ámbar gris

Ámbar gris (Ambra grisea)

1. Identidad, origen y descripción física

El ámbar gris es una concreción patológica que se forma en los intestinos del cachalote (Physeter macrocephalus). Debido a que se recogía como material a la deriva en las costas del Mar del Norte, el ámbar gris se comparó con el ámbar de esa misma región, y su nombre deriva de las palabras francesas para "ámbar gris". En la literatura científica y farmacológica se lo ha denominado de diversas formas: Ambra grisea (su designación en latín), ambre gris, y, en la tradición árabe clásica, anbar. En la medicina ayurvédica se lo conoce como Agnijara o Agnijvar, y en las fuentes tradicionales chinas como Long Xian Xiang ("fragancia de saliva de dragón").

La ballena recubre los picos indigeribles de calamar con una secreción rica en colesterol; con el tiempo, la masa se solidifica. Recién expulsado, es negro, blando y de olor fecal intenso. Después de años —a veces décadas— de flotar en agua salada y estar expuesto a la radiación UV, la oxidación lo transforma en ámbar gris de color gris pálido o blanco: duro, ceroso y seco, sin ningún olor que recuerde su origen.

El ámbar gris se encuentra en trozos de diversas formas y tamaños, que van desde 15 gramos hasta 420 kilogramos. Los científicos estiman que el ámbar gris se encuentra en el intestino de solo entre el 1% y el 5% de los cachalotes o cachalotes pigmeos. El ámbar gris se encuentra principalmente en el Océano Atlántico y en las costas de Sudáfrica, Brasil, Madagascar, las Indias Orientales, las Maldivas, China, Japón, India, Australia, Nueva Zelanda y las Islas Molucas.

Formas y preparaciones comunes

• Trozo o pieza cruda: Material natural sin procesar hallado en la playa, clasificado por color (blanco/gris, dorado/marrón, negro).
• Tintura alcohólica: El componente clave, la ambreína, puede aislarse disolviendo el ámbar gris en etanol caliente y filtrando los cristales blancos resultantes. Las tinturas preparadas en espíritu de vino se han utilizado históricamente en perfumería y farmacia.
• Attar/aceite de perfume: Ámbar gris disuelto o macerado en aceites fijos para uso en la medicina tradicional y en perfumería.
• Uso culinario: Se ha utilizado como agente saborizante en el café turco y en el chocolate caliente en la Europa del siglo XVIII.
• Preparaciones medicinales tradicionales: En Medio Oriente y Asia Meridional, el ámbar gris se combinaba con frecuencia con otras hierbas y especias para crear elixires medicinales potentes. Cuando se usaba en combinaciones herbales, el ámbar gris a menudo se mezclaba con ingredientes como azafrán, almizcle, canela y sándalo.
• Incienso: Uno de los usos más antiguos conocidos fue en el antiguo Egipto, donde se quemaba como incienso. Los egipcios creían que el aroma dulce y terroso del ámbar gris podía purificar el aire y ahuyentar a los espíritus malignos.

2. Uso tradicional e histórico

Antiguo Egipto y Medio Oriente

El ámbar gris se ha usado para mucho más que perfume. Las primeras civilizaciones árabes lo llamaron anbar y lo utilizaron como incienso, afrodisíaco y medicina para curar numerosas afecciones, incluidas las del cerebro, el corazón y los sentidos. Mezclado con vino, se consideraba un afrodisíaco, se usaba para protegerse de la plaga y como medicina para tratar dolores de cabeza, resfríos, epilepsia y otras enfermedades.

Tradición académica árabe e islámica

La primera evidencia del uso del ámbar gris en la perfumería fina proviene de los árabes en España en el siglo X. Para este propósito, el ámbar gris ya se importaba desde las Islas Sunda y el Magreb. A comienzos de la era moderna, el ámbar gris se comerciaba en toda Europa y en muchos casos se pesaba a la par del oro. Al-Hasan ibn Mohammed al-Wassan escribió que el precio de una libra de ámbar gris en el mercado de Fez era de 60 ducados, lo que correspondía al de tres esclavos. El célebre erudito y viajero musulmán Ibn Battuta también escribió sobre el ámbar gris y su valor exclusivo en la historia premoderna.

