Asarum heterotropoides: Una referencia integral
1. Identidad, taxonomía y nomenclatura
Asarum heterotropoides Fr. Schmidt es una planta herbácea perenne perteneciente a la familia Aristolochiaceae. Su forma medicinal principal es la variedad mandshuricum, expresada en forma completa como Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag., aunque también aparece en la literatura antigua bajo los sinónimos Asiasarum heterotropoides (F. Schmidt) F. Maekawa var. mandshuricum (Maximowicz) F. Maekawa y Asarum sieboldii Miquel var. mandshuricum Maximowicz. El asarum de China pertenece a la forma endémica Asarum heterotropoides f. mandshuricum (Maximowicz) Kitagawa, también designada Asiasarum heterotropoides (F. Schmidt) F. Maekawa var. mandshuricum (Maximowicz) F. Maekawa.
Entre las plantas medicinales del género Asarum, tres especies principales — A. heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag., A. sieboldii Miq. f. sieboldii, y A. sieboldii Miq. f. seoulense (Nakai) C. Y. Cheng et C. S. Yang — están designadas como las fuentes oficiales de Asari Radix et Rhizoma (ARR) en la Farmacopea China, siendo A. heterotropoides var. mandshuricum la especie predominante en el mercado (más del 74% en una encuesta previa a 1995).
La droga cruda ARR, también conocida comúnmente como Xixin (chino) y Saishin (japonés), corresponde a las raíces y rizomas secos de estas tres especies. En la medicina tradicional coreana, el mismo material se conoce como seshin. Las raíces de A. heterotropoides F. Maekawa var. mandshuricum F. Maekawa se utilizan como planta medicinal en Corea, China y Japón, y se conocen como seshin, xixin y saishin, respectivamente.
El género Asarum se originó en Asia, pero sus miembros se distribuyen naturalmente por las zonas templadas del hemisferio norte. Más específicamente, el Asarum silvestre se encuentra principalmente en el sotobosque húmedo y fértil de las montañas Changbai o en zonas de mediana montaña.
1.1 Nombres comunes y designaciones farmacopeicas
- Chino (MTC): Xixin (细辛, literalmente "picante fino/delgado")
- Japonés (Kampo): Saishin
- Coreano: Seshin
- Nombre farmacopeico de la droga: Asari Radix et Rhizoma (ARR)
1.2 Parte medicinal y formas comunes
AH (abreviatura de la planta usada en la investigación) es una planta perenne ampliamente utilizada como medicina herbal tradicional en países asiáticos. Clínicamente, se prescribe junto con otras medicinas tradicionales chinas (MTC) para tratar diversas afecciones, pero no se administra sola debido a su toxicidad. La droga herbal cruda se prepara a partir de su raíz y rizoma secos, en forma de polvo o decocción, tras hervirse durante más de 30 minutos.
Las formas comunes incluyen: decocciones acuosas (la preparación más tradicional); polvos para uso interno; polvos para aplicación externa; y aceites esenciales aislados del rizoma seco mediante destilación por vapor. Por vía interna, la hierba se usa en dosis de 2–6 g en decocción, o 1–3 g en polvo. Por vía externa, se emplea una cantidad apropiada en forma de polvo para insuflar en la nariz, colocar en los oídos, aplicar en compresa sobre el ombligo, o en decocción para hacer gárgaras.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Registro histórico más antiguo
Las plantas del género Asarum tienen una larga historia medicinal en China de más de 2,000 años y se han utilizado ampliamente para el tratamiento del resfriado, el dolor de cabeza, el reumatismo y afecciones relacionadas. El ARR fue registrado por primera vez en el clásico médico chino Shennong Bencao Jing (Materia Médica del Labrador Divino) y catalogado como hierba de "grado superior", indicada en aquel entonces como no tóxica.
