ácido alfa-metilselenobutanoico

Ácido alfa-metilselenobutanoico (ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutanoico; HMSeBA)

1. Identidad, nomenclatura y caracterización química

El compuesto comúnmente descrito en la literatura científica y regulatoria bajo el descriptor informal ácido alfa-metilselenobutanoico corresponde a la entidad química sistemática ácido 2-hidroxi-4-(metilseleno)butanoico, universalmente abreviado como HMSeBA. También se lo denomina ampliamente por el nombre comercial asociado hidroxi-selenometionina (OH-SeMet) y, en designaciones regulatorias autorizadas, como el análogo hidroxilado de la selenometionina. El HMSeBA es el ácido R,S-2-hidroxi-4-metilselenobutanoico sintético, conocido como el análogo hidroxilado de la selenometionina (SeMet), en el cual el grupo amino del segundo carbono es sustituido por un grupo hidroxilo.

Estructuralmente, el HMSeBA es una cadena de cuatro carbonos (ácido butanoico) que porta un grupo metilseleno (–Se–CH₃) en la posición 4 (el carbono γ o carbono "metio-", análogo a la cadena lateral de la metionina) y un grupo hidroxilo en la posición 2 (el carbono α) en lugar del grupo amino presente en la selenometionina. Esto lo convierte en un análogo estructural directo del compuesto que contiene azufre, el ácido DL-2-hidroxi-4-(metiltio)butanoico (HMTBA, o análogo hidroxilado de la metionina), con selenio sustituyendo al azufre en la posición del tioéter. El aditivo análogo hidroxilado de la selenometionina consiste en ácido R,S-2-hidroxi-4-metilselenobutanoico sintético (HMSeBA) y está destinado a utilizarse como fuente del elemento traza esencial selenio para todas las especies/categorías animales.

El HMSeBA existe como una mezcla racémica (R,S) en el centro quiral de la posición 2. El compuesto tiene un contenido de selenio del 2%, mucho más alto que otras fuentes orgánicas de selenio. Esta fracción de masa de selenio elemental relativamente alta (aproximadamente 2% p/p de Se) constituye una ventaja práctica en la formulación de alimentos para animales y suplementos en comparación con los productos a base de levadura enriquecida con selenometionina.

Es importante distinguir el HMSeBA de otros dos compuestos de investigación relacionados pero distintos que comparten parte de la nomenclatura. Primero, la Se-metilselenocisteína (MeSeCys) es un aminoácido organoselénico de origen natural que se encuentra en especies de Allium y Brassica. La metilselenocisteína se encuentra en muchas hortalizas: "hasta el 80% del selenio total" encontrado en especies de Allium (cebolla, puerro, ajo, ramps), especies de Brassica (brócoli, rábano, coles de Bruselas, repollo) y astrágalo (especies de Astragalus, Fabaceae) se presenta como Se-metilselenocisteína. Segundo, la alfa-metilselenocisteína ((αMe)Sec) es un aminoácido completamente sintético y no natural diseñado como herramienta de laboratorio. Es un derivado de la selenocisteína (Sec) descrito como una herramienta química útil para estudiar los mecanismos de las selenoenzimas; la (αMe)Sec es idéntica a la Sec, excepto que el Cα-H es reemplazado por un grupo Cα-metilo, lo cual impide que este derivado experimente la eliminación β-sin mediada por oxígeno hacia la deshidroalanina, un problema común en péptidos y proteínas que contienen Sec. Ninguno de estos compuestos es idéntico al HMSeBA, y la investigación publicada sobre cada uno no debe confundirse entre sí.

2. Fuentes naturales y presencia

El HMSeBA como entidad química discreta no se encuentra como constituyente endógeno significativo de los alimentos vegetales o animales comunes. Es, en cambio, un compuesto totalmente sintético producido mediante síntesis química. Se ha autorizado como aditivo para alimentación animal una forma pura de SeMet sintetizada químicamente, como la hidroxi-selenometionina (OH-SeMet, también conocida como ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutanoico — HMSeBA), que proporciona más del 98% del selenio total en forma de SeMet.

Su precursor estructural en sentido metabólico, la selenometionina, es la principal forma de selenio orgánico que se encuentra en la naturaleza, y los alimentos ricos en selenio son su fuente dietética última. El ajo y la cebolla, el brócoli y el puerro silvestre tienen la capacidad de acumular selenio del suelo; estas plantas enriquecidas con Se presentan una mayor protección frente a la carcinogénesis que las plantas comunes, y se han identificado dos compuestos de Se con actividad anticancerígena: la Se-metilselenocisteína y la γ-glutamil-Se-metilselenocisteína. En el ajo, la Se-metionina y la Se-metilselenocisteína fueron identificadas mediante LC-ICP-MS; se demostró que la γ-glutamil-Se-metilselenocisteína es la forma más abundante de Se en el ajo. Estos compuestos organoselénicos vegetales naturales son parientes metabólicos del HMSeBA, pero no son el mismo compuesto.

El contenido de selenio de los cultivos alimentarios, y por lo tanto la disponibilidad de metabolitos organoselénicos como precursores del HMSeBA sintético, depende marcadamente del suelo. La cantidad de selenio en el suelo puede afectar el contenido de selenio de los alimentos. La deficiencia de selenio es muy poco frecuente en Estados Unidos y Canadá. En regiones con bajo contenido de selenio en el suelo, se han estudiado enfoques de biofortificación que utilizan el HMSeBA como aditivo alimentario para animales como estrategia para aumentar el contenido de selenio de los productos de origen animal destinados al consumo humano.

