IngredientesLa amigdalina (d-mandelonitrilo 6-O-β-d-glucósido-β-d-glucósido) es un disacárido de origen natural, fuente de HCN, altamente concentrado en las almendras de frutos de especies de Rosaceae, por ejemplo, en almendras amargas, chabacano (albaricoque) y durazno (melocotón). La amigdalina se clasifica como un glucósido cianogénico, ya que cada molécula de amigdalina incluye un grupo nitrilo, que puede liberarse como el anión cianuro tóxico por acción de una beta-glucosidasa.
La amigdalina es un aminoglucósido aromático que contiene benzaldehído, ácido cianhídrico y glucosa, con la fórmula química C20H27NO11. El nombre químico de la amigdalina es (R)-α-[(6-O-β-D-glucopiranosil-β-D-glucopiranosil-oxi)]-(fenil)acetonitrilo, también conocido como d-(−)-mandelonitrilo-β-d-gentiobiósido. Es una sustancia incolora con una masa molecular de 457.4 g/mol, un punto de fusión de 213 °C y número CAS 29883-15-6. Es insoluble en cloroformo, un disolvente no polar; sin embargo, es moderadamente soluble en agua y altamente soluble en etanol.
La amigdalina está compuesta por dos moléculas de glucosa, benzaldehído y cianuro de hidrógeno, y puede existir en forma de dos epímeros R y S. La R-amigdalina es la amigdalina natural, y la S-amigdalina se denomina neoamigdalina. La amigdalina es un glucósido cianogénico derivado del aminoácido aromático fenilalanina.
La amigdalina (del griego antiguo: ἀμυγδαλή amygdalē, "almendra") es un compuesto químico de origen natural presente en muchas plantas, como las semillas (almendras, huesos o carozos) de chabacano, almendra amarga, manzana, durazno, cereza y ciruela, y en las raíces de la yuca (mandioca).
La amigdalina se encuentra en plantas de la familia Rosaceae y en las almendras de frutos de hueso, como almendras, chabacano (14 g/kg), cereza roja (3.9 g/kg), cereza negra (2.7 g/kg), durazno (6.8 g/kg) y ciruela (4–17.5 g/kg según la variedad), y también en las semillas de manzana (3 g/kg). En un estudio, las concentraciones de amigdalina en almendra amarga variaron de 33 a 54 g/kg según la variedad; las variedades semiamargas promediaron 1 g/kg y las variedades dulces promediaron 0.063 g/kg, con una variabilidad significativa según la variedad y la región de cultivo.
Una forma semisintética de amigdalina denominada laetrile —también comercializada como vitamina B17, aunque no es una vitamina— se produce mediante la hidrólisis de la amigdalina obtenida de las almendras de chabacano. La amigdalina se encuentra en muchas plantas, especialmente en las semillas de frutos de la familia Rosaceae, como almendras amargas, chabacanos y ciruelas. El laetrile es un derivado de la amigdalina formado mediante la eliminación hidrolítica de un grupo glucósido del compuesto original.
En la década de 1950, se patentó una forma intravenosa de amigdalina que se denominó laetrile, un acrónimo derivado de "levorrotatorio" ("laevorotatory") y "mandelonitrilo". La forma patentada en Estados Unidos, aunque no aprobada, es un compuesto semisintético compuesto de ácido D-glucurónico y mandelonitrilo, mientras que el laetrile fabricado en México se extrae de almendras de chabacano trituradas y consiste en amigdalina. El laetrile se prepara para uso oral, así como para aplicación intravenosa o intramuscular.
El laetrile se administra por vía oral en forma de pastilla. También puede administrarse por inyección en una vena (IV) o en un músculo (intramuscular). La literatura resulta algo confusa porque los términos "amigdalina" y "laetrile" a veces se utilizan de manera indistinta. Ambas moléculas también se denominan erróneamente vitamina B17.
Las almendras amargas se han utilizado desde tiempos antiguos para tratar fiebres y dolor de cabeza (a través de su actividad purgante) y como diurético. Las almendras amargas que contienen amigdalina se utilizan en la Medicina Tradicional China para eliminar la "estasis sanguínea" y tratar abscesos.