China

Los antiguos chinos llamaban a esta sustancia "fragancia de saliva de dragón" o Long Xian Xiang. Es muy valorada tanto por su fragancia como por su valor medicinal. Textos como el Bencao Gangmu chino (Compendio de materia médica) registraron que el ámbar gris tenía propiedades curativas, incluida la de favorecer la circulación sanguínea, fortalecer los riñones y aliviar el dolor. Se utilizaba en la medicina tradicional para tratar afecciones respiratorias, dolor abdominal y obstrucciones urinarias.

India: Ayurveda y medicina Unani

En India, el ámbar gris se usa en perfumes y medicamentos dentro de los sistemas de medicina ayurvédica y Unani. No hay mención de este producto en ninguno de los libros clásicos ayurvédicos, como el Charaka Samhita o el Sushruta Samhita. El libro de Rasa Shastra Rasarnava mencionó por primera vez el Agnijara. El producto ha sido clasificado dentro de "Sadharana Rasa" según diversos textos de Rasashastra. Utilizado durante siglos en los sistemas de medicina Unani y Ayurveda, el ámbar gris tiene un rol tradicional como afrodisíaco y se usa en fórmulas para tratar la debilidad sexual, la eyaculación precoz, y en fórmulas tónicas para el corazón, el hígado, el cerebro y los riñones. Esta sustancia ha sido ampliamente utilizada en la medicina tradicional india (Ayurveda) y en el sistema de medicina Unani para tratar la debilidad, la fiebre, el tifus, la epilepsia, la histeria y muchos otros trastornos nerviosos y afecciones mental-emocionales, combinándola con otras hierbas medicinales. La dosis tradicional ayurvédica se describe como 120–360 mg mezclados con ghee, mantequilla o miel.

Europa medieval y moderna temprana

En Europa, durante la Edad Media, el ámbar gris se utilizó como medicina para tratar resfríos, dolores de cabeza y epilepsia. El ámbar gris no era solo una sustancia medicinal, sino también un artículo de lujo asociado con el estatus social de élite, presente de forma destacada en los estilos de vida perfumados de figuras como Catalina de Médici y Carlos I. Para el siglo XVII, los boticarios europeos prescribían ámbar gris para afecciones que iban desde los dolores de cabeza hasta la epilepsia.

Japón

Los japoneses hacen un uso abundante del ámbar gris en su refinado arte del Kodo y en la diversificada práctica cultural de elaboración de incienso, en particular en el Senkoh a base de agar de alta gama.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

Constituyentes primarios

En 1946, los químicos Leopold Ružička (galardonado con el Premio Nobel en 1939) y F. Lardon, de la ETH Zúrich, informaron que el ámbar gris tiene tres componentes principales: el alcohol triterpénico ambreína, el alcohol esteroideo epicoprostanol y la cetona esteroidea coprostanona. Análisis más detallados han refinado este cuadro: se sabe que el ámbar gris contiene ambreína (25–45%), epicoprostanol (30–40%), coprosterol (1–5%), colesterol (0–1%), coprostan-3-ona (3–4%) y algunos ácidos y alcaloides, esterificados y libres.

Ambreína

La ambreína (C₃₀H₅₂O) se aisló por primera vez del ámbar gris en 1820. Su estructura química es un alcohol triterpénico tricíclico que contiene un grupo hidroxilo terciario y dos dobles enlaces. La ambreína pura puede obtenerse mediante cristalización repetida a partir de extractos alcohólicos de ámbar gris crudo, lo que produce cristales incoloros con un punto de fusión de 82–83 °C. Aunque la ambreína en sí es inodora, funciona como precursor biológico de derivados aromáticos como el ambroxido, y se cree que posee propiedades fijadoras para otras sustancias odoríficas.

Productos odoríferos de degradación

La ambreína en sí misma es casi inodora. Mediante fotooxidación, se degrada en ambroxido (CAS 6790-58-5, C₁₆H₂₈O), el compuesto responsable del aroma característico ambarino-marino. Para alcanzar su potencial olfativo completo, el ámbar gris necesita flotar en el océano, degradándose y fotooxidándose en una serie de compuestos. Mientras está en el mar, la ambreína puede escindirse en un compuesto monocíclico más corto llamado gamma-dihidroionona, que huele a tabaco. La adición de un grupo metileno da lugar a un compuesto que huele a agua de mar. Un aroma a moho proviene de la adición de un segundo anillo de carbono para formar alfa-ambrinol. El más importante de este conjunto de compuestos es un compuesto tricíclico conocido como óxido de ámbar gris o naftofurano, el producto final de degradación de la ambreína, que huele al propio ámbar gris.

