Isotiocianato de alilo (AITC)
1. Identidad: perfil químico y botánico
El isotiocianato de alilo (AITC) es un compuesto organosulfurado que constituye el principal componente bioactivo pungente de varias verduras crucíferas ampliamente consumidas. El AITC tiene la fórmula química C₄H₅NS y es un compuesto organosulfurado volátil conocido por su aroma y sabor intensos y picantes, que actúa como el principal agente bioactivo en verduras crucíferas como la mostaza, el rábano picante, el rábano y el wasabi. Este líquido oleoso incoloro a amarillo pálido tiene un peso molecular de 99,16 g/mol, un punto de ebullición de 151 °C, un punto de fusión de −80 °C, una densidad de 1,013 g/mL a 25 °C, y una solubilidad limitada en agua de 2 g/L a 20 °C. Su número de registro CAS es 57-06-7.
El AITC tiene numerosos sinónimos, entre ellos aceite volátil de mostaza, aceite de mostaza de alilo, isotiocianato de 2-propenilo, 3-isotiocianato-1-propeno, tiocarbonimida de alilo y oleum sinapis. Apareció por primera vez en la literatura química en tres artículos de la década de 1890 sobre isotiocianatos, escritos por Augustus E. Dixon en el Queen's College de Galway. En aquel entonces, al AITC se le llamaba "alilotiocarbimida".
Fuentes naturales y clasificación botánica
El AITC es un compuesto natural que se encuentra en verduras crucíferas (familia Brassicaceae) como el rábano picante, la mostaza, el rábano y el wasabi. En menor medida, el AITC también se encuentra en verduras de hoja del género Brassica, como la col.
- Mostaza negra (Rhamphospermum nigrum, anteriormente Brassica nigra) y mostaza india parda (Brassica juncea): el AITC puede obtenerse de las semillas de estas especies, en las que la enzima mirosinasa actúa sobre el glucosinolato sinigrina para producir isotiocianato de alilo cuando las semillas se rompen.
- Rábano picante (Armoracia rusticana): el AITC se encuentra notablemente en el rábano picante. Estas plantas pertenecen a la familia Brassicaceae, que también incluye otras verduras pungentes como la mostaza y la col.
- Wasabi (Wasabia japonica): el compuesto químico del wasabi que le proporciona su pungencia inicial es el compuesto volátil isotiocianato de alilo, producido por hidrólisis del glucosinolato de alilo; la reacción de hidrólisis es catalizada por la mirosinasa y ocurre cuando la enzima se libera al romperse las células debido a una maceración parcial de la planta —por ejemplo, al rallarla—.
El análisis comparativo del contenido de isotiocianato muestra que el rábano picante contiene 1,9 g de isotiocianato total/kg, mientras que el wasabi contiene casi un 10 % más (2,1 g/kg), siendo el isotiocianato de alilo el componente principal en ambos casos.
Biosíntesis y glucosinolato precursor
En la naturaleza, el AITC se biosintetiza a partir del glucosinolato sinigrina mediante hidrólisis enzimática por la mirosinasa, que se activa al producirse daño mecánico en los tejidos de plantas de la familia Brassicaceae. Este mecanismo sirve a la planta como defensa contra los herbívoros; dado que el AITC es dañino para la propia planta, este se almacena en la forma inocua del glucosinolato, separado de la enzima mirosinasa. Cuando un animal mastica la planta, se libera isotiocianato de alilo, repeliendo al animal.
Formas comunes y preparaciones
El AITC se presenta en varias formas:
- Aceite volátil de mostaza: el AITC puede liberarse mediante destilación seca de las semillas. El producto obtenido de esta manera se conoce como aceite volátil de mostaza.
- Forma sintética: comercialmente, también puede sintetizarse mediante la reacción del cloruro de alilo con tiocianato de potasio, aunque la extracción natural a partir de semillas de mostaza sigue siendo una fuente clave para aplicaciones alimentarias.
- Condimentos alimentarios: fuera de Japón, donde el wasabi fresco es difícil de obtener, en la mayoría de los restaurantes de sushi se usa una mezcla en polvo de rábano picante y aceite de mostaza conocida como kona wasabi.
- Polvo de semilla de mostaza: utilizado en investigación y aplicaciones alimentarias como matriz liberadora de AITC, que requiere la presencia de mirosinasa para la conversión completa de la sinigrina.