La amigdalina se ha utilizado como medicamento tradicional debido a su amplia gama de beneficios medicinales, incluyendo la cura o prevención del cáncer, el alivio de la fiebre, la supresión de la tos y la disminución de la sed.
Las propiedades químicas de la amigdalina de las semillas de almendra amarga fueron descritas por primera vez por los químicos alemanes Liebig y Wöhler en 1837, después de haber sido aislada siete años antes por los químicos franceses Pierre-Jean Robiquet y A. F. Boutron-Charlard. La amigdalina fue aislada por primera vez de las almendras amargas (Prunus dulcis) en la década de 1830 por Robiquet y Boutron-Charlard. Investigaciones tempranas realizadas por químicos como Liebig y Wöhler identificaron a la amigdalina como no tóxica tras experimentación animal.
La amigdalina fue aislada por químicos franceses en 1830 y se utilizó por primera vez como tratamiento para el cáncer en Rusia en 1845. En 1845, se probó como posible tratamiento del cáncer en Rusia, pero se abandonó rápidamente debido a su alta toxicidad y escasa eficacia. Alemania rechazó este tratamiento para el cáncer en 1892.
En Estados Unidos, el interés por la amigdalina se intensificó en la década de 1920, aunque las formulaciones orales iniciales se consideraban demasiado tóxicas para su uso. En la década de 1950 se desarrolló una forma inyectable semisintética de amigdalina conocida como laetrile, patentada por Ernst T. Krebs. La amigdalina se utilizó por primera vez para tratar el cáncer hace más de un siglo en Rusia y posteriormente en Estados Unidos. Una forma purificada comercializada como laetrile ha sido una terapia alternativa popular contra el cáncer desde la década de 1960.
Algunos afirmaron que la amigdalina era una vitamina (B17) y que las deficiencias podían causar cáncer, pero esto no está respaldado por evidencia científica.
Después de la administración oral, la amigdalina es degradada por la amigdalina liasa en prunasina y glucosa, ambas no tóxicas. La prunasina liasa cataliza la hidrólisis de la prunasina, dando lugar a glucosa y mandelonitrilo. Luego, la OH-nitrilo liasa degrada el mandelonitrilo en cianuro de hidrógeno y benzaldehído. La beta-glucosidasa almacenada en compartimentos de células vegetales también está presente en el intestino delgado humano y degrada la amigdalina en prunasina, mandelonitrilo, glucosa, benzaldehído y cianuro de hidrógeno.
La β-glucosidasa es una enzima clave para la liberación de cianuro a partir de la amigdalina, y se observa una menor expresión de rodanasa en el tejido tumoral en comparación con el tejido normal. El exceso de ion cianuro puede unirse al Fe3+ en el Complejo IV de la cadena de transporte de electrones mitocondrial (citocromo c oxidasa) e inactivar la enzima, provocando la interrupción de la respiración intracelular.
Tras el consumo por animales, incluidos los humanos, el cianuro de hidrógeno también puede generarse por acción de enzimas de la microflora intestinal sobre los glucósidos cianogénicos intactos ingeridos.
Los mecanismos moleculares anticancerígenos básicos de la amigdalina se han atribuido principalmente a la inhibición del ciclo celular, la inducción de apoptosis, la estimulación del efecto citotóxico y la regulación de la función inmunitaria dentro del cuerpo humano.
Experimentos in vitro han demostrado la inducción de apoptosis por la amigdalina como resultado del aumento de la expresión de la proteína Bax y de la caspasa-3, y de la disminución de la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2. La amigdalina activa p38MAPK, que afecta a los estímulos de muerte: activa las proteínas apoptóticas Bax e inhibe las proteínas antiapoptóticas Bcl-2. Las proteínas relacionadas con la apoptosis inducen la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP), un evento decisivo en el proceso de liberación del citocromo c. La activación de la liberación del citocromo c, como respuesta mitocondrial a estímulos proapoptóticos a través de la vía apoptótica mitocondrial o intrínseca, conduce finalmente a la activación de caspasas, incluida la caspasa-3, que induce la apoptosis.
