alfa-pineno

Alfa-pineno: un artículo de referencia integral

1. Identidad y perfil químico

Nombres y clasificación

El alfa-pineno (α-pineno) es un compuesto orgánico de la clase de los terpenos y uno de los dos isómeros del pineno, siendo el otro el β-pineno. Es un hidrocarburo monoterpénico de origen natural. Su nombre sistemático IUPAC es (1S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-eno, y está registrado bajo el número CAS 80-56-8. Su fórmula molecular es C₁₀H₁₆. Como alqueno, contiene un anillo de cuatro miembros con tensión estructural. Otros sinónimos incluyen DL-pin-2(3)-eno y 2-pineno.

Enantiómeros

Ambos enantiómeros se encuentran en la naturaleza: el (1S,5S)- o (−)-α-pineno es más común en los pinos europeos, mientras que el isómero (1R,5R)- o (+)-α es más común en Norteamérica. La mezcla racémica de los enantiómeros está presente en algunos aceites, como el aceite de eucalipto y el aceite de cáscara de naranja. Se ha observado que las dos formas enantioméricas presentan perfiles de actividad biológica ligeramente diferentes; los ensayos in vitro han mostrado un perfil enantioselectivo del (+)- y (−)-α-pineno para la actividad antibacteriana e insecticida, respectivamente.

Fuentes naturales

El α-pineno se encuentra de forma natural en una variedad de árboles y arbustos, incluyendo más de 400 aceites esenciales, y las concentraciones en el aire cerca de bosques de pinos pueden alcanzar entre 500 y 1200 mg/m³. Se encuentra en los aceites de muchas especies de coníferas, en particular las especies de Pinus y Picea. También se encuentra en el aceite esencial de romero (Rosmarinus officinalis) y de Satureja myrtifolia. El α- y β-pineno son producidos principalmente por los pinos y muchas otras coníferas, así como por una amplia gama de hierbas como el romero, el perejil, la albahaca e incluso la cáscara de naranja. Es un componente primario de la trementina de goma y se encuentra ampliamente en más de 400 tipos de aceites esenciales naturales, incluidos los de pino, abeto, eucalipto, romero, salvia e incienso.

El α-pineno es el terpeno más abundante en la naturaleza y se obtiene industrialmente mediante la destilación fraccionada de la trementina. El (+)-α-pineno se encuentra en el aceite de Pinus palustris Mill. en concentraciones de hasta el 65 % y en el aceite de Pinus caribaea en concentraciones del 70 %; P. caribaea también contiene (−)-α-pineno en concentraciones del 70 al 80 %. El α-pineno, como monoterpeno más abundante en la atmósfera, representa más del 50 % de las emisiones globales de monoterpenos y es un componente importante de los fitoncidas. Los fitoncidas son compuestos orgánicos volátiles alelopáticos antimicrobianos relacionados con la sanación forestal y la activación de bosques recreativos, siendo los árboles considerados uno de los principales emisores.

Formas y preparaciones comunes

El alfa-pineno se obtiene principalmente por medios naturales mediante la destilación fraccionada del aceite esencial de trementina, del cual es, por mucho, el compuesto mayoritario. La producción a gran escala normalmente implica la destilación fraccionada del aceite de trementina, que separa la mezcla en sus componentes químicos individuales, dando como resultado alfa-pineno de alta pureza. En contextos comerciales y de investigación, el α-pineno está disponible como:

• Terpeno líquido aislado: α-pineno de alta pureza obtenido mediante destilación fraccionada, utilizado como aditivo saborizante, ingrediente aromático o compuesto de investigación de grado farmacéutico.
• Aceites esenciales: el aceite de aguja de pino, el aceite de romero y numerosos otros aceites esenciales vegetales contienen α-pineno como constituyente mayoritario o significativo, y se utilizan en aromaterapia, saborizantes alimentarios y cosmética.
• Suplementos dietarios que contienen terpenos: el α-pineno aparece como constituyente de preparaciones botánicas multi-terpénicas, incluidos los aislados de terpenos de cannabis y los extractos de corteza de pino.
• Preparaciones aromáticas/de inhalación: se utiliza en terapia forestal (shinrin-yoku), difusores y estudios de inhalación.