Debido a que la raíz tiene un sabor picante, recibió el nombre de Xi Xin, que tiene el efecto de disipar el viento, dispersar el frío, promover la diuresis y abrir los orificios. Según el antiguo libro médico chino Shennong Bencao Jing, de las dinastías Qin y Han, el Xi Xin se ha usado como medicamento herbal de grado superior con más de 2,000 años de historia.
Sin embargo, en el texto clásico posterior Compendio de Materia Médica (Bencao Gangmu), de Li Shizhen, se afirmó que "la dosis de ARR no debe exceder una moneda (aproximadamente 3.75 gramos)", lo cual enfatizó la toxicidad considerable del ARR y restringió significativamente su aplicación clínica.
2.2 Tradiciones que emplean esta hierba
La droga cruda ARR se utiliza ampliamente como medicina herbal basada en la teoría del tratamiento de la medicina tradicional china (MTC) en China, Japón, Corea, Europa, Norteamérica y otros países o regiones, con una historia muy larga.
En la medicina tradicional china y coreana, el Asarum es una hierba de propiedades picantes y cálidas, que se cree actúa específicamente sobre el corazón, los pulmones y los riñones, ejerciendo sus efectos a través de los meridianos o canales corporales correspondientes. Sus efectos herbales incluyen disipar el viento, dispersar el frío, aliviar el dolor, calentar los pulmones y reducir la flema.
Desde tiempos antiguos, las especies de Asarum se han utilizado ampliamente como medicina herbal para tratar la estomatitis aftosa, el dolor de muelas y la gingivitis en las prácticas médicas tradicionales de China, Corea y Japón.
2.3 Indicaciones y preparaciones tradicionales
Tradicionalmente se le atribuye al ARR la capacidad de disipar el viento y el frío, aliviar el dolor, abrir los orificios y calentar los pulmones para resolver la retención de líquidos. Clínicamente, se usa comúnmente para tratar el resfriado común causado por viento frío, dolor de cabeza, dolor de muelas, congestión nasal con secreción, sinusitis, rinitis, dolor reumático y tos con flema.
Su combinación sinérgica con efedra y aconito puede producir un efecto potente para inducir la sudoración y aliviar las molestias superficiales. En la práctica clínica, el Asari radix et rhizoma se usa raramente solo. En su lugar, típicamente se combina con otros medicamentos en fórmulas herbales para abordar diversas afecciones.
Las prescripciones clásicas que incorporan Xixin incluyen el Chuanxiong Chatiao San, que se ha usado clínicamente para aliviar las migrañas, y el Chuanxiongxixintang, usado para tratar cefaleas neuropáticas. La combinación de Chuanxiong (CX) y Asarum ejerce un efecto analgésico sinérgico, con prescripciones clásicas como el Chuanxiong Chatiao San usadas clínicamente para aliviar las migrañas, y el Chuanxiongxixintang, usado para tratar cefaleas neuropáticas.
Se ha sugerido que la aplicación de jengibre y Asarum mediante terapia de estimulación en puntos de acupuntura mejora los síntomas clínicos del asma bronquial.
3. Fitoquímica: componentes clave y compuestos activos
Actualmente, se han aislado o identificado más de 277 compuestos del género Asarum. Entre ellos, el aceite volátil y los lignanos son los componentes activos principales y marcadores quimiotaxonómicos importantes.
3.1 Componentes del aceite volátil (aceite esencial)
Las plantas del género Asarum son ricas en aceites esenciales (AE), que son los componentes que poseen ingredientes biológica o farmacológicamente activos. Se han identificado más de 155 compuestos del AE del género Asarum, cuyos componentes característicos principales son fenilpropanoides (elemicina, safrol, asarona, metileugenol, miristicina, eugenol, etc.), derivados terpenoides y compuestos aromáticos.
El aceite esencial de Asarum (AEA) está compuesto principalmente de safrol, metil eugenol y 3,5-dimetoxitolueno. Los estudios sobre la composición del aceite de Asarum han mostrado que el metil eugenol, la sesamina, el safrol, la N-isobutil-(2E,4Z,8Z,10E)-dodecatetraenamida, la pentadecano eucarvona, el 3,5-dimetoxitolueno, la miristicina y la elemicina están presentes en porcentajes más altos.
