 1884 and Külz 1884). Diabetes Care. 2014.