El α-pineno se utiliza como aditivo alimentario seguro y está contenido en muchos aceites esenciales. La exposición al α-pineno a través de una dieta normal se estima en 317 μg/día.

2. Uso tradicional e histórico

La destilación del aceite de trementina a partir de la resina de pino, y la posterior aislación del α-pineno, se remonta al siglo XIX con el auge de la química industrial en Europa; sin embargo, su presencia y uso son anteriores por siglos, a través del uso popular de resinas y aceites de pino en la medicina tradicional y el incienso.

Aunque el esqueleto del pineno es abundante en la naturaleza y tiene uso histórico en la medicina tradicional, el pineno y los compuestos derivados del pineno no han sido estudiados de manera integral para aplicaciones medicinales. Algunos efectos se descubrieron mediante el estudio de los ingredientes activos de las plantas utilizadas en la medicina tradicional china. El aceite de aguja de pino, obtenido del extracto crudo de agujas de pino, se ha utilizado como agente anticanceroso en la medicina tradicional china.

Bursera morelensis, un árbol endémico de México, se ha utilizado tradicionalmente para el tratamiento de heridas cutáneas; los habitantes de San Rafael, Coxcatlán (Puebla, México), preparan un té con la corteza de esta especie para lavar heridas, y se ha verificado que el aceite esencial de esta planta actúa como compuesto antiinflamatorio con actividad antimicrobiana y antifúngica.

En las prácticas de sanación tradicional de múltiples culturas, las plantas ricas en α-pineno se preparaban y utilizaban de varias formas:

• Raspado de resina y corteza de pino: los sanadores tradicionales raspaban la corteza o la resina de pino de las coníferas como fuente fácil de α-pineno.
• Usos respiratorios: el α-pineno se ha utilizado para tratar infecciones del tracto respiratorio durante siglos.
• Antisépticos y cuidado de heridas: las preparaciones derivadas de la trementina, de las cuales el α-pineno es el constituyente principal, se aplicaban históricamente de forma externa como antisépticos tópicos.
• Medicina tradicional china (MTC): algunos efectos farmacológicos de los pinenos se descubrieron mediante el estudio de los ingredientes activos de las plantas utilizadas en la medicina tradicional china; por ejemplo, un estudio de 2011 mostró que los derivados de alfa-pineno aislados de Angelica sinensis inhibieron la agregación plaquetaria.

3. Constituyentes clave, química y mecanismos de acción

Estructura química

El α-pineno es un compuesto orgánico de la clase de los terpenos y, como alqueno, contiene un anillo de cuatro miembros con tensión estructural. Su nombre sistemático es (1RS,5RS)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-eno; es un monoterpeno presente en coníferas y plantas como Piper nigrum y Cannabis sativa L. Tiende a reaccionar con otras sustancias químicas, formando una variedad de otros terpenos (como el limoneno), así como otros compuestos.

Mecanismos antiinflamatorios

El α-pineno exhibe actividad antiinflamatoria mediante la supresión de las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y de la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB) en macrófagos peritoneales de ratón. En macrófagos estimulados con LPS, el α-pineno disminuyó significativamente la producción de interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y óxido nítrico (NO) inducida por LPS, y también inhibió la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2); además, las activaciones de las MAPK y del NF-κB se vieron atenuadas por el tratamiento con α-pineno.

Como potente antioxidante, inhibe la prostaglandina E1 y el NF-κB, contribuyendo así a los efectos antiinflamatorios y anticarcinogénicos reportados. El impacto antiinflamatorio del α-pineno en los hepatocitos podría estar fuertemente vinculado a la supresión del NF-κB; el efecto preventivo del α-pineno en la peroxidación lipídica inducida por glucosa alta se ha asociado con una reducción en la producción de mediadores lipídicos, incluidas las prostaglandinas, que desempeñan un papel crucial en la respuesta inflamatoria.