- Formas nanoparticuladas y encapsuladas: los investigadores han estudiado formulaciones microencapsuladas y en nanopartículas para abordar la alta volatilidad del AITC y mejorar la estabilidad de su administración.
2. Uso tradicional e histórico
Las plantas que contienen AITC se han utilizado con fines medicinales y culinarios en muchas culturas durante siglos, mucho antes de que el compuesto fuera caracterizado químicamente.
Antigua Grecia y Roma
La mostaza fue utilizada por los antiguos griegos y romanos por sus beneficios digestivos y como contrairritante. En la antigua Grecia y Roma, los cataplasmas de mostaza —elaborados mezclando semillas de mostaza molidas con agua para liberar el isotiocianato de alilo— se aplicaban ampliamente en el pecho o la espalda para aliviar la congestión respiratoria, los resfriados y la bronquitis.
Europa medieval
Las investigaciones de principios del siglo XX se centraron en los cataplasmas de mostaza, emplastos tradicionales utilizados en Europa para aliviar la congestión torácica. Mientras tanto, la salsa de rábano picante era un elemento básico de las cocinas medievales inglesa y alemana. El isotiocianato de alilo se ha utilizado en medicina como rubefaciente (contrairritante), en pomadas y en cataplasmas de mostaza.
Medicina tradicional asiática
En la medicina tradicional china, el wasabi y el rábano picante se utilizaban para tratar diversas afecciones, incluidos los problemas respiratorios. Los sistemas de medicina tradicional, especialmente en Asia, han utilizado la mostaza y plantas relacionadas para la salud digestiva y respiratoria, lo que respalda indirectamente la inclusión de alimentos ricos en AITC en la dieta. El wasabi crece de forma natural en lechos de arroyos de montaña, y los japoneses lo han cultivado durante más de un milenio.
Reconocimiento científico temprano
No fue hasta 1964 que el AITC apareció en un estudio biológico. Misao Kojima, de la Universidad de Fukuoka (Japón), lo identificó en raíces secas de wasabi (Wasabia japonica). En el siglo XX, las preparaciones que contenían AITC también se adoptaron en productos farmacéuticos de venta libre. La normativa de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) permite el uso del AITC como aditivo alimentario e ingrediente activo en ciertos medicamentos, y la FDA reconoce que algunos productos farmacéuticos de venta libre contienen AITC como ingrediente activo.
3. Constituyentes clave y naturaleza química
El propio AITC es el principal constituyente bioactivo objeto de estudio. Su reactividad química fundamenta casi todos sus efectos biológicos.
Reactividad química
Debido a que el átomo de carbono en el grupo funcional N=C=S es fuertemente electrofílico, el isotiocianato de alilo reacciona fácilmente con nucleófilos como los grupos amino, hidroxilo y tiol, β-dicarbonilos y ácidos carboxílicos, dando lugar a derivados de tiocarbamato y otros productos de degradación. Los isotiocianatos son electrófilos permeables a la membrana que forman aductos con tioles y aminas primarias. Los compuestos reactivos con tioles de estructura diversa activan el TRPA1 mediante un mecanismo que depende de la modificación covalente de residuos de cisteína dentro del extremo N-terminal citoplasmático del canal.
Estabilidad
Desde hace tiempo se ha demostrado que el isotiocianato de alilo es inestable, descomponiéndose gradualmente en compuestos con olor a ajo en presencia de agua, tanto a temperatura ambiente como a 37 °C. Sufre diversas reacciones químicas, como hidrólisis, oxidación, degradación térmica y reacciones con proteínas.
Contexto de la química vegetal
La sinigrina y la glucorafanina son convertidas por la β-sulfoglucosidasa mirosinasa o por la microbiota intestinal en sus formas bioactivas, el isotiocianato de alilo (AITC) y el sulforafano (SFN), que forman parte de un sofisticado sistema de defensa que las plantas desarrollaron a lo largo de varios cientos de millones de años de evolución para protegerse del ataque parasitario de pulgones, garrapatas, bacterias o nematodos.
4. Mecanismos de acción
Activación de canales iónicos TRP
La pungencia y el efecto lacrimógeno del AITC están mediados por los canales iónicos TRPA1 y TRPV1. El TRPA1 se activa por el frío nocivo, el Ca²⁺ intracelular, las soluciones hipertónicas y, de forma más destacada, por numerosos compuestos electrofílicos, incluidos ingredientes activos de productos naturales pungentes como el isotiocianato de alilo, irritantes ambientales como la acroleína, y moléculas endógenas implicadas en el dolor, el estrés oxidativo y la inflamación.