El tratamiento con amigdalina aumentó la expresión de Bax, disminuyó la expresión de Bcl-2 e indujo la activación de la caspasa-3 en células humanas de cáncer de próstata DU145 y LNCaP; indujo apoptosis en células de cáncer cervical HeLa mediada por la vía mitocondrial endógena, y redujo la adhesión y migración de células de cáncer de vejiga UMUC-3 y RT112 a través de la activación de la quinasa de adhesión focal (FAK) y la modulación de la integrina β1. La amigdalina también tiene la capacidad de inhibir la expresión antiapoptótica de genes como Survivin y XIAP.
También se ha demostrado que la amigdalina inhibe la adhesión de células de cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de vejiga mediante la disminución de la expresión de integrinas, la reducción de los niveles de catenina y la inhibición de la vía Akt-mTOR, lo que podría, en consecuencia, conducir a la inhibición de la metástasis.
La amigdalina ha demostrado potencial antiinflamatorio al inhibir IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-9, TNF-α y MCP-1.
La amigdalina está compuesta por dos moléculas de glucosa, una de benzaldehído, que induce una acción analgésica, y una de ácido cianhídrico, que es un compuesto antineoplásico.
Varios estudios han demostrado una amplia gama de propiedades biológicas de la amigdalina, lo que sugiere que podría ejercer un efecto preventivo o incluso de coadyuvante en el tratamiento del cáncer cervical, de mama, de próstata, de pulmón y de vejiga, lo cual puede atribuirse principalmente a la inhibición de la proliferación de células cancerosas.
Chang et al. encontraron que la amigdalina regulaba al alza Bax, regulaba a la baja Bcl-2 y aumentaba la actividad de la caspasa-3 en células de cáncer de próstata DU145 y LNCaP. Chen et al. encontraron que la amigdalina podía promover la apoptosis al aumentar la actividad de la caspasa-3 en células HeLa tratadas con tinción DAPI, y que Bcl-2 se regulaba a la baja mientras que Bax se regulaba al alza en células HeLa tratadas con amigdalina, lo que sugiere que una vía intrínseca podría estar involucrada en la apoptosis.
Lee et al. determinaron los niveles de expresión de proteínas relacionadas con la apoptosis en células de cáncer de mama tratadas con amigdalina en diversas concentraciones y encontraron que la amigdalina aumentaba la expresión de la proteína proapoptótica Bax y disminuía la de Bcl-2 antiapoptótica y pro-caspasa-3. Al mismo tiempo, se observó la escisión de PARP en células de cáncer de mama tratadas con amigdalina.
La amigdalina puede inhibir el crecimiento y la proliferación en líneas celulares de cáncer de vejiga al disminuir las proteínas regulatorias del ciclo celular cdk2 y ciclina A. También induce la expresión de la proteína reguladora del crecimiento folistatina en células de hepatocarcinoma humano.
Todo lo anterior constituye únicamente evidencia in vitro (líneas celulares). Aún se necesitan ensayos clínicos bien diseñados para demostrar la eficacia de esta sustancia in vivo y obtener la aprobación para uso humano.
En 1978, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) solicitó informes de casos a profesionales que creían que sus pacientes se habían beneficiado del tratamiento con laetrile. Se presentaron noventa y tres casos, y 67 se consideraron evaluables para determinar la respuesta. Un panel de expertos concluyó que dos de los 67 pacientes tuvieron respuestas completas y que otros cuatro tuvieron respuestas parciales mientras usaban laetrile. Sobre la base de estas seis respuestas, el NCI acordó patrocinar ensayos clínicos de Fase I y Fase II.
El estudio de Fase I fue diseñado para probar las dosis, las vías de administración y el esquema considerados representativos de los utilizados por los profesionales que administraban laetrile. El estudio incluyó a seis pacientes con cáncer. Los investigadores encontraron que la amigdalina por vía intravenosa y oral mostraba una toxicidad mínima en las condiciones evaluadas; sin embargo, dos pacientes que comieron almendras crudas mientras recibían tratamiento oral desarrollaron síntomas de intoxicación por cianuro.