3. Formas y preparaciones comunes

El HMSeBA está disponible comercialmente principalmente como formulación líquida o sólida de aditivo alimentario para animales. Se ha desarrollado un producto comercial denominado Selisseo® (SO); el selenio en este producto está presente como ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutírico (HMSeBA). El compuesto es fabricado y distribuido principalmente por Adisseo France SAS. El ácido 2-hidroxi-4-metilselenobutanoico (HMSeBA, Selisseo® 2% Se) ha sido suministrado por Adisseo France S.A.S.

Las formas de selenio que se encuentran comúnmente en los suplementos dietéticos incluyen la selenometionina, la levadura enriquecida con selenio, el selenito de sodio y el seleniato de sodio. El HMSeBA tiene un estatus regulatorio distinto al de estas formas clásicas: su uso principal autorizado, al momento de la literatura publicada revisada aquí, es como aditivo de alimentación animal más que como suplemento dietético humano directo. La hidroxi-selenometionina (HMSeBA) es una fuente novedosa de selenio que ingresó al mercado por primera vez en 2013, y recibió aprobación como fuente de selenio en la alimentación de ganado bovino de carne y lechero en EE. UU. en 2021.

En estudios de nutrición animal, el HMSeBA se incorpora típicamente en alimentos compuestos completos (dietas peletizadas o en forma de harina), administrado en dosis controladas de selenio expresadas como miligramos de selenio elemental por kilogramo de materia seca del alimento (mg Se/kg MS). Las preparaciones de suplementos dirigidas a humanos que contienen HMSeBA como ingrediente activo nombrado no son objeto de la base de evidencia clínica revisada por pares aquí revisada; todos los estudios clínicos y mecanísticos identificados involucran modelos animales (ganado).

4. Uso tradicional e histórico

El HMSeBA es un compuesto completamente sintético, introducido comercialmente por primera vez en 2013. No tiene historia documentada de uso tradicional en ninguna cultura etnomédica, herbolaria o alimentaria, ya que no existe en la naturaleza en cantidades apreciables y no pudo haber sido utilizado antes de su síntesis y desarrollo comercial.

El contexto más amplio del selenio como preocupación nutricional sí tiene una historia científica moderna arraigada a mediados del siglo XX. Los científicos demostraron que el selenio se incorporaba a la estructura química de la enzima glutatión peroxidasa, una enzima necesaria para proteger las membranas celulares de los eritrocitos y otras estructuras biológicas contra las reacciones tóxicas con especies reactivas derivadas del oxígeno altamente reactivas, como los peróxidos y superóxidos; el papel del selenio en la bioquímica de la glutatión peroxidasa se ha estudiado con cierto detalle, y la información médica más actual confirma que se requieren cantidades traza de selenio para mantener la salud humana normal.

El uso tradicional de plantas hiperacumuladoras de selenio (como las especies de Astragalus, conocidas como locoweed) fue documentado en contextos de intoxicación del ganado, y el reconocimiento del selenio como elemento esencial, y no puramente tóxico, surgió progresivamente en la segunda mitad del siglo XX. El uso del selenio como suplemento dietético para humanos y animales, aunque reciente, también es bien conocido. El propio HMSeBA surgió de este contexto de ciencia nutricional moderna, y no de ninguna práctica botánica tradicional.

5. Constituyentes activos clave y mecanismos de acción establecidos

5.1 Conversión posabsortiva en selenometionina

El mecanismo principal por el cual el HMSeBA ejerce sus efectos biológicos es a través de su conversión metabólica, tras la absorción, en selenometionina (SeMet). Después de ser absorbido, el HMSeBA se metaboliza a selenometionina; en consecuencia, no se producen residuos del compuesto en sí en los tejidos y productos animales. Esta conversión es análoga a la conversión bien caracterizada del análogo con azufre (DL-HMTBA) en L-metionina mediante reacciones de transaminación y oxidorreducción.

Se sabe poco sobre el transporte real del HMSeBA a través del tracto gastrointestinal, pero estudios en aves de corral han demostrado que el homólogo con azufre del HMSeBA, el ácido DL-2-hidroxi-4-(metiltio)butanoico, es transportado a través de la membrana apical mediante mecanismos dependientes de H⁺ mediados por transportadores relacionados con el transporte de L-lactato; la hidroxi-selenometionina es un precursor de la SeMet y se metaboliza de la misma manera que la SeMet. Las mediciones de aminoácidos selenados realizadas en diferentes tejidos de animales alimentados con HMSeBA (SO) a 0,5 mg/kg de alimento mostraron que el HMSeBA se convierte completamente en selenometionina y selenocisteína.

5.2 Incorporación en selenoproteínas

Una vez convertido en selenometionina y selenocisteína, el selenio del HMSeBA ingresa a la vía general de biosíntesis de selenoproteínas. El selenio se incorpora de manera no específica en las proteínas en lugar de la metionina (como SeMet) y de manera específica como selenocisteína en los sitios activos de selenoproteínas dedicadas. El selenio es un elemento traza nutricional vital involucrado en la composición de al menos 25 selenoproteínas que muestran capacidades catalíticas o antioxidantes.