Recientemente se demostró que el AITC activa el TRPV1 en ratones y humanos, especialmente en condiciones de registro que se asemejan más a entornos experimentales in vivo. En consonancia con estos datos, el TRPV1 desempeña un papel relativo importante en varios efectos del AITC in vivo y ex vivo, incluida la irritación vesical, la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina y el dolor agudo. Aunque generalmente se acepta que los agentes electrofílicos activan los canales TRP mediante la modificación covalente de residuos de cisteína citosólicos, el mecanismo subyacente a la activación del TRPV1 por el AITC sigue siendo objeto de investigación en curso.
Activación de la vía Nrf2
El modo de acción de la actividad quimiopreventiva del AITC se atribuye principalmente a la desintoxicación de carcinógenos a través de la activación del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2). El AITC aumentó significativamente la fosforilación de ERK1/2, un objetivo situado en dirección ascendente respecto a Nrf2 en fibroblastos. La fosforilación de ERK1/2 se acompañó de un aumento de la translocación nuclear y la transactivación de Nrf2. El AITC aumentó significativamente los niveles de mRNA y de proteína de los objetivos de Nrf2 γ-glutamilcisteína sintetasa (γGCS), hemo oxigenasa-1 (HO-1) y NAD(P)H:quinona oxidorreductasa (NQO1).
Apoptosis y detención del ciclo celular
En modelos preclínicos, se ha demostrado que el AITC induce apoptosis a través de vías mitocondriales. El AITC inhibió de forma potente la proliferación de líneas celulares de carcinoma de vejiga in vitro, con una concentración inhibitoria media máxima (IC₅₀) de 2,7–3,3 μM, lo que se asoció con una profunda detención en G₂/M y apoptosis. Se cree que el AITC posee múltiples vías apoptóticas para inhibir la metástasis de células cancerosas y tiene efectos terapéuticos en el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de próstata humanos a través de diferentes mecanismos que involucran la expresión del gen p53.
Reactividad electrofílica y nucleofílica
Los isotiocianatos se caracterizan por la presencia de un grupo –N=C=S, cuyo átomo de carbono central es fuertemente electrofílico. Esta naturaleza electrofílica permite que los ITC se unan fácilmente a los grupos tiol y amino de aminoácidos, péptidos y proteínas, formando conjugados y estructuras de ditiocarbamato y tiourea.
Mecanismos antimicrobianos
El AITC es el principal compuesto aromatizante del wasabi, el rábano picante y la mostaza, y presenta una fuerte actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas y gramnegativas y hongos. Frente a Candida albicans en particular, el isotiocianato de alilo inhibió por completo la biosíntesis de ergosterol en C. albicans, afectando un componente crítico de la membrana celular fúngica. El AITC indujo un crecimiento hifal anormal, fuga de electrolitos, destrucción de la estructura micelial y acumulación de ROS, lo que sugiere que posee un mecanismo antifúngico universal, rápido y destructivo.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Quimioprevención del cáncer
Resumen de la evidencia (preclínica): Con base en experimentos in vitro y modelos animales, el isotiocianato de alilo presenta muchos de los atributos deseables de un agente quimiopreventivo del cáncer. El AITC inhibió el crecimiento de diversas líneas celulares de cáncer humano, como carcinoma colorrectal, cáncer de pulmón, leucemia, adenocarcinoma de mama, cáncer de vejiga, neuroblastoma, hepatoma y células de cáncer de próstata.
Advertencia importante: El conjunto de evidencia sobre las propiedades anticancerígenas del AITC es actualmente casi en su totalidad in vitro y en modelos animales. No se han identificado ensayos clínicos controlados en pacientes humanos con cáncer en la literatura publicada. Por lo tanto, la evidencia es preliminar y preclínica.
Cáncer de vejiga: la aplicación más estudiada
La aplicación en cáncer de vejiga cuenta con la fundamentación mecanística más sólida de cualquier tipo de cáncer, debido a una propiedad farmacocinética única. Los datos disponibles sugieren que las concentraciones urinarias del equivalente de AITC son al menos 10 veces más altas que en el plasma, y los niveles tisulares del equivalente de AITC en la vejiga urinaria fueron de 14 a 79 veces más altos que en otros órganos tras la administración oral de AITC en ratas. Estos hallazgos sugieren que el AITC podría ser más eficaz en la vejiga como compuesto quimiopreventivo del cáncer.