Origen biosintético

La ambreína se sintetiza a partir del precursor triterpenoide común escualeno. La escualeno-hopeno ciclasa (SHC) cataliza la ciclación del escualeno en el compuesto monocíclico 3-desoxiaquilleol A. La biotecnología moderna ha producido ambreína de forma biosintética: la vía de biosíntesis de la ambreína se ha construido con éxito en microorganismos modelo, lo que ha permitido la biosíntesis de novo de ambreína a partir de glucosa y glicerol.

4. Mecanismos de acción (evidencia preclínica)

Mecanismo analgésico / antinociceptivo

Los estudios han demostrado propiedades antiinflamatorias y antinociceptivas de la ambreína y han dado pistas sobre la posible interacción entre la ambreína y las prostaglandinas en la mediación del dolor. Los receptores opioides parecen estar implicados en la antinocicepción producida por la ambreína, con posibles roles de los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico. La actividad antiinflamatoria de la ambreína probablemente se deba a la inhibición de la serotonina y/o las prostaglandinas liberadas sistémicamente.

Mecanismo en el músculo liso / espasmolítico

Se ha demostrado que la ambreína reduce las contracciones espontáneas del músculo liso en ratas, cobayos y conejos. Reduce estas contracciones al actuar como antagonista e interferir con los iones de Ca²⁺ provenientes del exterior de la célula. Más precisamente, el antagonismo no selectivo y dependiente de la dosis inducido por la ambreína frente a los efectos de algunos agonistas (acetilcolina, adrenalina, noradrenalina, prostaglandinas y oxitocina) en algunos músculos lisos puede deberse a la capacidad de este compuesto para interferir con la movilización de Ca²⁺ extracelular necesaria para las contracciones musculares inducidas por estos agonistas.

Mecanismo afrodisíaco / hormonal

Para aumentar la libido, la ambreína, un constituyente mayoritario del Ambra grisea, se utiliza en países árabes. Este alcohol triterpénico tricíclico aumenta la concentración de varias hormonas de la hipófisis anterior y de testosterona sérica. Además, la ambreína eleva las concentraciones de testosterona, lo que respalda aún más sus efectos prosexuales en entornos preclínicos.

Mecanismo hipoglucemiante

La ambreína no redujo la hiperglucemia de ratas cargadas con glucosa a las que se administró manoheptulosa, pero sí redujo la hiperglucemia de ratas cargadas con glucosa en ausencia de manoheptulosa. Los resultados sugirieron que la actividad hipoglucemiante de la ambreína podría estar mediada por una mayor utilización de la glucosa.

Antiinflamatorio / inhibición de neutrófilos

La ambreína también inhibe la función de los neutrófilos humanos, lo que contribuye a la modulación antiinflamatoria. Se investigaron las actividades citotóxicas de la ambreína y sus derivados frente a líneas celulares de carcinoma hepático humano (Hepa59T/VGH), adenocarcinoma de colon (WiDr), carcinoma de pulmón (A-549) y adenocarcinoma de mama humano (MCF-7). También se evaluaron las actividades antiinflamatorias en términos de inhibición de la función de los neutrófilos humanos.

5. Evidencia científica por área de uso

Advertencia general importante: Hasta la fecha no se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre la ambreína o el ámbar gris como intervenciones medicinales. Todos los estudios mecanísticos y farmacológicos analizados a continuación son estudios en animales o in vitro, y la base de evidencia debe caracterizarse como preliminar y preclínica. Deben realizarse más estudios y ensayos clínicos para respaldar sus usos terapéuticos.