Las selenoproteínas de mayor importancia funcional incluyen la familia de la glutatión peroxidasa (GPX) y la familia de la tiorredoxina reductasa (TXNRD), entre otras. La suplementación materna con HMSeBA reguló al alza significativamente los niveles de ARNm de la selenoproteína S (SELS) en el yeyuno de lechones recién nacidos y destetados; además, el tratamiento con HMSeBA aumentó significativamente la expresión de la glutatión peroxidasa 4 (GPX4) y de la SELS, mientras disminuía los niveles de ROS y la expresión de marcadores de estrés del retículo endoplásmico (RE) inducidos por peróxido de hidrógeno en células IPEC-J2.

5.3 Potenciación de la defensa antioxidante

El mecanismo principal documentado del HMSeBA es la potenciación de las defensas antioxidantes enzimáticas. Se ha demostrado que la fuente orgánica de selenio HMSeBA disminuye la inflamación intestinal y la autofagia al mejorar la expresión de selenoproteínas. Las actividades de enzimas antioxidantes clave que se informan de manera consistente como elevadas tras la suplementación con HMSeBA incluyen la glutatión peroxidasa (GPX), la superóxido dismutasa (SOD), la tiorredoxina reductasa (TXNRD), la capacidad antioxidante total (T-AOC) y la glutatión reductasa (GR). Por el contrario, el marcador de peroxidación lipídica malondialdehído (MDA) suele reducirse.

Como fuente orgánica de selenio, el HMSeBA inhibe la apoptosis celular al reducir la peroxidación lipídica y la producción de ROS, ejerciendo así un efecto antioxidante terapéutico.

5.4 Regulación de genes específicos de selenoproteínas

Se ha demostrado que la suplementación con HMSeBA modula la expresión génica de múltiples selenoproteínas distintas más allá de la GPX4 y la SELS, incluyendo la selenoproteína P (SELENOP), la selenoproteína W (SELENOW), la selenoproteína O (SELENOO) y la selenoproteína H (SELENOH), así como componentes de los sistemas de tiorredoxina y glutatión. La suplementación dietética con HMSeBA mejoró el contenido de selenio en los tejidos de las cerdas primerizas (excepto en el timo) y la concentración de selenoproteína P (SelP1) en comparación con el grupo de selenito de sodio o el grupo control.

5.5 Distribución tisular y ventaja de biodisponibilidad

El HMSeBA demuestra una deposición superior de selenio en los tejidos periféricos, particularmente en el músculo esquelético, en comparación con fuentes inorgánicas de selenio (selenito de sodio) y levadura de selenio. Las concentraciones de Se en plasma, hígado y músculo mejoraron con todas las fuentes de Se en comparación con el grupo control negativo; entre las fuentes de selenio, se observó un efecto de dosis significativo, y las concentraciones de Se muscular mejoraron de tal manera que SO (HMSeBA) > SY (levadura de selenio) > SS (selenito de sodio); además, la comparación relativa del enriquecimiento de Se muscular, utilizando la razón de pendientes de regresión lineal, indicó un promedio de 1,48 veces (IC 95% 1,38; 1,58) mayor deposición de Se en el músculo con SO en comparación con la levadura de selenio.

En comparación con las fuentes inorgánicas de selenio, el uso de HMSeBA en la nutrición animal resultaría en un aumento similar en la deposición de selenio en los tejidos/productos animales que el resultante de la levadura selenizada.

5.6 Modulación de vías de señalización

En estudios que examinan la biología de la glándula mamaria bajo estrés por calor, se ha demostrado que el HMSeBA actúa a través de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR. El HMSeBA reguló significativamente la capacidad antioxidante, inhibió la inflamación y reguló la expresión de proteínas de unión estrecha en la barrera sangre-leche a través de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR, aliviando así el daño de la glándula mamaria y asegurando la integridad de su estructura y función. Estos hallazgos derivan de modelos celulares y de roedores, y su aplicabilidad a la biología humana requiere mayor investigación.

6. Evidencia científica por área de aplicación

Nota importante sobre la base de evidencia: La totalidad de la evidencia revisada por pares identificada sobre los efectos biológicos del HMSeBA proviene de modelos animales — principalmente porcinos (cerdas primerizas, cerdas, lechones), aves de corral (pollos de engorde y gallinas ponedoras) y ganado lechero (vacas y vaquillas), con algo de trabajo celular in vitro. No se han identificado ensayos clínicos en humanos con HMSeBA como suplemento dietético directo en la literatura revisada por pares. Todas las secciones siguientes describen evidencia animal e in vitro únicamente, y por lo tanto la fuerza de la evidencia para aplicaciones humanas debe caracterizarse como preliminar e indirecta.

6.1 Estado antioxidante

Nivel de evidencia: Animal (múltiples ensayos controlados) e in vitro; sin ECA en humanos.

El efecto más ampliamente documentado del HMSeBA en todas las especies es la mejora del estado antioxidante sistémico. Múltiples ensayos controlados en animales han evaluado este resultado.