El ensayo de Fase II realizado por el NCI evaluó a 175 pacientes con cáncer, principalmente de pulmón, mama y regiones colorrectales. Los pacientes recibieron 21 inyecciones intravenosas diarias de 4.5 g/m2, seguidas de una terapia de mantenimiento oral de 0.5 g tres veces al día. Los pacientes también siguieron un programa de "terapia metabólica" que consistía en una dieta con suplementos de enzimas y vitaminas. La única respuesta tumoral reportada fue una única respuesta parcial que duró 10 semanas.
En aproximadamente la mitad de los pacientes, el cáncer había crecido al final del tratamiento. El cáncer había crecido en todos los pacientes 7 meses después de finalizar el tratamiento. Los pacientes reportaron mejoras en los síntomas, como la capacidad de trabajar o realizar otras actividades. Estas mejoras no persistieron después de finalizado el tratamiento.
Una revisión sistemática Cochrane no encontró evidencia proveniente de ECA o cuasi-ECA para el uso de laetrile o amigdalina en el tratamiento del cáncer. La revisión concluyó que "la evidencia, más allá de toda duda razonable, es que [el laetrile] no beneficia a los pacientes con cáncer avanzado, y no hay razón para creer que sería más eficaz en las etapas más tempranas de la enfermedad."
Una revisión sistemática identificó 36 informes que cumplían los criterios de inclusión. No se encontraron ensayos clínicos controlados. Tres artículos eran series de casos no consecutivos, dos eran series de casos consecutivos, seis eran series de "mejores casos" y 25 eran informes de casos. Ninguna de estas publicaciones demostró la eficacia del laetrile. Por lo tanto, la afirmación de que el laetrile tiene efectos beneficiosos para los pacientes con cáncer no está respaldada por datos clínicos sólidos.
La amigdalina es un compuesto médicamente interesante pero controvertido, ya que por un lado presenta actividad anticancerígena y, por otro, puede ser tóxico debido a su degradación enzimática y a la producción de cianuro de hidrógeno. A pesar de las numerosas contribuciones sobre líneas celulares de cáncer, la evidencia clínica de la actividad anticancerígena de la amigdalina no está totalmente confirmada.
Fortaleza de la evidencia: La evidencia in vitro es consistente pero limitada a líneas celulares. Los datos en animales son limitados. La evidencia clínica en humanos, revisada por la Colaboración Cochrane y el NCI, no logra demostrar eficacia anticancerígena. No existen ensayos controlados aleatorizados.
Estudios in vitro sobre la actividad biológica de la amigdalina y sus compuestos mostraron efectos positivos relacionados con sus procesos antifibróticos, antiinflamatorios, antiasmáticos e inmunorreguladores. Estos son principalmente hallazgos preclínicos. Se han descrito propiedades biológicas de la amigdalina como antioxidante, antitumoral, antifibrótica, antiaterosclerótica, antiinflamatoria, inmunomoduladora y analgésica, así como la capacidad de mejorar los sistemas digestivo y reproductivo, la neurodegeneración y la hipertrofia cardíaca.
Fortaleza de la evidencia: Principalmente estudios in vitro y en animales; no existen ensayos clínicos sólidos en humanos sobre resultados antiinflamatorios.
El tratamiento de fibroblastos intersticiales renales cultivados con amigdalina inhibió su proliferación y la producción del factor de crecimiento transformante (TGF)-β1. En un modelo de rata con nefropatía obstructiva, tras la obstrucción ureteral, la administración de amigdalina eliminó la acumulación de matriz extracelular y alivió el daño renal en el día 21. En conjunto, la amigdalina atenuó la activación de fibroblastos renales (KFB) y la fibrosis intersticial renal en ratas. Estos resultados indican que la amigdalina es un agente antifibrótico potente que podría tener potencial terapéutico para pacientes con enfermedades renales fibróticas.
Fortaleza de la evidencia: Solo estudios in vitro y en animales (roedores); no existen ensayos clínicos en humanos sobre resultados de fibrosis renal.
También se ha señalado que la amigdalina se utiliza para tratar el asma, mejorar el sistema inmunitario, inducir apoptosis en fibroblastos renales humanos e inhibir la hiperglucemia. Los datos preclínicos sugieren una inhibición selectiva de las respuestas de linfocitos T helper tipo 2 relevantes para el asma; sin embargo, estos hallazgos no se han confirmado en ensayos en humanos.