Mecanismos colinérgicos y neuroprotectores

El α-pineno tiene una alta biodisponibilidad, con una absorción pulmonar humana del 60 % y un metabolismo o redistribución rápidos; es antiinflamatorio a través de la PGE1, y exhibe actividad como inhibidor de la acetilcolinesterasa, favoreciendo la memoria. El efecto de mejora de la memoria del alfa-pineno podría estar mediado por su efecto sobre la neurotransmisión colinérgica; en particular, el α-pineno tiene un efecto terapéutico en la enfermedad de Alzheimer al inhibir la acetilcolinesterasa, una enzima involucrada en la degradación de la acetilcolina, y el tratamiento con α-pineno también aumenta la expresión del ARNm de la colina acetiltransferasa, una enzima que cataliza la producción de acetilcolina.

La investigación también ha demostrado que el α-pineno actúa como modulador parcial de los receptores GABA_A-benzodiazepina y potencia la transmisión sináptica gabaérgica al unirse directamente al sitio de unión a benzodiazepinas del receptor GABA_A. Aumenta la duración del sueño de movimiento ocular no rápido, predominantemente mediante la activación de los receptores GABA_A; además, el α-pineno tiene actividad anti-acetilcolinesterasa, lo que puede resultar en un aumento de la transmisión de acetilcolina, un neurotransmisor crítico para facilitar el aprendizaje y la memoria.

Mecanismos ansiolíticos y antidepresivos

El α-pineno ejerce sus efectos antidepresivos y ansiolíticos a través de los receptores 5-HT1A, β-adrenérgicos y D1, al mismo tiempo que potencia el BDNF hipocampal y la síntesis de dopamina, ambos factores críticos en la patogénesis de la depresión y la ansiedad.

Mecanismos antimicrobianos

El α-pineno se ha utilizado como modulador de resistencia a antibióticos para Campylobacter jejuni, actuando sobre la modulación de la resistencia antibacteriana y la prevención del eflujo antimicrobiano; fue capaz de modular considerablemente la resistencia a antibióticos al reducir el valor de la CMI de la ciprofloxacina, la eritromicina y el triclosán hasta 512 veces, y los experimentos de acumulación de bromuro de etidio sugirieron que el α-pineno actúa sobre los sistemas de eflujo antimicrobiano.

Mecanismos anticancerígenos

El compuesto de origen natural α-pineno induce la detención del ciclo celular y actividad antitumoral; en células de carcinoma hepatocelular HepG2, el tratamiento con α-pineno resultó en una inhibición del crecimiento dependiente de la dosis, como resultado de la detención del ciclo celular en la fase G2/M, asociada con la regulación a la baja de la cinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1) y de los niveles de miR-221, y la regulación al alza de los niveles de CDKN1B/p27, γ-H2AX, ATM fosforilada, Chk2 fosforilada y p53 fosforilada. Estas observaciones son consistentes con un modelo en el que el α-pineno inhibe la expresión de miR-221, lo que conduce a la detención en la fase G2/M y a la activación de las vías CDKN1B/p27-CDK1 y ATM-p53-Chk2, que suprimen la progresión del tumor hepatoma humano.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Inflamación y salud articular

El área más ampliamente estudiada para el α-pineno es la inflamación. La investigación in vitro ha demostrado que el α-pineno exhibe actividad antiinflamatoria mediante la supresión de las MAPK y de la vía NF-κB en macrófagos peritoneales de ratón.

Un estudio publicado en Journal of Natural Products (2014, PubMed PMID 24455984) utilizó modelos celulares de condrocitos humanos de osteoartritis. Los datos obtenidos mostraron efectos antiinflamatorios y anticatabólicos selectivos por isómero y enantiómero del α-pineno en condrocitos humanos, siendo el (+)-α-pineno el más prometedor para futuros estudios que determinen su valor potencial como fármaco antiosteoartrítico.