En porcinos: Desde el destete hasta el día 19 después del segundo estro, 36 cerdas primerizas (Duroc × Landrace × Yorkshire) fueron asignadas a tres tratamientos: grupo control, grupo de selenito de sodio (0,3 mg Se/kg) y grupo de HMSeBA (0,3 mg Se/kg de HMSeBA). La suplementación dietética con HMSeBA mejoró el contenido de selenio en los tejidos de las cerdas primerizas (excepto en el timo) y la concentración de selenoproteína P (SelP1) en comparación con el grupo de selenito de sodio o el grupo control. En comparación con el grupo control, la actividad de la enzima antioxidante en los tejidos de las cerdas primerizas del grupo HMSeBA aumentó, y la concentración de malondialdehído en el colon mostró una tendencia decreciente.

En ganado lechero: Un estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto de la hidroxi-selenometionina (HMSeBA) sobre el rendimiento lácteo, el estado antioxidante y las concentraciones de Se en la leche y el plasma de vacas lecheras en mediana lactancia, en comparación con el selenito de sodio (SS). Cincuenta vacas lecheras en mediana lactancia recibieron la misma dieta basal que contenía 0,06 mg de Se/kg de MS y fueron asignadas a un control negativo (sin suplementación de Se), suplementación con SS (0,3 mg de Se/kg de MS) o suplementación con HMSeBA (0,1, 0,3 o 0,5 mg de Se/kg de MS); el experimento duró 10 semanas, incluyendo un período previo de prueba de 2 semanas. Los resultados indicaron que ni la suplementación con Se ni la fuente de Se afectaron la ingesta de materia seca, el rendimiento lácteo, la composición de la leche ni los parámetros bioquímicos sanguíneos, excepto el porcentaje de grasa láctea. El grupo SO-0,3 mostró una actividad sérica más alta de glutatión peroxidasa, capacidad antioxidante total y superóxido dismutasa que el grupo SS-0,3; además, la suplementación con HMSeBA aumentó linealmente las actividades de la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa séricas, pero disminuyó el contenido de malondialdehído.

En condiciones de estrés oxidativo (modelo de estrés por calor): Un estudio utilizó el estrés por calor como modelo de estrés oxidativo para examinar los efectos de la hidroxi-selenometionina (HMSeBA) sobre la biodisponibilidad del selenio, el estado antioxidante y el rendimiento cuando se administra a vacas lecheras. Ocho vacas lecheras Holstein en mediana lactancia (141 ± 27 días en leche, 35,3 ± 2,8 kg de leche/día, paridad 2 o 3) fueron alojadas individualmente en cámaras ambientales y asignadas aleatoriamente a 1 de 2 tratamientos: suplementación con Se inorgánico (selenito de sodio; 0,3 mg de Se/kg de materia seca) o suplementación con HMSeBA (0,3 mg de Se/kg de materia seca). El ensayo se dividió en 3 períodos continuos: un período de covariables (9 días), un período de neutralidad térmica (28 días) y un período de estrés por calor (9 días). La suplementación con HMSeBA aumentó la capacidad antioxidante total y disminuyó las concentraciones séricas de malondialdehído, peróxido de hidrógeno y óxido nítrico en comparación con los controles alimentados con selenito de sodio.

6.2 Enriquecimiento tisular de selenio y biodisponibilidad

Nivel de evidencia: Múltiples ensayos controlados en animales; no se identificaron ensayos de biodisponibilidad en humanos.

En estudios con pollos de engorde, pavos, porcinos y ganado lechero, el HMSeBA demuestra de manera consistente una deposición tisular de selenio superior en comparación con fuentes inorgánicas, y una paridad o superioridad respecto a la levadura selenizada. Esto es relevante clínica y nutricionalmente como estrategia de biofortificación de alimentos de origen animal.

Un estudio evaluó los efectos del HMSeBA sobre criterios de rendimiento seleccionados y la deposición de selenio en huevos de gallinas ponedoras. Gallinas ponedoras Isa Brown, de 18 semanas de edad, fueron asignadas aleatoriamente a dos tratamientos dietéticos y alimentadas durante 10 semanas. Las gallinas fueron alimentadas con dietas a base de maíz y harina de soya que comprendían una dieta basal control sin suplementación de Se y una dieta de prueba suplementada con Se a 0,2 mg/kg a partir de HMSeBA. No se observó diferencia entre los tratamientos dietéticos en la ingesta de alimento, el peso del huevo y la tasa de puesta, mientras que el perfil de ácidos grasos de la yema de huevo y el contenido de vitamina E se vieron influidos positivamente por la suplementación con HMSeBA. Las gallinas alimentadas con la dieta suplementada con Se exhibieron mayores contenidos totales de Se en la yema de huevo, que promediaron 21,2 mg/100 g de materia seca en comparación con la dieta control (11,7 mg/100 g MS).

Un estudio determinó los efectos de suplementar a vaquillas preñadas con HMSeBA durante las últimas 8 semanas de gestación sobre el estado de Se de la madre y del ternero. Se reclutaron un total de 42 vaquillas preñadas y se asignaron aleatoriamente a 1 de 3 tratamientos (control negativo, selenito de sodio o HMSeBA). Los animales se agruparon por peso corporal, puntuación de condición corporal y fecha de parto esperada antes de la asignación del tratamiento; tras la inscripción, todos los animales pasaron por un período de lavado de 7 semanas, tras lo cual recibieron sus respectivos suplementos, aplicados diariamente sobre una dieta basal durante las últimas 8 semanas de gestación.