Fortaleza de la evidencia: Preclínica preliminar; no hay evidencia disponible de ensayos clínicos en humanos.
Se ha reportado que la amigdalina media el alivio de la aterosclerosis en ratones deficientes en apolipoproteína E mediante la inducción de linfocitos T reguladores. Esto son solo datos en animales.
Fortaleza de la evidencia: Solo estudios en animales; no hay datos en humanos.
El laetrile/amigdalina se administra por vía oral en forma de pastilla. También puede administrarse por inyección en una vena (IV) o en un músculo (intramuscular).
En el ensayo de Fase I del NCI, bajo administración intravenosa (4.5 g/m2/día), la amigdalina no produjo toxicidad alguna (no se detectó cianuro en sangre). La mayor preocupación fue con la vía de administración oral (3 × 0.5 g/día), en la cual hubo una elevación definida del cianuro en sangre, y los niveles máximos fueron diferentes en cada paciente.
En el estudio de Fase II del NCI, los pacientes recibieron 21 inyecciones intravenosas diarias de 4.5 g/m2, seguidas de una terapia de mantenimiento oral de 0.5 g tres veces al día, y los pacientes también siguieron un programa de "terapia metabólica" que consistía en una dieta con suplementos de enzimas y vitaminas.
En un estudio observacional anterior, a los pacientes con enfermedad progresiva se les administró amigdalina diariamente, de 0.5 a 2 g por vía oral, durante 2 a 43 semanas. Un paciente experimentó mejoría por reducción de la estenosis derivada del tumor durante 9 semanas, y dos pacientes reportaron mejoras en el bienestar. En los 22 pacientes restantes, no se observó mejoría.
En estudios con líneas celulares, la expresión del ARNm y de la proteína Bcl-2 podría verse suprimida por la amigdalina (0.1–10 mg/mL) en células de cáncer de próstata DU145 y LNCaP. Además de aumentar la actividad enzimática de la caspasa-3, desencadenó apoptosis con características morfológicas típicas. Cuando se añadió a células de cáncer de mama Hs578T, la amigdalina (10–40 mg/mL) redujo drásticamente la expresión de Bcl-2 mientras aumentaba la expresión de Bax y desencadenaba la escisión de la caspasa-3 y la poli ADP-ribosa polimerasa.
En cuanto a la dosis letal mínima, se reporta que la dosis letal mínima de amigdalina para un adulto es de 50 mg, o de 0.5 a 3.5 mg/kg de masa corporal.
Un hallazgo clave relacionado con la vía de administración es que los ensayos en animales con 500 mg/kg de amigdalina administrados por vía intravenosa no revelaron fatalidades, mientras que la misma cantidad administrada por vía intragástrica resultó en una mortalidad del 80%.
Tras su ingestión, tanto la amigdalina como el laetrile son hidrolizados por la beta-glucosidasa intestinal, liberando un anión cianuro. La producción de cianuro de hidrógeno tras la ingestión oral de amigdalina (laetrile) puede causar intoxicación por cianuro con desenlace fatal, particularmente en dosis orales altas o cuando se consume junto con almendras de frutos, almendras o dosis altas de vitamina C.
El HCN impide la respiración celular y también interactúa con la citocromo oxidasa. El ion cianuro (CN−) se forma durante el metabolismo y la absorción del ácido cianhídrico, inhibiendo la capacidad del cuerpo para usar oxígeno al interferir con el mecanismo de transferencia de electrones respiratorio. La amigdalina es dañina porque provoca que las células sufran hipoxia y acidosis láctica.
Se han encontrado productos contaminados y adulterados tanto en formas inyectables como orales. Los informes de casos de dermatitis y toxicidad por cianuro incluyen náuseas, vómitos, dolor de cabeza, mareo, alteración del estado de alerta, cianosis, hipotensión, caída del párpado, neuropatías, coma y muerte con la ingesta oral.