5.1 Dolor (antinocicepción)

El compuesto ambreína se aisló del ámbar gris, que se usa comúnmente como analgésico en la medicina popular saudí. El estudio preclínico clave, publicado en el Japanese Journal of Pharmacology (Taha, 1992), fue una investigación en roedores con prueba de placa caliente y prueba de contorsiones (writhing test): en la prueba de placa caliente, se descubrió que la ambreína posee actividad antinociceptiva en ratones a dosis que no sedaban ni incapacitaban a los animales. Por vía intraperitoneal (i.p.), la ambreína produjo antinocicepción en ratones a una dosis tan baja como 10 mg/kg. La actividad antinociceptiva de la ambreína (250 mg/kg i.p.) fue inhibida por una neurotoxina noradrenérgica (DSP-4) y por naloxona, metisergida o prazosina. No se vio influida por un agotador de serotonina, la p-clorofenilalanina. Fortaleza de la evidencia: solo modelo animal; sin evidencia en humanos.

5.2 Afrodisíaco / función sexual

Un estudio publicado en roedores (Taha et al., 1995, Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie) examinó el comportamiento copulatorio: se estudió el efecto de la ambreína sobre la conducta sexual de ratas macho. A las ratas se les administró ambreína en dosis de 100 y 300 mg/kg de peso corporal. Las actividades sexuales masculinas se evaluaron registrando las respuestas eréctiles y las monturas en ausencia de hembras. Los estudios copulatorios se realizaron enjaulando a los machos con hembras receptivas puestas en estro mediante inyecciones subcutáneas de benzoato de estradiol y progesterona. Se registraron el patrón copulatorio (monturas, intromisiones, eyaculaciones y período refractario), las pedunculaciones y las actividades de orientación. La ambreína produjo episodios recurrentes de erección peneana, un aumento vigoroso, repetitivo y dependiente de la dosis en las intromisiones, y un incremento en el comportamiento de investigación anogenital, lo que identifica al fármaco como un estimulante sexual. Es concebible que la conducta sexual masculina modificada por la ambreína en ratas macho respalde el uso popular de este fármaco como afrodisíaco. En un estudio separado, se demostraron efectos del ámbar gris sobre el deseo sexual y el peso corporal debido a su influencia sobre las hormonas endocrinas. Se observó un aumento sustancial en los niveles de testosterona, estradiol, prolactina, insulina, cortisol, tiroxina (T4) y peso corporal tras la administración de ámbar gris. Fortaleza de la evidencia: solo estudios en animales; sin ensayos controlados en humanos.

5.3 Relajación del músculo liso / actividad espasmolítica

Un estudio de baño de tejido publicado en el Journal of Ethnopharmacology (Taha et al., 1998) investigó la ambreína en preparaciones aisladas de músculo liso: se investigaron los efectos farmacológicos de la ambreína sobre las respuestas contráctiles inducidas por algunos agonistas en preparaciones de músculo liso. La ambreína, en el rango de concentración de 10, 50 y 250 μg/ml, disminuyó la contracción espontánea del yeyuno aislado de conejo, del útero de rata y del conducto deferente de cobayo. El antagonismo inducido por la ambreína frente a la acetilcolina en el íleon de cobayo se abolió cuando se aumentó la concentración de cloruro de calcio en la solución de Tyrode a 5 mM/l. Además, la ambreína no antagonizó las contracciones inducidas por nicotina en el yeyuno aislado de conejo ni las contracciones inducidas por serotonina en el íleon y el conducto deferente aislados de cobayo o en el útero de rata. Sin embargo, la ambreína, en el rango de concentración de 10, 50 y 250 μg/ml, antagonizó las contracciones inducidas por las prostaglandinas E₂, D₂, F₂α y oxitocina en el útero de rata in vitro. Fortaleza de la evidencia: solo tejido aislado in vitro; sin datos in vivo o en humanos.

5.4 Glucosa en sangre / actividad hipoglucemiante

Un estudio en roedores (Taha, 1991, Journal of Ethnopharmacology, PMID 1809819) examinó los efectos de la ambreína sobre la glucosa en sangre: la ambreína redujo los niveles de glucosa en sangre de ratas normales y de ratas moderadamente diabéticas por aloxano, pero no redujo los niveles de glucosa en sangre de ratas severamente diabéticas. La ambreína no redujo la hiperglucemia de ratas cargadas con glucosa a las que se administró manoheptulosa, pero sí redujo la hiperglucemia de ratas cargadas con glucosa en ausencia de manoheptulosa. Los resultados sugirieron que la actividad hipoglucemiante de la ambreína podría estar mediada por una mayor utilización de la glucosa. Fortaleza de la evidencia: solo modelo en roedores; sin evidencia en humanos.