El Panel FEEDAP de la EFSA, al evaluar la biodisponibilidad, señaló que, con base en la respuesta de la actividad de la glutatión peroxidasa plasmática y la concentración plasmática/hepática de selenio en pollos de engorde y cerdos de engorde, el HMSeBA es una fuente eficaz de selenio para todas las especies/categorías animales.

6.3 Rendimiento reproductivo y desarrollo folicular

Nivel de evidencia: Animal (porcinos); sin evidencia en humanos.

Un estudio evaluó los efectos de la suplementación dietética con HMSeBA sobre el desarrollo folicular in vivo y sobre la función de las células de la granulosa ovárica in vitro. Treinta y seis cerdas primerizas fueron asignadas aleatoriamente a dieta control, dieta con selenito de sodio (0,3 mg Se/kg) o dieta con HMSeBA (0,3 mg Se/kg). Tanto la suplementación con HMSeBA como con selenito de sodio aumentaron el contenido total de selenio en el hígado y el suero en comparación con el control, mientras que el HMSeBA aumentó el contenido total de selenio en el hígado en comparación con el grupo de selenito de sodio. El HMSeBA tendió a aumentar el contenido total de selenio en el ovario en comparación con el control.

In vitro, el HMSeBA aumentó significativamente la proliferación celular de las células de la granulosa a 5 ng/ml. La secreción de estradiol es una manifestación importante de la función fisiológica de las células de la granulosa, y el HMSeBA aumentó significativamente la concentración de E2 (estradiol) en comparación con el tratamiento control a 5 y 10 ng/ml.

La suplementación con HMSeBA durante la gestación de las cerdas aumentó el número total de lechones nacidos, disminuyó el intervalo entre nacimientos de lechones, mejoró las concentraciones de selenio total y también mejoró la actividad de las enzimas antioxidantes en comparación con el control y el tratamiento con selenito de sodio.

6.4 Salud intestinal, estrés del retículo endoplásmico y microbiota intestinal

Nivel de evidencia: Animal (porcinos) e in vitro; sin evidencia en humanos.

El estrés del retículo endoplásmico (RE), que puede ser inducido por especies reactivas de oxígeno (ROS) y múltiples factores, se asocia con numerosas enfermedades intestinales. Se ha demostrado que el HMSeBA disminuye la inflamación intestinal y la autofagia al mejorar la expresión de selenoproteínas; sin embargo, no estaba claro si el HMSeBA podía aliviar el estrés del RE intestinal al disminuir la producción excesiva de productos de ROS.

La suplementación materna con HMSeBA reguló al alza significativamente los niveles de ARNm de la selenoproteína S (SELS) en el yeyuno de lechones recién nacidos y destetados en comparación con el grupo control, mientras disminuía la expresión génica y la abundancia proteica de marcadores de estrés del RE en el yeyuno de lechones destetados desafiados con LPS. El tratamiento con HMSeBA aumentó significativamente la expresión de GPX4 y SELS, mientras disminuía los niveles de ROS y la expresión de marcadores de estrés del RE inducidos por peróxido de hidrógeno en células IPEC-J2. Además, el silenciamiento de GPX4 no potenció la señal de estrés del RE inducida por peróxido de hidrógeno, pero la falta de GPX4 provocó un mayor deterioro de la señalización de estrés del RE en ausencia de SELS.

En cuanto a la microbiota intestinal, la suplementación con HMSeBA en cerdas primerizas se asoció con cambios en la composición de la microbiota intestinal. El grupo HMSeBA aumentó las concentraciones proteicas de IL-2 e IgG en suero. El fundamento inmunológico involucra el papel documentado del estado del selenio en el apoyo de la inmunidad de la mucosa; un bajo contenido de selenio puede afectar la inmunidad de la mucosa intestinal, y en pollos de engorde comerciales, la deficiencia de selenio redujo el contenido de IgA soluble en la mucosa duodenal y aumentó el nivel de la citocina proinflamatoria IL-1β.

6.5 Función inmunitaria

Nivel de evidencia: Animal (porcinos, aves de corral); sin evidencia en humanos.

El sistema inmunitario depende de un buen estado de selenio para combatir infecciones bacterianas y virales, hacer frente al daño oxidativo y regular la inflamación. La adición de selenio en la dieta basal de las cerdas aumentó eficazmente las concentraciones séricas de IgA, IgG e IgM de las cerdas y su descendencia. Estudios específicos con HMSeBA en cerdas primerizas documentaron aumentos en las concentraciones séricas de inmunoglobulina G (IgG) e interleucina-2 (IL-2) en comparación con los controles.

6.6 Músculo esquelético y calidad de la carne (aplicaciones ganaderas)

Nivel de evidencia: Animal (porcinos); sin evidencia en humanos.

El estrés por calor crónico (CHS, por sus siglas en inglés) induce cambios metabólicos en el músculo esquelético, desde el crecimiento hasta el mantenimiento, que comprometen el rendimiento del crecimiento, las características de la canal y la calidad de la carne de los cerdos. Un estudio investigó el efecto protector del selenio orgánico dietético (ácido hidroxi-4-metilselenobutanoico, OH-SeMet) sobre el daño del músculo esquelético inducido por CHS en cerdos en crecimiento, y las respuestas correspondientes de las selenoproteínas. Se utilizaron cuarenta cerdos (Landrace × Yorkshire) × Duroc con un peso vivo promedio de 49,64 ± 2,48 kg en un ensayo de 4 semanas, asignados aleatoriamente a 5 grupos: un grupo control criado con una dieta basal en un ambiente termoneutral (22 ± 2 °C), y cuatro grupos CHS criados con una dieta basal suplementada con Se a 0,0, 0,2, 0,4 y 0,6 mg/kg como OH-SeMet, respectivamente, en una condición hipertérmica (33 ± 2 °C).