Un caso documentado: Una paciente de 68 años con cáncer se presentó al servicio de urgencias poco después de su primera dosis (3 g) de amigdalina con una puntuación reducida en la Escala de Coma de Glasgow, convulsiones y acidosis láctica grave que requirió intubación y ventilación. La paciente también estaba ingiriendo 4800 mg de vitamina C al día. Respondió rápidamente al tratamiento con hidroxocobalamina.
Otro caso documentado: Un paciente que tomó tres tabletas de amigdalina (500 mg cada una) desarrolló alteración del estado mental, diaforesis, taquicardia, vómitos, mareo y dolor abdominal tipo cólico aproximadamente 45 minutos después de la primera dosis. En el servicio de urgencias, el paciente se encontraba confundido, con una puntuación de 10 en la Escala de Coma de Glasgow.
En un estudio comparativo de toxicocinética de la amigdalina realizado en ratas normales y pseudo libres de germen, la eficiencia de la liberación de cianuro fue significativamente mayor en el grupo normal cuando se administró una dosis oral única de 440 mg/kg (dosis letal media del 50%). El tiocianato, el metabolito de destoxificación, se detectó primero en heces, ciego y sistemas enzimáticos de incubación de la microbiota intestinal. Los resultados sugieren que la microbiota intestinal está involucrada en la regulación bidireccional de la toxicidad y la destoxificación de la amigdalina.
Las especies relacionadas con la cianogénesis de la amigdalina se identificaron como Bifidobacterium pseudolongum, Marvinbryantia formatexigens y Bacteroides fragilis. La superfamilia de las sulfurtransferasas, como la rodanasa, consideradas las principales enzimas de destoxificación del cianuro, se encuentran principalmente en Coriobacteriaceae bacterium, Butyricicoccus porcorum y Akkermansia muciniphila.
Factores como el consumo de probióticos o prebióticos, otras terapias de medicina complementaria y alternativa (CAM), la obesidad, la dieta y la edad, que alteran el consorcio intestinal, son responsables de las diversas condiciones en las que se produce la toxicidad.
Se sabe que la vitamina C aumenta la conversión in vitro de amigdalina en cianuro y reduce las reservas corporales de cisteína, que se utiliza para destoxificar el cianuro. Se han documentado intoxicaciones por cianuro tras la ingestión de amigdalina junto con dosis altas de vitamina C o almendras de chabacano de forma concurrente.
Los estudios revelaron que la toxicidad de la amigdalina era causada por sus productos de descomposición tóxicos, el benzaldehído y el cianuro de hidrógeno, tras la ingestión oral, y que la toxicidad de la vía de administración intravenosa era mucho menor que la de la vía oral. Inicialmente se suponía que la amigdalina era un fármaco seguro para el tratamiento del cáncer, ya que se consideraba que solo se hidrolizaba en las células cancerosas, liberando cianuro de hidrógeno tóxico. Desafortunadamente, los estudios actuales han demostrado que el HCN también se libera en células normales, por lo que podría no ser seguro para el organismo humano.
Un análisis realizado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para evaluar la pureza de los productos de amigdalina tanto orales como inyectables indicó que no cumplían con los criterios estadounidenses para productos farmacéuticos. Otros estudios también mostraron la presencia de contaminantes tanto en suplementos inyectables como orales de laetrile.
Se ha reportado neuropatía periférica tras el consumo de amigdalina por parte de un paciente con deficiencia de vitamina B12.
El Instituto Nacional del Cáncer patrocinó ensayos clínicos de Fase I–II, pero no encontró evidencia que respaldara los beneficios clínicos de la amigdalina en el tratamiento del cáncer. Además, la amigdalina se asoció con intoxicación por cianuro, especialmente tras la ingestión oral. Como resultado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) prohibió la venta de amigdalina como producto medicinal. El laetrile ha sido prohibido por la FDA desde la década de 1980 y no está autorizado para su venta como producto medicinal en la Comunidad Europea. No obstante, continúa siendo fabricado y administrado como terapia contra el cáncer.
El alto riesgo de desarrollar efectos adversos graves por intoxicación por cianuro tras el consumo de laetrile o amigdalina, especialmente tras la ingestión oral, es considerable.
Condiciones de salud que amigdalina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que amigdalina puede ayudar a apoyar.
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