5.5 Actividad antioxidante

Un estudio publicado en Food and Chemical Toxicology (Raza et al., 2007, PMID 17408835) evaluó a la ambreína y al epicoprostanol en cuanto a su potencial antioxidante: se evaluaron la ambreína y el epicoprostanol en busca de potencial antioxidante in vitro mediante quimioluminiscencia, así como in vivo utilizando los niveles de peróxidos lipídicos y glutatión como indicadores en el tejido hepático de ratas tratadas con adriamicina (doxorrubicina), un fármaco conocido por producir radicales libres. En la prueba in vitro, la inhibición de la quimioluminiscencia por la ambreína fue dependiente de la dosis. Ambas concentraciones altas de ambreína (20–40 μg/ml) inhibieron significativamente la respuesta de quimioluminiscencia (P<0,05 y P<0,01, respectivamente) en comparación con el control. El tratamiento con ambreína (25 y 50 mg/kg) como monoterapia, en ambos niveles de dosis, disminuyó significativamente (P<0,001) el contenido de malondialdehído (MDA) en el tejido hepático. A partir de los resultados de estos experimentos, parece que la ambreína, en todas las concentraciones, se comporta como un antioxidante en los estudios in vitro, pero al mismo tiempo disminuyó el contenido de NP-SH in vivo, acompañado de una disminución en el contenido de MDA. Fortaleza de la evidencia: preclínica (in vitro y en roedores); sin evidencia en humanos.

5.6 Actividad citotóxica / anticancerígena

Un estudio publicado en el Journal of Natural Products (Shen et al., 2007, PMID 17315955) preparó diez nuevos derivados de la ambreína y evaluó su actividad biológica: se investigaron las actividades citotóxicas de la ambreína y sus derivados (1–12) frente a líneas celulares de carcinoma hepático humano (Hepa59T/VGH), adenocarcinoma de colon (WiDr), carcinoma de pulmón (A-549) y adenocarcinoma de mama humano (MCF-7). También se evaluaron las actividades antiinflamatorias en términos de inhibición de la función de los neutrófilos humanos. Estos fueron experimentos in vitro con líneas celulares. Fortaleza de la evidencia: solo in vitro; sin evidencia en animales o humanos sobre eficacia anticancerígena.

5.7 Perfil de seguridad bioquímico y hematológico (preclínico)

Un estudio en roedores orientado a la seguridad (PMID 7630038) examinó la bioquímica plasmática: se investigaron los efectos bioquímicos de tratamientos agudos y subagudos con ambreína en ratas mediante la medición de proteínas totales, colesterol, triglicéridos, GOT, GPT y fosfatasa alcalina en plasma sanguíneo. También se realizaron determinaciones del tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial (TTP), tiempo de trombina (TT) y nivel de fibrinógeno. La ambreína administrada por vía i.p. no causó síntomas tóxicos en el hígado, según lo revelado por la histología del tejido hepático, tanto en tratamientos agudos como subagudos. La ambreína en sí no afectó significativamente los perfiles de proteínas plasmáticas, colesterol, GOT y GPT, pero redujo la fosfatasa alcalina a dosis altas (50 y 250 mg/kg) tras el tratamiento subagudo. Sin embargo, aumentó el TP, el TTP y el TT, y disminuyó los niveles de fibrinógeno tanto en los estudios agudos como en los subagudos, lo que sugiere un posible efecto anticoagulante que merece atención.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema nervioso / dolor: Uso tradicional en analgesia y epilepsia; actividad antinociceptiva preclínica demostrada a través de vías opioides, serotoninérgicas y noradrenérgicas.
• Sistema reproductivo / endocrino: Amplio uso tradicional como afrodisíaco en las culturas árabe, sudasiática y europea; evidencia preclínica de aumento de testosterona y de hormonas de la hipófisis anterior, y de comportamiento procopulatorio en ratas macho.
• Músculo liso / sistemas gastrointestinal y uterino: Actividad espasmolítica in vitro; la literatura muestra que el ámbar gris se usaba en la medicina tradicional para curar dolores de migraña, resfríos comunes y constipación.
• Control metabólico / glucémico: Efecto hipoglucemiante preclínico mediante una mayor utilización de la glucosa en modelos de roedores.
• Sistema cardiovascular: Estudios en animales han demostrado posibles efectos sobre el sistema cardiovascular. La señal anticoagulante preclínica (alteración de TP, TTP, TT) también toca los ámbitos cardiovascular y hematológico.
• Sistemas inmunitario e inflamatorio: Inhibición preclínica de la función de los neutrófilos humanos e interacción con vías mediadas por prostaglandinas.
• Estrés oxidativo: Efectos antioxidantes in vitro dependientes de la dosis y atenuación de la peroxidación lipídica inducida por adriamicina en el hígado de roedores.
• Oncología (exploratorio): Efectos citotóxicos in vitro frente a múltiples líneas celulares de carcinoma a partir de derivados de la ambreína.
• Bienestar mental y emocional: En las culturas orientales, el ámbar gris se usa en medicinas, pociones y como especia. Los textos tradicionales Unani y ayurvédicos describen su uso para la histeria, los trastornos nerviosos y el fortalecimiento de la función cerebral, aunque ninguna evidencia clínica moderna respalda estas indicaciones.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