Se aislaron siete principios antibacterianos clave de la raíz de A. heterotropoides mediante fraccionamiento guiado por bioensayo. Los siete principios antibacterianos fueron safrol (1), metileugenol (2), 1,8-cineol (3), α-asarona (4), δ-3-careno (5), (−)-asarinina (6) y pelitorina (7).
3.2 Lignanos
Los lignanos y sus derivados son componentes químicos importantes del género Asarum, representados por lignanos de tipo furano. Se han aislado e identificado más de 33 lignanos del género Asarum. Los compuestos representativos incluyen la asarinina y su isómero, la sesamina, que se encuentran en especies medicinales de uso común como A. heterotropoides.
Las propiedades promotoras de la salud se deben a la composición de sus metabolomas, en particular los AE, monoterpenos, lignanos, alcaloides, alcoholes, asarinina y amidas. La asarinina de las especies de Asarum tiene una fuerte bioactividad, como actividades anticancerígenas, antihipertensivas y antiangiogénicas.
Una investigación fitoquímica de 2017 identificó numerosas estructuras de lignanos novedosas. Se aislaron nueve compuestos nuevos del extracto etanólico de A. heterotropoides var. mandshuricum, incluidos seis lignanos nuevos —neoasarinina A–C (1–3), neoasarininósido A y B (4 y 5), y asarinina B (7)—, un monoterpeno nuevo denominado asarincina A (8), dos amidas nuevas, asaramida II y III (10 y 11), y un nuevo monoterpeno natural, asaricina B (9), junto con 37 compuestos conocidos.
3.3 Otras clases de compuestos
Los extractos etanólicos están compuestos por lignanos, monoterpenos, derivados de fenantreno, isobutilamidas y fenilpropanoides. Los estudios fitoquímicos de esta hierba mostraron que los componentes de Asarum incluyen aceite volátil, flavonoides, ácidos aristolóquicos y lignanos de tipo furofurano.
3.4 Análogos del ácido aristolóquico
Sin embargo, las plantas fuente de las especies de Asarum contienen ácidos orgánicos nitrofenantrénicos denominados ácidos aristolóquicos (AA) que se han comprobado como tóxicos. Los AA presentan nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, carcinogénesis y mutagénesis, y están clasificados como carcinógenos de grado I. Estudios adicionales indican que los AA tienen múltiples tipos de estructura molecular, siendo el ácido aristolóquico I (AAI) el más tóxico.
Los resultados del análisis cuantitativo mostraron que los contenidos de AA I, AA II y AA IIIa estaban por debajo del límite de detección, mientras que el AA IVa y el AL I presentaron contenidos relativamente altos en Asarum heterotropoides F. Schmidt (Xixin), dentro del rango de 66.50–121.03 μg/g y 19.73–43.75 μg/g, respectivamente.
4. Mecanismos de acción
4.1 Mecanismos antiinflamatorios
Entre los componentes característicos, la COX-2 es un objetivo clave, que interactúa con cinco componentes característicos: asarinina, sesamina, safrol, metileugenol y sarisán. De estos, la asarinina y la sesamina también interactuaron con iNOS y MAPK14, y el safrol y el sarisán también interactuaron con objetivos adicionales.
Dado que la asarinina y la sesamina interactuaron con tres objetivos —COX-2, iNOS y MAPK14—, se sugiere que son los principales componentes activos responsables de la actividad antiinflamatoria del Asari Radix et Rhizoma.
Se especula que los lignanos que contienen tetrahidrofurano pueden ser los componentes principales de la fracción no volátil que ejercen actividad antiinflamatoria. El aceite volátil del ARR también se consideró el principal componente efectivo que contribuye a la analgesia y la antiinflamación.