En un modelo ortotópico de cáncer de vejiga en ratas, que imita el desarrollo y la recurrencia del cáncer de vejiga en humanos, el AITC inhibió significativamente el crecimiento del cáncer y la invasión muscular a una dosis oral de 10 μmol/kg/día (aproximadamente 1 mg/kg/día). Recientemente se demostró que el AITC se administra de forma selectiva al tejido del cáncer de vejiga a través de la excreción urinaria y que inhibe el crecimiento del cáncer de vejiga y la invasión muscular en un modelo animal; el AITC se excreta en la orina principalmente como N-acetil-S-(N-aliltiocarbamoil)cisteína, comúnmente conocido como el conjugado de N-acetilcisteína (NAC-AITC).
La investigación sobre el metabolito urinario NAC-AITC ha demostrado además que el tratamiento de células de cáncer de vejiga humano UM-UC-3 o de células de cáncer de vejiga de rata AY-27 con NAC-AITC a 15 μM produce una inhibición significativa del crecimiento y la proliferación celular, junto con detención del ciclo celular y apoptosis; y el NAC-AITC administrado por vía oral a 10 μmol/kg de peso corporal inhibe el crecimiento del cáncer en un 40 % y la invasión muscular en un 49 % en un modelo ortotópico de cáncer de vejiga en ratas. Se encontró que el AITC era significativamente menos tóxico para las células epiteliales normales de la vejiga humana que para las células de carcinoma de vejiga humano, y se administraba de forma selectiva a los tejidos del cáncer de vejiga a través de la excreción urinaria.
Varios estudios epidemiológicos han mostrado que el consumo de verduras crucíferas se asocia significativamente con un menor riesgo de cáncer de vejiga. Sin embargo, estas observaciones epidemiológicas involucran a las verduras crucíferas en general y no pueden atribuirse específicamente al AITC.
Cáncer colorrectal
Se cree que los efectos quimiopreventivos y antitumorales del AITC están relacionados con la activación de Nrf2. Sin embargo, sus efectos antitumorales sobre el cáncer colorrectal (CRC) no están bien esclarecidos. En un estudio preclínico que utilizó tanto la línea celular de CRC humano HCT116 como ratones portadores de tumores MC38, el tratamiento con AITC en un rango de concentración baja (1 mg/kg in vivo) inhibió significativamente el crecimiento de las células tumorales y aumentó la expresión de p21 y Nrf2, siendo la inducción de p21 mediada por AITC dependiente de Nrf2 pero independiente de p53. En contraste, una dosis alta de AITC (5 mg/kg in vivo) no logró aumentar niveles sustanciales de p21/MdmX y deterioró la capacidad antioxidante total de los tumores y el consiguiente efecto antitumoral in vivo. Esta respuesta bifásica según la dosis constituye una complejidad notable en la farmacología del AITC.
Cáncer de mama (modelo animal)
En una investigación sobre el efecto del AITC en la vía de señalización de desintoxicación hepática en la carcinogénesis mamaria inducida por DMBA en ratas, la administración oral de AITC restauró los niveles de marcadores bioquímicos en las ratas tratadas con DMBA; los resultados histopatológicos confirmaron que el AITC protege contra el daño hepatocelular mediado por DMBA, y el tratamiento con AITC redujo significativamente la expresión de AhR y aumentó la de Nrf2 en las ratas tratadas con DMBA. Este es un estudio con modelo de roedores; no existe evidencia en humanos.
5.2 Actividad antimicrobiana
Los experimentos in vitro con AITC purificado han demostrado utilidad terapéutica como antimicrobiano contra una serie de bacterias y hongos clínicamente relevantes. El AITC es un compuesto volátil y alifático que contiene azufre y presenta una fuerte actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas y gramnegativas y hongos.
Los estudios antifúngicos se han centrado particularmente en Candida albicans. El AITC, solo y en combinación con el antifúngico estándar fluconazol, inhibe con éxito el crecimiento y los factores de virulencia de C. albicans. Además, el AITC, a su concentración inhibitoria planctónica y de biopelícula, no fue hemolítico. Por lo tanto, puede utilizarse como una opción terapéutica alternativa para el tratamiento de la candidiasis.