Debido a que no se han realizado ensayos clínicos en humanos, toda la información de dosificación proviene de registros tradicionales/etnofarmacológicos o de estudios de farmacología animal. Estas cifras se reportan estrictamente como se indican en las fuentes citadas y no deben interpretarse como recomendaciones.

• Dosis tradicional ayurvédica: 120–360 mg mezclados con ghee, mantequilla o miel.
• Estudio analgésico en ratones (Taha, 1992, PMID 1479744): Por vía de administración i.p., la ambreína produjo antinocicepción en ratones a una dosis tan baja como 10 mg/kg. También se probaron dosis más altas, de hasta 250 mg/kg i.p., para estudios mecanísticos.
• Estudio afrodisíaco en ratas (Taha et al., 1995, PMID 8540767): Se estudió el efecto de la ambreína sobre la conducta sexual de ratas macho. A las ratas se les administró ambreína en dosis de 100 y 300 mg/kg de peso corporal.
• Estudio en músculo liso (Taha et al., 1998, PMID 9533428): La ambreína, en el rango de concentración de 10, 50 y 250 μg/ml, disminuyó la contracción espontánea del yeyuno aislado de conejo, del útero de rata y del conducto deferente de cobayo.
• Estudio antioxidante en ratas (Raza et al., 2007, PMID 17408835): El tratamiento con ambreína (25 y 50 mg/kg) como monoterapia, en ambos niveles de dosis, disminuyó significativamente (P<0,001) el contenido de MDA en el tejido hepático.
• Toxicidad aguda en ratones (Taha, 1992): Se determinó que la DL₅₀ de la ambreína, administrada por vía intraperitoneal en ratones, era alta (7,5 g/kg), y la ambreína resultó ser un compuesto seguro en esta especie.

8. Consideraciones de seguridad

Hallazgos toxicológicos preclínicos

La ambreína administrada por vía intraperitoneal no causó ningún síntoma tóxico en el hígado, según lo revelado por la histología del tejido hepático, tanto en tratamientos agudos como subagudos. La ambreína en sí no afectó significativamente los perfiles de proteínas plasmáticas, colesterol, GOT y GPT, pero redujo la fosfatasa alcalina a dosis altas (50 y 250 mg/kg) tras el tratamiento subagudo. Sin embargo, aumentó el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y el tiempo de trombina (TT), y disminuyó los niveles de fibrinógeno tanto en los estudios agudos como en los subagudos. Esta señal preclínica indica una posible interacción de tipo anticoagulante con las vías de coagulación, un hallazgo de posible relevancia clínica que no ha sido evaluado en humanos.

Ausencia de datos de seguridad en humanos

Las actividades biológicas de la ambreína natural, el componente principal del ámbar gris, no se han evaluado extensamente debido a su escasez. No se han publicado estudios controlados en humanos sobre seguridad, tolerabilidad, interacciones farmacológicas o efectos adversos. Los hallazgos preclínicos sobre la coagulación plantean preocupaciones teóricas respecto al uso junto con medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, pero esto no se ha investigado en humanos.