6.7 Biofortificación de alimentos

Nivel de evidencia: Ensayos de alimentación animal; relevancia indirecta para la nutrición humana.

Un área de aplicación con relevancia humana indirecta es el uso del HMSeBA para enriquecer alimentos de origen animal (huevos, carne muscular, leche) con selenio, mejorando potencialmente así la ingesta de selenio de los consumidores. Dosis crecientes de HMSeBA aumentaron linealmente las concentraciones de Se total en la leche y el plasma; el HMSeBA mejora el estado antioxidante y aumenta las concentraciones de Se en la leche y el plasma de manera más efectiva que el selenito de sodio, lo que indica que el HMSeBA podría reemplazar al selenito de sodio como una fuente orgánica de Se eficaz para las vacas lecheras en lactancia. El contexto más amplio de la biofortificación con selenio es descrito por la NIH ODS como relevante para grupos en riesgo de ingesta inadecuada de selenio, incluidas las personas que siguen dietas compuestas principalmente por alimentos vegetales cultivados en suelos locales con bajo contenido de selenio.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el HMSeBA

• Antioxidante / Biología redox: Área principal documentada; el HMSeBA potencia la GPX, la SOD, la TXNRD y la T-AOC, al mismo tiempo que reduce el MDA y las ROS. Toda la evidencia proviene de modelos animales.
• Sistema gastrointestinal: Reducción documentada del estrés del RE intestinal, la inflamación y la autofagia mediante la regulación al alza de la GPX4 y la selenoproteína S en modelos animales (lechones) e in vitro.
• Sistema inmunitario: Aumentos documentados de IgG e IL-2 séricas en cerdas primerizas; los vínculos más amplios entre el selenio y la inmunología están bien establecidos en la literatura para el selenio como elemento.
• Sistema reproductivo: Evidencia en porcinos de la promoción del desarrollo folicular, la proliferación de células de la granulosa y la secreción de estradiol, el aumento de la expresión de selenoproteínas en el ovario, y la mejora de los resultados reproductivos en cerdas.
• Músculo esquelético: Evidencia en porcinos de que el HMSeBA en dosis de 0,2–0,6 mg Se/kg de alimento atenúa el daño del músculo esquelético inducido por estrés por calor y preserva la expresión de selenoproteínas.
• Tiroides/Endocrino (indirecto): El HMSeBA, como fuente de selenio, aporta selenio para las selenoproteínas tiroideas (incluidas las desyodasas); sin embargo, no se han identificado estudios específicos sobre la tiroides con HMSeBA en la literatura revisada. La NIH ODS señala que la deficiencia de selenio puede empeorar la deficiencia de yodo y aumentar el riesgo de enfermedad tiroidea: la deficiencia de selenio puede empeorar la deficiencia de yodo, aumentando el riesgo de enfermedad tiroidea.
• Glándula mamaria / Biología de la lactancia: Evidencia en modelos de ganado lechero de que el HMSeBA alivia la disrupción de la barrera sangre-leche inducida por estrés por calor y reduce la inflamación de la glándula mamaria mediante mecanismos antioxidantes y de unión estrecha.

8. Dosis reportadas en los estudios

Todas las dosis a continuación son las reportadas en los estudios publicados y se refieren a niveles de suplementación en alimentos para animales. No se han identificado datos de dosificación clínica en humanos para el HMSeBA en la literatura revisada por pares aquí revisada.

• Porcinos (cerdas primerizas, cerdas, lechones): Treinta y seis cerdas primerizas fueron asignadas a: grupo control, grupo de selenito de sodio (0,3 mg Se/kg) y grupo de HMSeBA (0,3 mg Se/kg de HMSeBA).
• Pollos de engorde (enriquecimiento tisular): El primer experimento comparó fuentes de Se a diferentes concentraciones (mg de Se/kg de alimento): selenito de sodio a 0,3; levadura de selenio a 0,1 y 0,3; HMSeBA a 0,1 y 0,3; y un control negativo (0), en pollos de engorde entre 0 y 42 días de edad.
• Gallinas ponedoras (biofortificación de huevos): La dieta de prueba fue suplementada con Se a 0,2 mg/kg a partir de HMSeBA.
• Cerdos en crecimiento (estrés por calor/músculo esquelético): Cuatro grupos CHS fueron criados con una dieta basal y suplementados con Se a 0,0, 0,2, 0,4 y 0,6 mg/kg como OH-SeMet, respectivamente.
• Vacas lecheras (estado antioxidante, Se en la leche): Las vacas lecheras fueron asignadas a suplementación con selenito de sodio (0,3 mg de Se/kg de MS; SS-0,3) o suplementación con HMSeBA (0,1, 0,3 o 0,5 mg de Se/kg de MS).
• Vacas lecheras (modelo de estrés por calor): Ocho vacas lecheras Holstein en mediana lactancia fueron asignadas aleatoriamente a suplementación con Se inorgánico (selenito de sodio; 0,3 mg de Se/kg de materia seca) o suplementación con HMSeBA (0,3 mg de Se/kg de materia seca).
• Vaquillas preñadas: Un estudio investigó los efectos de suplementar a vaquillas preñadas con HMSeBA durante las últimas 8 semanas de gestación; tras un período de lavado de 7 semanas, los animales recibieron sus respectivos suplementos, aplicados diariamente sobre una dieta basal.