En aplicaciones de la ciencia de los alimentos, se encontró que el isotiocianato de alilo inhibe el crecimiento de levaduras, mohos y bacterias a niveles muy bajos, incluidos mohos de los géneros Aspergillus, Penicillium y Fusarium. El vapor de AITC también se utiliza como antimicrobiano y prolongador de la vida útil en el envasado de alimentos.
Solidez de la evidencia: La evidencia antimicrobiana proviene en gran medida de estudios in vitro y de ciencia de los alimentos. No se han identificado ensayos clínicos en humanos sobre el AITC como agente antimicrobiano terapéutico.
5.3 Sensación de dolor e inflamación neurogénica (farmacología de canales TRP)
El AITC se utiliza ampliamente de forma experimental como inductor de dolor agudo e inflamación neurogénica, fenómenos mediados en gran parte por la activación de los canales catiónicos nociceptivos TRPA1 y TRPV1. El AITC es un irritante potente producido por plantas Brassica como rasgo defensivo contra los herbívoros.
El potente irritante de origen vegetal AITC induce hiperalgesia al calor en roedores y humanos mediante mecanismos que aún no se comprenden completamente. Debido a que el AITC es un activador bien establecido del TRPA1 en neuronas sensoriales, se ha utilizado ampliamente como herramienta de investigación para estudiar las vías del dolor, pero su papel como analgésico terapéutico no está respaldado por datos clínicos.
La investigación sobre el papel vascular del TRPA1 ha encontrado que estos canales podrían tener un papel en la migraña, ya que algunas sustancias conocidas por causar dolor de cabeza activan el canal. En el sistema craneovascular, dicha activación provoca un aumento del flujo sanguíneo meníngeo dependiente del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).
Solidez de la evidencia: El AITC es una herramienta experimental bien validada en neurociencia del dolor. Su papel mecanístico en la señalización de TRPA1/TRPV1 está bien establecido en modelos preclínicos. No existe evidencia de ensayos clínicos que respalde su uso terapéutico para el dolor o afecciones inflamatorias.
5.4 Actividad antioxidante y antiinflamatoria
El AITC ha despertado un amplio interés debido a sus diversas acciones biológicas, que incluyen fuertes capacidades antioxidantes, antiinflamatorias, antibacterianas y anticancerígenas. El mecanismo antioxidante es en gran medida indirecto, mediado por la activación de Nrf2 y la sobreexpresión de enzimas desintoxicantes de fase II, en lugar de por la eliminación directa de radicales libres.
Solidez de la evidencia: Los efectos antioxidantes y antiinflamatorios del AITC están documentados en estudios de cultivo celular y en animales. No existe evidencia clínica en humanos.
5.5 Efectos metabólicos (obesidad y regulación de la glucosa)
En la última década, el papel del agonismo del TRPA1 en la reducción del peso corporal, la secreción de hormonas del hambre y la saciedad, la secreción de insulina y la termogénesis ha revelado el potencial del canal TRPA1 para ser utilizado como objetivo preventivo para abordar la obesidad y las comorbilidades asociadas, incluida la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2. Los estudios sugieren que el TRPA1 y el TRPV1 podrían tener un efecto modulador potencial sobre la secreción de grelina y/o del péptido similar al glucagón tipo 1, lo que reduciría el apetito.
Solidez de la evidencia: Preliminar; en gran parte mecanística o basada en estudios con animales. No se han identificado ensayos controlados en humanos que atribuyan beneficios metabólicos específicamente al AITC.
5.6 Conservación de alimentos
El AITC ofrece un potencial prometedor en varios campos, particularmente en la conservación de alimentos y la mejora de su calidad mediante medios naturales. Como componente natural del aceite de mostaza, la FDA de EE. UU. le ha otorgado la condición GRAS al AITC. Esta área de aplicación cuenta con la evidencia más madura y mejor respaldada, con un uso establecido en el mundo real en varios países.
6. Biodisponibilidad y metabolismo
La biodisponibilidad del AITC es extremadamente alta, ya que casi el 90 % del AITC administrado por vía oral se absorbe. El AITC absorbido in vivo se metaboliza principalmente a través de la vía del ácido mercaptúrico y se excreta en la orina.
Los isotiocianatos se metabolizan in vivo principalmente a través de la vía del ácido mercaptúrico, dando lugar a ditiocarbamatos (principalmente conjugados de N-acetilcisteína) que se excretan y se concentran en la orina. Más del 90 % de la excreción urinaria de equivalentes de AITC (AITC más sus metabolitos ditiocarbamatos) ocurrió dentro de las 24 horas posteriores a la administración de AITC en ratas.