Consideraciones legales y regulatorias

El ámbar gris se trata de manera diferente a otros productos derivados de ballenas, ya que CITES (la Convención sobre el Comercio Internacional de Especies Amenazadas) considera esta sustancia como una excreción y, por lo tanto, como un subproducto benigno, por lo cual no requiere estar cubierta por la Convención. La UE actualmente está de acuerdo en respaldar esta definición. Sin embargo, las leyes nacionales difieren sustancialmente:

• Estados Unidos: El ámbar gris se crea cuando las secreciones se forman alrededor de picos de calamar y partes de sepia en el tracto intestinal de una ballena. No se puede recolectar, conservar ni vender ámbar gris porque es una parte de un mamífero marino en peligro de extinción. En Estados Unidos, el ámbar gris está regulado bajo la Ley de Protección de Mamíferos Marinos (Marine Mammal Protection Act) y la Ley de Especies en Peligro (Endangered Species Act), ya que proviene de cachalotes, que están protegidos.
• Australia: En Australia, el ámbar gris se considera un producto derivado de ballenas y, por lo tanto, su exportación e importación están reguladas bajo la parte 13A de la Ley de Protección Ambiental y Conservación de la Biodiversidad de 1999. No se otorgarán permisos de exportación comercial para el ámbar gris, y existen sanciones sustanciales por intentar exportarlo sin la documentación CITES adecuada.
• India: India prohíbe el ámbar gris bajo la Ley de Protección de la Vida Silvestre de 1972 (enmendada en 2022). Los cachalotes reciben el nivel más alto de protección bajo el Anexo 1 de la Ley, y la posesión de ámbar gris se trata como la posesión de un producto de vida silvestre protegido.
• Reino Unido y UE: En el Reino Unido y en la mayor parte de la UE, es legal recolectar y vender ámbar gris hallado en la playa, ya que CITES lo clasifica como una excreción y no como una parte del cuerpo.
• Nueva Zelanda: Recolectar ámbar gris separado naturalmente no requiere permiso, pero quienes lo encuentran deben reportarlo al Departamento de Conservación lo antes posible, según la Ley de Protección de Mamíferos Marinos de 1978. Ese reporte crea un registro documental, que se vuelve importante si más adelante quien lo encontró desea exportar el ámbar gris.

Alternativas sintéticas

Debido a las restricciones legales y a su escasez, la industria de fragancias ahora depende principalmente de equivalentes sintéticos. La ambreína tiene solo un aroma leve, pero puede oxidarse para producir los componentes odoríferos ambroxido y ambrinol. El ambroxido (nombre comercial Ambroxan) se usa ampliamente en la industria de perfumes; pero debido a que la ambreína ahora es escasa, la industria depende del ambroxido sintético. Las rutas de síntesis comercial a partir del esclareol —un diterpeno extraído de la salvia esclarea (Salvia sclarea)— están disponibles desde la década de 1950. La vía industrial dominante consta de cuatro pasos: el esclareol se escinde oxidativamente para producir esclareolida, que se reduce a ambradiol, y luego se cicladeshidrata para obtener ambroxido.

9. Resumen de la fortaleza de la evidencia

El ámbar gris y su principal constituyente activo, la ambreína, tienen una rica historia transcultural de uso medicinal que abarca más de un milenio. Sin embargo, la base de evidencia científica para cualquier afirmación terapéutica sigue siendo enteramente preclínica. Hasta la fecha, solo se conocen las actividades afrodisíaca, antinociceptiva e inhibidora de la liberación de elastasa a partir de investigaciones farmacológicas formales, y todos estos hallazgos provienen de experimentos en roedores o en tejido aislado. Deben realizarse más estudios y ensayos clínicos para respaldar sus usos terapéuticos. No existen revisiones sistemáticas, metaanálisis ni ensayos clínicos en humanos. El perfil farmacológico de la ambreína —que abarca actividades antinociceptivas, espasmolíticas, afrodisíacas, hipoglucemiantes, antioxidantes y presuntamente anticoagulantes— resulta intrigante desde la perspectiva de los productos naturales, pero la evidencia traslacional en humanos está completamente ausente. La extrema rareza y las restricciones legales que rodean al ámbar gris natural han obstaculizado significativamente la investigación, una situación que los métodos de producción biosintética en curso podrían comenzar a resolver.

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