4.2 Mecanismos analgésicos y anestésicos locales
Las propiedades anestésicas del metileugenol se han demostrado mediante la pérdida del reflejo de enderezamiento y la disminución de la sensibilidad al pinzamiento de la cola en ratas y ratones, y la pérdida del reflejo corneal en conejos. Wang et al. sugirieron que los efectos antinociceptivos y anestésicos del metileugenol resultan de la acción inhibitoria del metileugenol sobre los canales de Na+ periféricos, lo que convierte al metileugenol en un candidato potencial como anestésico local eficaz.
4.3 Mecanismos cardiovasculares
El Asarum puede mejorar la función metabólica del organismo. Tiene amplios efectos farmacológicos, como el agonismo de receptores, que puede fortalecer el corazón, dilatar los vasos sanguíneos, relajar el músculo liso y mejorar el metabolismo lipídico.
El mecanismo de acción de la sesamina se produce mediante la inhibición de la translocación de NF-κB inducida por TNF-α, la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 y la adhesión de monocitos. La sesamina también desencadena la actividad de eNOS y la producción de NO mediante la activación de la señalización de calcio de TRPV1, incluida la fosforilación de PKA, CaMKII, CaMKKβ, Akt y AMPK.
4.4 Mecanismos antioxidantes
La sesamina y la asarinina desempeñan un papel importante en las actividades antioxidantes. El Asarum puede mejorar la actividad de la óxido nítrico sintasa (iNOS), reducir el contenido de malondialdehído (MDA), eliminar radicales libres, aumentar el contenido de NO y reducir el daño de los radicales libres de oxígeno a los lípidos celulares. También puede aumentar la actividad de la SOD, potenciar la capacidad del organismo para eliminar radicales libres y reducir el daño de los radicales libres al organismo.
4.5 Mecanismos antidepresivos
Un estudio investigó los efectos del aceite esencial de Asarum heterotropoides (AEAH) sobre las conductas de tipo depresivo y las expresiones cerebrales de CRF, 5-HT y TH en ratones sometidos a estrés. Ratones ICR macho recibieron inhalación de fragancia de AEAH (0.25, 0.5, 1.0 y 2.0 g) durante 3 horas en una jaula especial antes de la prueba de natación forzada (FST) y la prueba de suspensión de la cola (TST). Se midió la duración de la inmovilidad para determinar la conducta de tipo depresivo. El AEAH en dosis más altas (1.0 y 2.0 g) redujo el tiempo de inmovilidad en la FST y la TST. Estos resultados son de origen animal y no se han replicado en ensayos clínicos en humanos.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Analgesia y antinocicepción
Históricamente, A. heterotropoides se ha usado durante mucho tiempo como agente analgésico y antitusivo para el tratamiento de la influenza, el dolor de cabeza, el dolor reumático y el asma.
El aceite esencial (AE) y el extracto etanólico (EE) mostraron una reducción dependiente de la dosis en el grado de hinchazón y un aumento en la tasa de inhibición del retorcimiento inducido por ácido acético en ratones. El AE de Asarum resultó ser más eficaz que el EE en el estudio farmacodinámico. La evidencia de los efectos analgésicos en humanos es indirecta: fórmulas clásicas de MTC como el Chuanxiong Chatiao San se han usado clínicamente, pero la evidencia de ensayos clínicos en humanos específica de A. heterotropoides como agente aislado sigue siendo limitada y se basa principalmente en datos preclínicos (in vivo en animales).
5.2 Actividad antiinflamatoria
El Xixin tiene efectos antiinflamatorios, anticancerígenos, antibacterianos y analgésicos, y se usa comúnmente en la MTC para tratar resfriados, dolores de cabeza, dolores de muelas, rinorrea, sibilancias, inflamación y otras afecciones.
La investigación fitoquímica antiinflamatoria publicada en la revista Molecules (2017) realizó ensayos in vitro sobre compuestos aislados. Se investigaron compuestos antiinflamatorios del extracto etanólico de las raíces y rizomas de Asarum heterotropoides var. mandshuricum, una MTC llamada Xixin usada para el dolor y la inflamación. Se aislaron nueve compuestos nuevos, incluidos seis lignanos nuevos, un monoterpeno nuevo y dos amidas nuevas. Este estudio fue in vitro y no se extendió a ensayos en humanos.