El AITC se metaboliza principalmente a través de la vía del ácido mercaptúrico in vivo. La conjugación inicial del grupo –N=C=S con el tiol de la cisteína del glutatión da lugar al conjugado correspondiente, que se metaboliza posteriormente de forma sucesiva al conjugado de cisteinilglicina y al conjugado de cisteína.
Un hallazgo crítico y farmacológicamente único es la acumulación selectiva del AITC y sus metabolitos en el tejido vesical: la potencia excepcional del AITC contra el cáncer en la vejiga se explica por el descubrimiento de que el AITC se administra selectivamente a la vejiga a través de la excreción urinaria.
Desde hace tiempo se ha demostrado que el isotiocianato de alilo es inestable, descomponiéndose gradualmente en compuestos con olor a ajo en presencia de agua, tanto a temperatura ambiente como a 37 °C, lo que plantea desafíos de formulación para aplicaciones farmacéuticas y de suplementos.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
No se ha validado una dosis terapéutica clínica establecida en ensayos con humanos. Las siguientes dosis se reportan únicamente en estudios preclínicos, tal como se indica en la literatura de origen:
- Modelo de cáncer de vejiga (rata, oral): En un modelo ortotópico de cáncer de vejiga en ratas, el AITC inhibió significativamente el crecimiento del cáncer y la invasión muscular a una dosis oral de 10 μmol/kg/día (aproximadamente 1 mg/kg/día).
- Metabolito NAC-AITC (rata, oral): El NAC-AITC administrado por vía oral a 10 μmol/kg de peso corporal inhibe el crecimiento del cáncer en un 40 % y la invasión muscular en un 49 % en un modelo ortotópico de cáncer de vejiga en ratas.
- Modelo de cáncer colorrectal (ratón, in vivo): El tratamiento con AITC en un rango de concentración baja (1 mg/kg in vivo) inhibió significativamente el crecimiento de las células tumorales y aumentó la expresión de p21 y Nrf2. En contraste, la dosis alta de AITC (5 mg/kg in vivo) no logró aumentar niveles sustanciales de p21/MdmX y deterioró la capacidad antioxidante total de los tumores.
- Células de cáncer de vejiga in vitro: El tratamiento de células de cáncer de vejiga humano UM-UC-3 con NAC-AITC a 15 μM produce una inhibición significativa del crecimiento y la proliferación celular, junto con detención del ciclo celular y apoptosis.
- Punto de referencia regulatorio de la EFSA: La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha establecido una ingesta diaria tolerable (IDT) para el isotiocianato de alilo de 0,02 mg/kg de peso corporal por día.
- Antifúngico (in vitro): En un modelo de gusano de seda/Candida, se utilizó AITC a 0,125 mg/ml en el grupo de prueba.
En la literatura se reconocen desafíos relacionados con la volatilidad del AITC, la optimización de la dosis y las consideraciones regulatorias, junto con futuras direcciones de investigación para mejorar la estabilidad y eficacia de las formulaciones basadas en AITC.
8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Urinario/vesical: La evidencia preclínica implica específicamente a la vejiga como el órgano diana principal debido a la concentración urinaria selectiva del AITC y sus metabolitos.
- Oncología (general): Evidencia in vitro y en animales en modelos de cáncer colorrectal, de pulmón, de próstata, de mama, de vejiga y hepático.
- Sensorial/neurológico: El AITC es un agonista bien validado del TRPA1 y el TRPV1, canales centrales en la nocicepción, la termosensación y la inflamación neurogénica.
- Inmunológico/antimicrobiano: Actividad antibacteriana y antifúngica de amplio espectro demostrada in vitro.
- Antioxidante/citoprotector: Activación de la vía Nrf2 con sobreexpresión de enzimas desintoxicantes de fase II.
- Metabólico: Evidencia mecanística preliminar de efectos sobre las hormonas del apetito y la secreción de insulina a través del agonismo del TRPA1.