El máximo regulatorio para la suplementación de selenio a partir de HMSeBA en alimentos para animales fue establecido por el Panel FEEDAP de la EFSA: para garantizar la seguridad de los consumidores respecto al consumo de alimentos provenientes de animales suplementados con HMSeBA, el Panel FEEDAP concluyó que la suplementación de selenio a partir del aditivo no debería exceder un máximo de 0,2 mg Se/kg de alimento completo.

En cuanto a la ingesta de selenio en humanos como nutriente en un sentido más amplio, la NIH ODS señala que las dosis de selenio en los suplementos multivitamínicos/minerales varían, pero muchos contienen 55 mcg. El nivel máximo tolerable de ingesta de selenio en humanos, establecido por organismos autorizados, se aplica a todas las formas de selenio (incluidas las formas orgánicas). Los primeros indicios de ingesta excesiva son un olor a ajo en el aliento y un sabor metálico en la boca. Los signos clínicos más comunes de ingestas crónicamente altas de selenio, o selenosis, son la caída del cabello y la fragilidad o pérdida de las uñas. Otros signos y síntomas incluyen erupción cutánea, náuseas, diarrea, fatiga, irritabilidad y anomalías del sistema nervioso.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones relevantes

9.1 Evaluación de seguridad en animales (EFSA 2013)

El aditivo análogo hidroxilado de la selenometionina consiste en ácido R,S-2-hidroxi-4-metilselenobutanoico sintético (HMSeBA) y está destinado a utilizarse como fuente del elemento traza esencial selenio para todas las especies/categorías animales. Con base en datos de estudios de tolerancia en pollos y pavos de engorde y en lechones, el aditivo se considera seguro para todas las especies/categorías hasta el nivel máximo autorizado de selenio total en el alimento completo. Después de ser absorbido, el HMSeBA se metaboliza a selenometionina; en consecuencia, no se producen residuos del compuesto en sí en los tejidos y productos animales.

9.2 Seguridad ocupacional / de los manipuladores

El aditivo debe considerarse un irritante ocular, pero no debe clasificarse como irritante cutáneo ni sensibilizante cutáneo. La exposición por inhalación supone un riesgo para los usuarios; el Panel FEEDAP concluye, por lo tanto, que la formulación y las condiciones de uso de la forma sólida del aditivo deben minimizar la exposición del usuario por inhalación.

9.3 Seguridad ambiental

El uso del HMSeBA en la alimentación animal no supone un riesgo adicional para el medio ambiente, en comparación con otras fuentes de selenio a las que sustituirá, siempre que no se exceda el contenido máximo autorizado en los alimentos para animales.

9.4 Límite máximo y seguridad del consumidor (cadena alimentaria)

El Panel FEEDAP ha concluido previamente que la suplementación de selenio en el alimento mediante levadura selenizada, HMSeBA, L-SeMet o DL-SeMet debe limitarse a un máximo de 0,2 mg Se/kg de alimento. Este límite se establece para proteger a los consumidores de productos de origen animal (carne, huevos, leche) de una ingesta excesiva de selenio a través de la cadena alimentaria, reconociendo que el selenio proveniente de fuentes orgánicas se deposita más eficientemente en los tejidos animales que el selenio inorgánico.

9.5 Toxicidad del selenio — Principios generales

Debido a que el HMSeBA se convierte completamente en selenometionina tras la absorción, su perfil de toxicidad es el de las especies de selenio orgánico en general. La toxicidad aguda por selenio ha resultado de la ingestión de productos de venta libre mal formulados que contienen cantidades muy grandes de selenio; en 2008, por ejemplo, 201 personas experimentaron reacciones adversas graves tras tomar un suplemento dietético líquido que contenía 200 veces la cantidad de selenio indicada en la etiqueta.

Muchos estudios han demostrado que el selenio orgánico (selenio de metionina, levadura de selenio, probióticos enriquecidos con selenio, etc.) tiene menor toxicidad y mayor potencia biológica que el selenio inorgánico (selenito de sodio y seleniato de sodio, etc.).

En un experimento, dosis dietéticas excesivas de 5 mg de Se/kg de alimento provenientes de selenito de sodio y de HMSeBA mostraron un menor efecto deletéreo del HMSeBA sobre el peso corporal y la ingesta de alimento en comparación con las dosis estándar de selenio. Este hallazgo, proveniente de un estudio con pollos de engorde, sugiere que el HMSeBA podría tener un margen de seguridad marginalmente más amplio que el selenio inorgánico en dosis supraterapéuticas, en consonancia con la menor toxicidad aguda general del selenio orgánico en comparación con las formas inorgánicas.

9.6 Ausencia de datos clínicos en humanos

No se han identificado datos de seguridad clínica en humanos para el HMSeBA como suplemento dietético administrado directamente en la literatura revisada por pares aquí revisada. Las conclusiones de seguridad documentadas anteriormente derivan exclusivamente de estudios de tolerancia en animales (ganado) evaluados en el contexto regulatorio de los aditivos para alimentación animal. La extrapolación de estos hallazgos de seguridad al consumo humano directo del HMSeBA como ingrediente de suplemento dietético requiere estudios específicos en humanos que, hasta donde alcanza la literatura revisada, no se han publicado.