El aceite esencial de Asarum (AEA) exhibe buena actividad antiinflamatoria y toxicidad considerable. El aceite original y las tres fracciones de destilación molecular exhibieron efectos antiinflamatorios. Esta evidencia es enteramente preclínica (modelos celulares y animales). No se han identificado ensayos controlados aleatorizados robustos en humanos sobre A. heterotropoides como agente antiinflamatorio definido en la literatura disponible.
5.3 Efectos antitusivos y respiratorios
Los extractos de Asarum heterotropoides tienen una actividad antitusiva significativa en el modelo de cobayo para la tos crónica inducida por exposición a (2-clorobencilideno)malononitrilo, lo cual podría estar relacionado con la actividad antiinflamatoria y antioxidante.
Se ha sugerido que la aplicación de jengibre y Asarum mediante terapia de estimulación en puntos de acupuntura mejora los síntomas clínicos del asma bronquial. Esta evidencia es preclínica o se basa en informes de terapia combinatoria tradicional, y no constituye evidencia de ensayos clínicos controlados para la hierba aislada.
5.4 Actividad antimicrobiana
En la evaluación de plantas para actividad antibacteriana, un extracto metanólico de Asarum heterotropoides (Aristolochiaceae) mostró actividad inhibidora del crecimiento contra Bacteroides fragilis ATCC 25285 y Clostridium perfringens ATCC 13124.
Según los valores de CMI, el δ-3-careno mostró la actividad inhibidora del crecimiento más potente contra cuatro bacterias grampositivas (CMI 0.18–0.70 mg/mL) y dos bacterias gramnegativas (0.18–0.70 mg/mL), excepto para S. enterica serovar Typhimurium (2.94 mg/mL).
Zhang demostró que la L-asarinina, la L-sesamina y el kakuol tenían actividades antibacterianas contra Escherichia coli, Staphylococcus aureus, neumonía, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans. Toda la evidencia antimicrobiana es in vitro. No se han identificado ensayos clínicos en humanos.
5.5 Actividad anti-VPH
Deng et al. examinaron la fracción efectiva contra el VPH de Asarum heterotropoides y encontraron que los extractos acuosos fueron eficaces contra el virus del papiloma humano, con una concentración mínima efectiva de 0.4 g/mL. Este es un hallazgo in vitro. No se documentan estudios clínicos en humanos en la literatura disponible.
5.6 Efectos antidepresivos
Un estudio preclínico en animales (Kim et al.) examinó la inhalación de AEAH. El estudio investigó los efectos del AEAH sobre las conductas de tipo depresivo y las expresiones cerebrales de CRF, 5-HT y TH en ratones sometidos a estrés, mediante inhalación de fragancia de AEAH (0.25, 0.5, 1.0 y 2.0 g) durante 3 horas. El AEAH en dosis más altas (1.0 y 2.0 g) redujo el tiempo de inmovilidad en la FST y la TST. Esta evidencia es exclusivamente animal; no se han reportado ensayos en humanos.
5.7 Efectos cardiovasculares
El Asarum desempeña un papel fundamental en la protección del sistema cardiovascular, la mejora de la circulación sanguínea y el mantenimiento de la actividad metabólica normal del organismo. Se encontró que el metileugenol inhibe la producción de NO y disminuye la expresión proteica de iNOS, regulando a la baja la producción de citocinas proinflamatorias en el cerebro isquémico, así como en células gliales mixtas estimuladas inmunológicamente, lo que indica que el metileugenol puede ser útil para el tratamiento de enfermedades relacionadas con isquemia/inflamación. La evidencia cardiovascular es preclínica (basada en células y animales) y únicamente mecanística.