Los efectos protectores del α-pineno en la pancreatitis aguda fueron estudiados por Bae et al., quienes observaron que el pretratamiento con α-pineno (administración intraperitoneal) redujo el daño histológico y la actividad de la mieloperoxidasa en el páncreas y los pulmones en un modelo de pancreatitis aguda inducida por ceruleína en ratas de laboratorio; los estudios mecanísticos mostraron una producción neutralizada de TNF-α, IL-1β e IL-6 pancreáticos.

Un estudio de 2022 en roedores investigó la fibrosis hepática. El alfa-pineno es un monoterpeno presente en coníferas y plantas como Piper nigrum y Cannabis sativa L., y se ha demostrado que es antioxidante, antiinflamatorio, antiapoptótico, antidiabético, cardioprotector y neuroprotector. Los investigadores examinaron el alfa-pineno en ratas Wistar macho adultas para determinar si afecta el estrés oxidativo y nitrosativo, la inflamación, los niveles de enzimas hepáticas, la expresión de colágeno y MMP2, y los cambios histológicos resultantes del tratamiento con CCl₄, estudiando las vías de señalización TLR4/NF-κB, TGF-β/Smad2/3 y PI3K/Akt/mTOR.

Fortaleza de la evidencia: la evidencia antiinflamatoria del α-pineno proviene predominantemente de estudios in vitro y modelos animales. No existen ensayos clínicos controlados y robustos en humanos que evalúen específicamente el α-pineno aislado como agente antiinflamatorio. La evidencia es preliminar.

4.2 Salud respiratoria y broncodilatación

El α-pineno es un broncodilatador en humanos y tiene propiedades antiinflamatorias a través de la vía de la prostaglandina E-1. El alfa-pineno fue estudiado en 2011 por sus efectos sobre el sistema respiratorio humano mediante inhalación; los investigadores encontraron que concentraciones bajas de α-pineno inhalado resultaron en un efecto dilatador de las vías respiratorias, lo que sugiere que podría tener un efecto beneficioso para las personas con asma.

Fortaleza de la evidencia: existen datos en humanos sobre los efectos broncodilatadores por inhalación, pero son limitados en alcance y tamaño de estudio. Faltan ensayos clínicos más amplios. El mecanismo broncodilatador es plausible dada la actividad del α-pineno en la vía de las prostaglandinas, pero sigue siendo un área que requiere mayor investigación controlada.

4.3 Neurología y función cognitiva

Múltiples estudios preclínicos en animales han investigado los efectos del α-pineno sobre la cognición y la protección neurológica.

Un estudio de 2017 publicado en Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine (PMC5687139) utilizó ratones C57BL/6 con deterioro de la memoria inducido por escopolamina. Los investigadores estudiaron el efecto neuroprotector del α-pineno frente al deterioro del aprendizaje y la memoria inducido por escopolamina (1 mg/kg, i.p.), un antagonista de los receptores muscarínicos; la administración de α-pineno (10 mg/kg, i.p.) mejoró significativamente la disfunción cognitiva inducida por escopolamina, evaluada mediante las pruebas de laberinto en Y y de evitación pasiva, y en la prueba del laberinto acuático de Morris, el α-pineno acortó eficazmente la latencia media de escape para encontrar la plataforma oculta durante los días de entrenamiento.

Los estudios han demostrado que el α-pineno mejora la memoria de evitación y la actividad motora en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson mediante efectos neuroprotectores contra la toxicidad de la 6-hidroxidopamina y al reducir el daño oxidativo. También se ha informado que la inhalación de α-pineno mejora la expresión génica del BDNF en el bulbo olfatorio y el hipocampo de ratones.

Un estudio de 2023 en Frontiers in Molecular Neuroscience encontró que el tratamiento con alfa-pineno, tanto antes como después, moderó el deterioro de la memoria inducido por el ácido kaínico al restaurar la vía de señalización BDNF/TrkB/CREB en el hipocampo de la rata.