- Respiratorio (histórico/tópico): Uso tradicional como rubefaciente y contrairritante para afecciones respiratorias, aunque ninguna evidencia de ensayos clínicos modernos respalda este uso.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones conocidas
Estado regulatorio
Como componente natural del aceite de mostaza, la FDA de EE. UU. le ha otorgado al AITC la condición GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro, por sus siglas en inglés). La normativa de la FDA permite el uso del AITC como aditivo alimentario y como ingrediente activo en ciertos productos farmacéuticos; el AITC puede añadirse a los alimentos como sustancia o coadyuvante aromatizante sintético si se utiliza en la cantidad mínima necesaria para producir los efectos deseados, conforme a las buenas prácticas de fabricación (21 CFR 172.515).
Propiedades irritantes y corrosivas
El compuesto irrita fuertemente la piel y las mucosas. El isotiocianato de alilo tiene una DL₅₀ de 151 mg/kg y es un lacrimógeno (similar al gas lacrimógeno o al mace). A nivel ocupacional o industrial, los efectos tóxicos por contacto cutáneo e ingestión incluyen propiedades vesicantes que causan quemaduras; es un lacrimógeno. La inhalación de concentraciones altas puede causar neumonitis y edema pulmonar. Los efectos adversos ocupacionales reportados son alergia cutánea e irritación grave del tracto respiratorio; el umbral de irritación respiratoria es de aproximadamente 4 ppm.
Toxicidad aguda
Una administración única del compuesto en aceite de maíz mediante sonda gástrica provocó retraso del crecimiento y signos de toxicidad no específicos relacionados con la dosis, a dosis de 200 y 400 mg/kg de peso corporal en ratas, y de 100–800 mg/kg de peso corporal en ratones.
Hallazgos de carcinogenicidad en roedores a dosis altas
Debe señalarse una preocupación de seguridad crítica y dependiente de la dosis, establecida en estudios de carcinogenicidad en animales. En ratones, no se observó un aumento en la incidencia de tumores. Se observó un aumento en la incidencia de hiperplasia epitelial y papilomas de células transicionales de la vejiga urinaria únicamente en ratas macho, y se presentaron algunos fibrosarcomas subcutáneos en ratas hembra a las que se administró la dosis alta. Esta es una paradoja señalada en la literatura: a dosis bajas, el AITC parece ser quimiopreventivo en la vejiga, mientras que a dosis muy altas fue tumorigénico en la vejiga de la rata en los estudios de carcinogenicidad del IARC. Se observó una incidencia elevada pero baja de hiperplasia y papilomas de células transicionales de la vejiga urinaria en ratas macho, y hubo una baja incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas hembra a las que se administró la dosis alta.
Efectos bifásicos dependientes de la dosis
Se ha demostrado que el AITC tiene un efecto bifásico sobre la viabilidad celular, el daño al ADN y la migración en células de hepatoma humano HepG2. En un modelo de cocultivo 3D, inhibió la formación de tubos a dosis altas, pero la promovió a dosis bajas, confirmando su efecto bifásico sobre la angiogénesis. La investigación sobre el cáncer colorrectal encontró de forma similar que una dosis óptima de AITC es importante y necesaria para la adecuada activación de Nrf2 y sus efectos anti-CRC.
Toxicidad reproductiva y del desarrollo (datos en animales)
Los estudios en animales han mostrado efectos adversos reproductivos y fetales, incluida fetotoxicidad en estudios subcutáneos en ratas. Estos hallazgos provienen de estudios en animales, y no se ha establecido su relevancia para la exposición dietética en humanos.
Sensibilización cutánea
El AITC puede causar sensibilización cutánea, y se ha reportado dermatitis de contacto alérgica por isotiocianato de alilo en entornos ocupacionales.
Interacciones con medicamentos y alimentos
El AITC puede utilizarse en productos farmacéuticos descongestionantes nasales, así como en tratamientos disponibles comercialmente para fiebre labial y herpes labial, conforme a la normativa de la FDA. No se han establecido interacciones farmacocinéticas bien caracterizadas del AITC con medicamentos en la literatura humana publicada hasta la fecha de este artículo. Sin embargo, dada la reactividad del AITC con los grupos tiol y amino de las proteínas, son plausibles desde un punto de vista químico interacciones teóricas con medicamentos que contienen tiol (por ejemplo, N-acetilcisteína, captopril) y sistemas ricos en cisteína.
Envasado de alimentos y uso agrícola
El isotiocianato de alilo sintético se utiliza como insecticida, agente antimoho, bactericida y nematicida, y se emplea en ciertos casos para la protección de cultivos. En Japón se permite el uso de AITC de fuentes naturales, y la FDA de Estados Unidos lo clasifica como seguro.
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