5.8 Actividad anticancerígena
Los estudios farmacológicos modernos indicaron que el género Asarum y sus compuestos activos poseen una amplia gama de efectos farmacológicos, especialmente actividades analgésicas, antiinflamatorias, neuroprotectoras, de protección cardiovascular, antitusivas, inmunosupresoras, antitumorales y microbicidas. La evidencia antitumoral es enteramente preclínica (modelos in vitro y en animales) y debe caracterizarse como exploratoria en esta etapa.
5.9 Fuerza global de la evidencia
Con base en las revisiones disponibles, el potencial terapéutico del género Asarum se ha demostrado con efectos farmacológicos sobre la inflamación, el SNC, la regulación respiratoria, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las infecciones microbianas. La literatura disponible muestra que las principales actividades pueden atribuirse a los lignanos activos y los aceites esenciales. Sin embargo, la abrumadora mayoría de esta evidencia proviene de estudios celulares in vitro y experimentos in vivo en animales. Los ensayos clínicos en humanos robustos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo específicamente sobre Asarum heterotropoides como agente aislado son escasos en la literatura publicada.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
Los estudios farmacológicos modernos indicaron que el género Asarum y sus compuestos activos poseen una amplia gama de efectos farmacológicos, especialmente actividades analgésicas, antiinflamatorias, neuroprotectoras, de protección cardiovascular, antitusivas, inmunosupresoras, antitumorales y microbicidas. El potencial terapéutico se ha demostrado con efectos farmacológicos sobre la inflamación, el SNC, la regulación respiratoria, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las infecciones microbianas.
- Sistema nervioso central: Analgésico, anestésico local, antidepresivo (preclínico), neuroprotector
- Sistema cardiovascular: Vasodilatación, fortalecimiento cardíaco, antiisquémico (preclínico)
- Sistema respiratorio: Antitusivo, antiasmático, mucolítico (tradicional y preclínico)
- Sistema inmunológico: Antiinflamatorio (modulación de COX-2, iNOS, MAPK14), inmunosupresor
- Bucal y dental: Anestésico local para el dolor de muelas, antiestomatitis
- Gastrointestinal: Inhibición del crecimiento de bacterias intestinales dañinas (in vitro)
- Antioxidante: Activación de SOD y GSH-Px y reducción de MDA (estudios en animales)
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
Las dosis documentadas en la literatura farmacopeica y clínica tradicional son las siguientes:
- Decocción interna: 2–6 g; o en polvo, 1–3 g.
- Uso externo: Una cantidad apropiada en forma de polvo para insuflar en la nariz, colocar en los oídos, aplicar en compresa sobre el ombligo, o en decocción para hacer gárgaras.
- Dosis máxima histórica: El Compendio de Materia Médica de Li Shizhen especificó que la dosis de ARR no debe exceder una moneda (aproximadamente 3.75 gramos).
En la investigación preclínica de toxicidad crónica, se emplearon dosis orales en ratones equivalentes a 0.5, 1.6 y 5.0 g/kg de decocción de AH (aproximadamente 10–100 veces las dosis clínicas en humanos) en un estudio de toxicidad de diseño paralelo. Se empleó un diseño paralelo para examinar la posible toxicidad crónica de la decocción de AH a dosis equivalentes a 0.5, 1.6 y 5.0 g/kg de AH (aproximadamente 10–100 veces las dosis clínicas para humanos) y sus principales componentes AA a dosis equivalentes a las contenidas en 5.0 g/kg de AH en ratones, tras la administración oral diaria consecutiva durante 12 y 24 semanas.
En el estudio de seguridad en ratas de 2024: El estudio de toxicidad de dosis única no mostró cambios en el peso corporal, la patología clínica ni hallazgos macroscópicos, con una dosis letal aproximada (DLA) que superó los 5,000 mg/kg. El estudio de toxicidad de dosis repetida de 13 semanas no demostró cambios relacionados con el tratamiento en el peso corporal, síntomas generales, hematología, química clínica o análisis de orina. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para ratas macho y hembra se estimó en 2,000 mg/kg.