En cuanto a la isquemia, los resultados demostraron que la expresión génica y proteica de NF-κB p65, iNOS y COX-2 aumentó en el hipocampo, la corteza y el estriado tras 24 h de reperfusión, y el alfa-pineno inhibió significativamente la expresión de NF-κB p65, iNOS y COX-2. En ese estudio, ratas Wistar macho fueron sometidas a cirugía de MCAO durante 1 h, y se inyectaron por vía intraperitoneal diferentes dosis de alfa-pineno (25, 50 y 100 mg/kg) inmediatamente después de la reperfusión.

Fortaleza de la evidencia: toda la evidencia disponible sobre los efectos cognitivos y neuroprotectores proviene únicamente de modelos animales. No se han realizado ensayos controlados en humanos sobre los efectos del α-pineno en la cognición, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson.

4.4 Ansiedad y depresión

El alfa-pineno es un monoterpeno natural y activo presente en el aceite de coníferas, principalmente el pino, con diversas características farmacológicas, incluidas propiedades antioxidantes, ansiolíticas y antidepresivas. Los resultados de la prueba de campo abierto (OFT) indicaron que la administración de ketamina indujo comportamientos similares a la ansiedad, pero el tratamiento con α-pineno en ambas dosis revirtió estos comportamientos en ratones tratados con ketamina; además, los resultados de la prueba de natación forzada (FST) revelaron que los ratones inducidos con ketamina mostraron comportamientos similares a la depresión, los cuales se redujeron significativamente tras el tratamiento con α-pineno a una dosis de 100 mg/kg.

Un estudio preclínico de 2024 utilizó un modelo de estrés crónico por separación materna temprana en ratas. Cuarenta y nueve ratas Wistar se dividieron en siete grupos, incluidos dos grupos de tratamiento con alfa-pineno (5 y 10 mg/kg), un grupo de estrés, dos grupos de tratamiento combinado y un grupo de control positivo (clorhidrato de imipramina, 10 mg/kg). El tratamiento con alfa-pineno en ambas dosis mejoró significativamente los resultados conductuales, redujo los niveles de corticosterona, disminuyó los niveles de MDA y aumentó la actividad de la GPx en las ratas estresadas, con efectos comparables a los de la imipramina.

Se ha informado que la inhalación de α-pineno provoca efectos ansiolíticos en ratones durante la prueba del laberinto elevado en cruz y efectos antidepresivos en ratas en la prueba de natación forzada.

Fortaleza de la evidencia: la evidencia es enteramente preclínica (modelos animales). No existen ensayos clínicos en humanos que evalúen el α-pineno como agente ansiolítico o antidepresivo. Los datos en animales son consistentes en múltiples modelos, pero la traslación a efectos en humanos sigue sin validarse.

4.5 Actividad antimicrobiana

Se ha informado una amplia gama de actividades farmacológicas del α- y β-pineno, incluidos efectos antimicrobianos. El α-pineno actúa como un agente antibiótico eficaz y muestra cierta actividad contra el SARM. En cuanto a la modulación de la resistencia a antibióticos, el α-pineno se ha utilizado como modulador de resistencia a antibióticos para C. jejuni, actuando sobre la modulación de la resistencia antibacteriana y la prevención del eflujo antimicrobiano; se demostró que modula considerablemente la resistencia a antibióticos al reducir el valor de la CMI de la ciprofloxacina, la eritromicina y el triclosán hasta 512 veces.

Fortaleza de la evidencia: los datos de actividad antimicrobiana provienen principalmente de ensayos microbiológicos in vitro. No existen ensayos clínicos publicados en humanos que evalúen el α-pineno como agente antimicrobiano independiente.

4.6 Efectos anticancerígenos

Varios estudios in vitro y estudios in vivo (animales) limitados han examinado las propiedades anticancerígenas del α-pineno.