10. Estatus regulatorio

La hidroxi-selenometionina (HMSeBA) es una fuente novedosa de selenio que ingresó al mercado por primera vez en 2013, y recibió aprobación como fuente de selenio en la alimentación de ganado bovino de carne y lechero en EE. UU. en 2021. En la Unión Europea, el Panel FEEDAP de la EFSA emitió su dictamen científico autorizando al HMSeBA como aditivo alimentario nutricional para todas las especies/categorías animales en 2013, sujeto a la restricción de que la suplementación total de selenio proveniente del aditivo no exceda 0,2 mg Se/kg de alimento completo. La cita sugerida para este dictamen regulatorio es: EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP); Scientific Opinion on safety and efficacy of hydroxy-analogue of selenomethionine as feed additive for all species. EFSA Journal 2013;11(1):3046.

11. Resumen de la evidencia y vacíos de investigación

El cuerpo de investigación disponible sobre el HMSeBA es sustancial para un aditivo de alimentación animal, y abarca ensayos controlados en múltiples especies ganaderas, estudios mecanísticos in vitro y una evaluación regulatoria formal de seguridad. Sin embargo, la base de evidencia presenta varias limitaciones críticas cuando se evalúa en el contexto de la suplementación humana:

• Todos los datos de eficacia provienen de modelos animales (porcinos, aves de corral, ganado lechero), sin ensayos clínicos publicados en humanos.
• No se han establecido datos de biodisponibilidad, dosificación óptima ni seguridad a largo plazo para el consumo humano directo del HMSeBA.
• Los estudios mecanísticos sobre señalización celular (PI3K/AKT/mTOR) y regulación génica de selenoproteínas son informativos, pero se realizaron en sistemas de roedores o in vitro.
• El uso de biofortificación de la cadena alimentaria (enriquecer huevos, leche y carne con selenio a través de animales alimentados con HMSeBA) proporciona una vía indirecta pero plausible por la cual la investigación sobre el HMSeBA tiene relevancia para la salud humana, aunque esto es distinto de la suplementación directa.
• Además de las formulaciones tradicionales de selenio, está surgiendo una nueva generación de ingredientes basados en selenio para suplementos dietéticos; dichos ingredientes de próxima generación, representados principalmente por nanopartículas de selenio de valencia cero o polisacáridos selenizados, liberan lentamente especies bioactivas de selenio y presentan menor toxicidad, mecanismos de acción más controlados y/o dirigidos, y menos efectos secundarios. El HMSeBA ocupa una posición entre las formas clásicas y estas formas emergentes de próxima generación.

Referencias

• EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP). Scientific Opinion on safety and efficacy of hydroxy-analogue of selenomethionine as feed additive for all species. EFSA Journal 2013;11(1):3046
• Xu S, et al. Organic Selenium Increased Gilts Antioxidant Capacity, Immune Function, and Changed Intestinal Microbiota. Frontiers in Microbiology. 2021;12:723190 (PMC8415750)
• Xu S, et al. 2-Hydroxy-4-Methylselenobutanoic Acid Promotes Follicle Development by Antioxidant Pathway. Frontiers in Nutrition. 2022;9:900789 (PMC9127692)
• Maternal Organic Selenium Supplementation Relieves Intestinal Endoplasmic Reticulum Stress in Piglets by Enhancing the Expression of Glutathione Peroxidase 4 and Selenoprotein S. Frontiers in Nutrition. 2022 (PMC9121856)
• Briens M, et al. 2-Hydroxy-4-methylselenobutanoic acid induces additional tissue selenium enrichment in broiler chickens compared with other selenium sources. Poultry Science. 2013
• Bioefficacy of hydroxy-selenomethionine as a selenium supplement in pregnant dairy heifers and on the selenium status of their calves. Journal of Dairy Science. 2019
• Effects of source on bioavailability of selenium, antioxidant status, and performance in lactating dairy cows during oxidative stress-inducing conditions. Journal of Dairy Science. 2019
• Hydroxy-selenomethionine: A novel organic selenium source that improves antioxidant status and selenium concentrations in milk and plasma of mid-lactation dairy cows. Journal of Dairy Science. 2017
• 2-Hydroxy-4-Methylselenobutanoic Acid as New Organic Selenium Dietary Supplement to Produce Selenium-Enriched Eggs. Biological Trace Element Research. 2016
• Hydroxy Selenomethionine Improves Meat Quality through Optimal Skeletal Metabolism and Functions of Selenoproteins of Pigs under Chronic Heat Stress. PubMed PMID: 34679693
• Novel organic selenium source hydroxy-selenomethionine counteracts the blood-milk barrier disruption and inflammatory response of mice under heat stress. Frontiers in Immunology. 2022 (PMC9757697)
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• Selenium Analysis and Speciation in Dietary Supplements Based on Next-Generation Selenium Ingredients. Nutrients. 2018 (PMC6213372)
• The influence of selenium and selenoproteins on immune responses of poultry and pigs. Animals. 2020 (PMC7173062)
• Metabolic transformation of methylseleninic acid through key selenium intermediate selenide. Toxicology and Applied Pharmacology. 2006