8. Consideraciones de seguridad
8.1 Nefrotoxicidad del ácido aristolóquico
Aunque A. heterotropoides f. mandshuricum se usa ampliamente para tratar la influenza, la COVID-19, la rinitis alérgica, el dolor de cabeza, el dolor de muelas, la artritis reumatoide y la úlcera peptídica, su uso clínico es controvertido debido a la preocupación por la nefropatía por ácido aristolóquico (NAA) causada por sus componentes análogos del ácido aristolóquico (AA).
El ácido aristolóquico se absorbe y se conjuga con la albúmina en el torrente sanguíneo, y luego ingresa a las células epiteliales tubulares proximales a través de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3. Una vez dentro de las células, el AA reacciona rápidamente con el ADN para producir aductos de AA, que pueden provocar citotoxicidad e inducir cáncer.
En años recientes, el AA I se asoció estadísticamente con la incidencia de carcinoma hepatocelular. Aunque el contenido de AA I en Asarum (Xixin) debe ser inferior al 0.001% según la Farmacopea China 2020, los contenidos de análogos de AA en las hierbas y sus productos comerciales aún no están completamente caracterizados.
8.2 Riesgo diferenciado de análogos de AA en esta especie
Las plantas de Aristolochiaceae se han prohibido gradualmente en el uso clínico debido a la nefrotoxicidad y carcinogenicidad del AA, con la excepción del Asarum (Xixin), que se ha usado durante siglos como agente analgésico y antitusivo. El Asarum (Xixin) contiene niveles relativamente bajos de AA I y AA II en las raíces y rizomas; por lo tanto, se considera una droga más segura y se usa ampliamente en las medicinas tradicionales chinas.
El AA I y el AL I exhibieron citotoxicidad relativamente alta a las 48 horas en los ensayos CCK8, mientras que el AA II, el AA IIIa y el AA IVa mostraron citotoxicidad débil incluso a 800–1,000 μM. El AA I indujo alteraciones patológicas significativas y daño directo al ADN a 40 mg/kg y 20 mg/kg, respectivamente. No se observó nefrotoxicidad ni hepatotoxicidad distintiva en ratones tratados con AA II, AA IIIa, AA IVa o AL I a 40 mg/kg en este estudio.
El consumo de Asarum heterotropoides F. Schmidt (Xixin) con dosis y periodos controlados es relativamente seguro, ya que los contenidos de análogos de AA en el Xixin y sus formulaciones estuvieron muy por debajo de los que causan toxicidad aguda en este estudio. Sin embargo, la toxicidad a largo plazo del Xixin aún requiere mayor estudio.
8.3 Hepatotoxicidad
Estudios previos han detectado varios componentes potencialmente tóxicos en el asarum, incluidos el safrol, el metil eugenol, los ácidos aristolóquicos, la asarona, el 3,5-dimetoxitolueno y derivados del benceno. Estos componentes están asociados con toxicidad en múltiples órganos, incluidos el sistema nervioso central, los riñones y el hígado.
Se realizaron análisis de transcriptómica y metabolómica en ratas tras la administración intragástrica de polvo de asarum para examinar los mecanismos de hepatotoxicidad. Específicamente, se obtuvieron ARNm y metabolitos de muestras de hígado de rata tras la administración intragástrica de polvo de asarum. El análisis de secuenciación de ARN identificó un total de 434 genes diferencialmente expresados (GDE) en las muestras de tejido hepático, de los cuales 214 estaban regulados al alza y 220 regulados a la baja.
8.4 Neurotoxicidad
El aceite esencial de Asarum (AEA) exhibe buena actividad antiinflamatoria y toxicidad considerable. El posible mecanismo de neurotoxicidad está relacionado con el estrés oxidativo y la apoptosis. La mayoría de los métodos actuales para reducir la toxicidad del Asarum se basan en aumentar el tiempo de decocción y reducir el contenido de aceite esencial.