En carcinoma hepatocelular: el alfa-pineno fue identificado como un compuesto antiproliferativo activo sobre las células de carcinoma de hepatoma BEL-7402 mediante el ensayo MTT; experimentos adicionales mostraron que el α-pineno inhibió las células BEL-7402 al detener el crecimiento celular en la fase G2/M del ciclo celular, reduciendo la expresión de ARNm y proteína de Cdc25C, y disminuyendo la actividad de la cinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1).

En líneas celulares de cáncer de ovario: en células humanas de cáncer de ovario, el α-pineno mostró efecto anticancerígeno mediante citotoxicidad, detención del ciclo celular (fase G2 a M) y apoptosis.

Un área particularmente destacada de evidencia anticancerígena involucra al α-pineno como fitoncida y su relación con la actividad de las células asesinas naturales (NK). Un estudio en International Journal of Molecular Sciences (2021, PMC7826552) encontró que el α-pineno activa las células NK y aumenta su citotoxicidad, lo que sugiere que es un compuesto potencial para la inmunoterapia contra el cáncer. Está bien documentado que el "baño de bosque" mejora la actividad de las células inmunitarias innatas humanas, especialmente en las células NK, al potenciar la expresión de proteínas anticancerígenas; este efecto beneficioso del baño de bosque se sabe que se debe principalmente a los fitoncidas, sustancias orgánicas volátiles aromáticas derivadas de los árboles.

En una investigación observacional humana relacionada, la exposición a fitoncidas aumentó significativamente la actividad de las células NK y los porcentajes de células que expresan NK, perforina, granulisina y granzima A/B, y disminuyó significativamente la concentración de las hormonas del estrés adrenalina y noradrenalina en la orina; se detectaron fitoncidas como el α-pineno y el β-pineno en el aire de la habitación del hotel, y estos hallazgos indican que la exposición a fitoncidas y la disminución de los niveles de hormonas del estrés pueden contribuir parcialmente al aumento de la actividad NK.

En un estudio observacional humano separado en mujeres, el viaje de baño de bosque aumentó significativamente la actividad NK y el número de células que expresan NK, perforina, granulisina y granzimas A/B, y disminuyó significativamente las hormonas del estrés urinarias; el aumento de la actividad NK duró más de 7 días después del viaje; se detectaron fitoncidas, como el alfa-pineno y el beta-pineno, en el aire del bosque; y estos hallazgos indican que un viaje de baño de bosque aumentó la actividad NK, el número de células NK y los niveles de proteínas anticancerígenas intracelulares en sujetos femeninos.

Fortaleza de la evidencia: la evidencia anticancerígena para el α-pineno aislado es predominantemente in vitro y basada en animales. Los datos de células NK en humanos provienen de estudios de baño de bosque que involucran exposiciones mixtas a fitoncidas (no α-pineno aislado), lo que limita la atribución de los efectos específicamente al α-pineno. No se han publicado ensayos clínicos controlados en humanos con α-pineno aislado como intervención anticancerígena.

4.7 Hepatoprotección

El alfa-pineno se ha descrito como antioxidante, antiinflamatorio, antiapoptótico, antidiabético, cardioprotector y neuroprotector. En cuanto a la protección hepática específicamente, el alfa-pineno reduce los niveles de las enzimas hepáticas AST y ALT en ratas diabéticas, según Santos et al. Además, las plantas que contienen alfa-pineno, como Myrtus communis L. y Rosmarinus officinalis L., son hepatoprotectoras.

Fortaleza de la evidencia: la evidencia de hepatoprotección se limita a estudios preclínicos (animales). No existen datos en humanos sobre la hepatoprotección por α-pineno aislado.

4.8 Sueño y sedación

El alfa-pineno aumenta la duración del sueño de movimiento ocular no rápido, predominantemente mediante la activación de los receptores GABA_A. Se han identificado múltiples efectos beneficiosos, incluidas propiedades sedantes y ansiolíticas.

Fortaleza de la evidencia: únicamente preclínica. No se han identificado estudios controlados del sueño en humanos con α-pineno aislado en la literatura revisada por pares.

5. Sistemas corporales asociados con el alfa-pineno

Se ha informado una amplia gama de actividades farmacológicas, incluidas la modulación de la resistencia a antibióticos, efectos anticoagulantes, antitumorales, antimicrobianos, antipalúdicos, antioxidantes, antiinflamatorios, anti-Leishmania y analgésicos. Los sistemas corporales más asociados con las actividades estudiadas del α-pineno incluyen:

• Sistema respiratorio: efectos broncodilatadores y expectorantes por inhalación.
• Sistema nervioso: inhibición de la acetilcolinesterasa, modulación de los receptores GABA_A, regulación al alza de la vía del BDNF y neuroprotección.
• Sistema inmunitario: activación de células NK y modulación de la citotoxicidad inmunitaria innata mediante la exposición a fitoncidas.
• Sistema musculoesquelético/tejido conectivo: actividad antiinflamatoria y condroprotectora en modelos celulares de osteoartritis.
• Sistema hepático (hígado): reducción de marcadores de enzimas hepáticas, supresión de vías de señalización fibrótica en modelos animales.
• Sistema cardiovascular: propiedades anticoagulantes y cardioprotectoras documentadas en estudios preclínicos.
• Sistema tegumentario/piel: aplicaciones antisépticas tópicas y riesgo documentado de sensibilización por contacto.

6. Formas farmacéuticas y dosis reportadas en estudios

No se ha establecido una dosis terapéutica estandarizada de α-pineno aislado en humanos. Las siguientes dosis fueron reportadas en estudios de investigación específicos y deben entenderse estrictamente dentro de sus contextos experimentales:

• Cognición/memoria (roedor, intraperitoneal): la administración de α-pineno a 10 mg/kg (i.p.) mejoró significativamente la disfunción cognitiva inducida por escopolamina, evaluada mediante las pruebas de laberinto en Y y de evitación pasiva.
• Ansiedad/depresión (roedor, intraperitoneal): el alfa-pineno a una dosis de 100 mg/kg redujo significativamente los comportamientos similares a la depresión en un modelo de esquizofrenia inducido por ketamina en ratones.
• Antidepresivo/estrés (roedor, vía no especificada): se estudiaron dos grupos de tratamiento con alfa-pineno a 5 y 10 mg/kg junto con un grupo de control positivo de clorhidrato de imipramina a 10 mg/kg en modelos de ratas con estrés crónico.
• Isquemia cerebral (roedor, intraperitoneal): se inyectaron por vía intraperitoneal diferentes dosis de alfa-pineno (25, 50 y 100 mg/kg) inmediatamente después de la reperfusión en ratas Wistar macho.
• Dolor/memoria (rata, administración central): el efecto sobre el deterioro de la memoria inducido por dolor fue bloqueado por el α-pineno a una dosis de 0.4 μg/rata.
• Actividad de las células NK (in vitro): las células NK-92mi humanas se trataron con α-pineno a 100 µM en el contexto de experimentos de activación de células NK por fitoncidas.
• Exposición dietaria (estimada): la exposición al α-pineno a través de una dieta normal se estima en 317 μg/día.

La volatilidad y la naturaleza hidrofóbica del α-pineno (soluble en algunos solventes orgánicos pero no en condiciones acuosas) restringen seriamente la prevalencia de su uso clínico. Se han investigado nuevos sistemas de administración, como las nanopartículas lipídicas, para mejorar la biodisponibilidad con fines terapéuticos.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil de toxicidad — general

El alfa-pineno posee una toxicidad aguda de baja a moderada y es un conocido irritante y sensibilizante cutáneo; la exposición repetida por inhalación afecta al hígado, al riñón (en ratas), a la vejiga urinaria (en ratones) y al sistema reproductivo masculino en concentraciones relevantes para entornos ocupacionales.