8.5 Hallazgos de genotoxicidad: decocción frente a polvo
Ha surgido una distinción importante entre la forma en decocción (extracto acuoso hervido) y la forma en polvo crudo de la hierba. Las pruebas de genotoxicidad revelaron que el extracto de decocción de AR no fue genotóxico. En contraste, el polvo de Asiasari Radix et Rhizoma (AR) indujo genotoxicidad en las pruebas de Ames y de aberración cromosómica (AC). En el ensayo cometa, se observaron resultados positivos en el estómago a 500 y 2,000 mg/mL. El polvo de AR indujo hiperplasia del estómago y adenoma hepatocelular en el hígado.
Estos hallazgos subrayan la distinción farmacopeica entre las decocciones hervidas —en las que los componentes tóxicos volátiles y termolábiles (incluidas las fracciones de aceite volátil) se reducen sustancialmente— y las preparaciones en polvo crudo.
8.6 Reducción de compuestos volátiles tóxicos mediante la decocción
Entre los componentes del Asarum, los aceites volátiles no solo son los principales compuestos bioactivos, sino también los compuestos tóxicos. Han atraído amplia atención de los investigadores debido a su alto contenido y sus fuertes actividades. La preparación tradicional mediante hervido reduce sustancialmente las concentraciones de safrol y metileugenol en comparación con los polvos crudos, lo que explica los perfiles diferenciales de toxicidad observados en estudios preclínicos.
8.7 Safrol y metileugenol: preocupación regulatoria
El metileugenol y el safrol, junto con los análogos del ácido aristolóquico, pueden ser los principales ingredientes tóxicos en caso de sobredosis. El safrol y el metileugenol son agentes hepatocarcinogénicos y genotóxicos bien reconocidos en la ciencia regulatoria; su presencia en el aceite volátil de Asarum ha atraído un escrutinio regulatorio en Europa y otros lugares, donde el uso de la hierba está significativamente restringido.
8.8 Seguridad renal a largo plazo
Un estudio de 2023 que evaluó específicamente la administración oral crónica de decocción de AH reportó hallazgos alentadores a dosis farmacológicamente relevantes. Clínicamente, el AH se prescribe junto con otras medicinas tradicionales chinas para tratar la influenza, la neumonía inducida por el nuevo coronavirus, la rinitis alérgica, el dolor de cabeza, el dolor de muelas, la artritis reumatoide y la úlcera peptídica, pero no se administra solo debido a su toxicidad. La investigación de toxicidad crónica mostró que, a dosis clínicamente equivalentes, la decocción de AH y sus componentes análogos de AA aislados no produjeron toxicidad renal evidente en el modelo murino, aunque los datos de seguridad a largo plazo en humanos permanecen incompletos.
8.9 Resumen de los puntos clave de seguridad
- Polvo crudo frente a decocción: El polvo crudo ha demostrado genotoxicidad en ensayos preclínicos; el extracto de decocción no ha mostrado este perfil en la misma batería de pruebas, lo cual es consistente con la práctica tradicional de hervir la hierba.
- Límites de ácido aristolóquico I: La Farmacopea China 2020 establece un límite superior para el contenido de AA I inferior al 0.001% en la droga cruda.
- Toxicidad del aceite volátil: El safrol y el metileugenol son componentes mayoritarios del aceite volátil asociados con potencial hepatocarcinogénico y genotóxico; sus concentraciones se reducen sustancialmente mediante una decocción prolongada.
- Preocupación por toxicidad multiorgánica: Se han documentado efectos potencialmente tóxicos sobre el SNC, los riñones y el hígado en modelos preclínicos a dosis supraterapéuticas.
- Uso combinatorio: El uso tradicional se realiza predominantemente en fórmulas multiherbales, y el uso clínico de A. heterotropoides aislado como agente único está específicamente advertido en contra en los textos clásicos y en las guías farmacopeicas modernas.
- NOAEL (decocción, rata): El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para ratas macho y hembra se estimó en 2,000 mg/kg en el estudio de dosis repetida de 13 semanas utilizando el extracto de decocción.
Referencias
Volver