Sensibilización cutánea

Los estudios en humanos indican que el alfa-pineno es un sensibilizante cutáneo; se realizaron pruebas de parche con 6 terpenos en 22 pacientes en Portugal, y se llevó a cabo un estudio que examinó la incidencia de sensibilización en trabajadores que utilizaban aceite de trementina. Los investigadores reportaron 24 casos de dermatitis de manos en trabajadores de cerámica involucrados en decoración de cerámica, pintores, forradores, doradores, esmaltadores y un pintor de porcelana fina observados durante un período de 6 meses; se determinó que 14 estaban sensibilizados a la trementina y 8 al alfa-pineno. La sensibilización ocurre principalmente en pintores, pulidores y barnizadores, y en quienes trabajan en la industria de la perfumería y la cerámica.

Irritación cutánea y ocular

La DL50 dérmica en conejo es superior a 5000 mg/kg; provoca irritación cutánea e irritación ocular grave. No se espera que el α-pineno sea fototóxico ni fotoalergénico, según las evaluaciones de fototoxicidad/fotoalergenicidad.

Peligro por inhalación

El α-pineno provocó irritación sensorial (estimulación de terminaciones nerviosas específicas en la región nasolaríngea, lo que provoca un característico "frenado" durante la exhalación y una disminución correspondiente de la frecuencia respiratoria) en un bioensayo en ratones, con una concentración que reduce la frecuencia respiratoria en un 50 % (RD50) de 1053 a 1107 ppm para el enantiómero D-α-pineno, más activo.

Si bien no existe un límite de exposición ocupacional (OEL) específico para el α-pineno en EE. UU., se han establecido límites para la trementina, que es principalmente α-pineno; el valor límite umbral (TLV) de la ACGIH es de 20 ppm y el límite de exposición permisible (PEL) de la OSHA es de 100 ppm, ambos como promedio ponderado en el tiempo de 8 horas.

Efectos sobre el sistema nervioso central a dosis altas

La trementina y los monoterpenos (alfa-pineno, beta-pineno, 3-careno) son irritantes de la piel y las membranas mucosas y, en concentraciones altas, son depresores del sistema nervioso central (SNC). Los posibles efectos sobre la salud a dosis tóxicas incluyen depresión del SNC y daño renal.

Preocupaciones sobre metabolitos

La causalidad de la toxicidad del α-pineno está vinculada a sus metabolitos; evaluar el potencial genotóxico del compuesto original y sus principales metabolitos (como el óxido de α-pineno) en un sistema de mamíferos con capacidad de activación metabólica es un paso experimental crítico.

Carcinogenicidad

Según la IARC, el NTP, la ACGIH, la OSHA y las agencias reguladoras de México, el alfa-pineno no está clasificado como carcinógeno. Se dispone de muy pocos datos de carcinogenicidad sobre el α-pineno; dos estudios epidemiológicos han examinado la exposición a la trementina o a terpenos en entornos ocupacionales y sus resultados en relación con el cáncer.

Peligro de aspiración

El alfa-pineno está clasificado como peligro de aspiración de Categoría 1, lo que significa que la aspiración del líquido hacia los pulmones (por ejemplo, mediante vómito tras la ingestión) representa un peligro grave.

Seguridad ambiental

El alfa-pineno es muy tóxico para la vida acuática, con efectos duraderos.

Interacciones y sinergias

La interacción sinérgica del α-pineno ofrece un gran potencial en diferentes áreas terapéuticas. En el contexto de la investigación sobre el cannabis y la farmacología de los terpenos, el α-pineno actúa como inhibidor de la acetilcolinesterasa, es un agente antibiótico eficaz con cierta actividad contra el SARM, y es un broncodilatador en humanos; propiedades que podrían actuar de manera sinérgica con los cannabinoides. Hasta la fecha, no se han identificado interacciones farmacológicas adversas específicas para la suplementación con α-pineno aislado en la literatura clínica.

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