Agnuside

Agnusida: Una Referencia Integral

1. Identidad

1.1 Identidad Química

La agnusida (AGN) es un glucósido iridoide y el principal fitoconstituyente activo, así como un marcador quimiotaxonómico del género Vitex. Su número de registro CAS es 11027-63-7 y su fórmula molecular es C₂₂H₂₆O₁₁. Se aísla de V. agnus-castus, V. negundo y V. cymosa, y está compuesta de aucubina y ácido p-hidroxibenzoico (PHBA).

La agnusida está compuesta de aucubina y ácido p-hidroxibenzoico. La aucubina, en sí misma, es un glucósido iridoide; los iridoides se encuentran comúnmente en las plantas y funcionan como compuestos defensivos. La aucubina es un compuesto de base monoterpenoide. Estructuralmente, la agnusida se caracteriza por un resto de glucosa unido a una aglicona, específicamente un compuesto iridoide. El sinónimo IUPAC completo reconocido en las bases de datos químicas es (1S,4aR,5S,7aS)-tetrahidro-5-hidroxi-7-[[(4-hidroxibenzoil)oxi]metil]ciclopenta[c]piran-1-il β-D-glucopiranósido.

La agnusida es un glucósido iridoide aislado originalmente del fruto de Vitex rotundifolia y presenta diversas actividades biológicas. Los datos experimentales citan al glucósido iridoide agnusida y al flavonol casticina como los dos marcadores de control de calidad para los extractos estandarizados de Vitex agnus-castus. En cuanto a su solubilidad, la agnusida es generalmente soluble en agua y en solventes orgánicos, lo que facilita su extracción e incorporación en diversas preparaciones terapéuticas.

1.2 Fuentes Naturales y Taxonomía Botánica

La agnusida es un glucósido iridoide clave que se encuentra en el fruto de Vitex agnus-castus (sauzgatillo), una planta con una larga historia de uso en la medicina tradicional, particularmente para la salud reproductiva femenina. Comúnmente conocida como sauzgatillo, árbol casto o pimienta de monje, Vitex agnus-castus es un arbusto o árbol pequeño caducifolio de la familia Lamiaceae, nativo de la región mediterránea, Asia occidental y partes de África.

Vitex es uno de los géneros más grandes de la familia Lamiaceae (anteriormente incluido en la familia Verbenaceae), y consta de un total de 217 especies. Algunas de las especies de Vitex más reconocidas e investigadas son Vitex negundo L., Vitex agnus-castus L., Vitex trifolia L., Vitex rotundifolia, Vitex cymosa Bertero ex Spreng, y Vitex peduncularis Wall.

El compuesto se extrae típicamente de los frutos o las hojas del sauzgatillo y se utiliza a menudo en formulaciones de medicina herbal. En Vitex agnus-castus, los glucósidos iridoides aucubina, agnusida y eurosida se encuentran tanto en la droga de la hoja como en la droga del fruto. La agnusida también se ha aislado de otros géneros de plantas: los compuestos iridoides como la agnusida, el ácido adoxosídico y la monotropeína se extrajeron con éxito de Odontites luteus, lo que indica que el compuesto no es exclusivo del género Vitex.

La planta suele crecer entre 8 y 20 pies de altura, con una forma erguida y redondeada, con hojas aromáticas palmaticompuestas formadas por cinco a siete folíolos, de color verde grisáceo en la cara superior y grisáceos en el envés. Produce espigas de pequeñas flores fragantes de color lavanda a violeta en verano, seguidas de pequeñas bayas parecidas a la pimienta, que son la parte medicinal principal. Las bayas negras esféricas son ovarios lignificados formados por dos carpelos, cada uno con una semilla, de forma más o menos ovoide de unos tres por cuatro milímetros, de color gris oscuro, y al triturarse producen un polvo oscuro de aroma característico y sabor fragante, ligeramente acre y amargo, similar al de la pimienta.

1.3 Formas y Preparaciones Comunes

Los frutos (bayas) secos, maduros o frescos pueden utilizarse para producir medicamentos fitoterapéuticos en forma de extracto líquido, fruto seco, o en forma de tableta o cápsula. También se han utilizado el extracto fluido (40 gotas al día) y la tintura (35 a 45 gotas, tres veces al día). También hay disponibles suplementos alimenticios enriquecidos con VAC.

Las principales preparaciones en las que la agnusida funciona como marcador de estandarización incluyen:

• Extractos secos estandarizados: Cada tableta de una preparación comercial (MonoSelect® Agnus) contiene 40 mg de extracto de alta calidad de bayas de Vitex agnus-castus, estandarizado para contener 0.5% del compuesto clave agnusida.
• Formulaciones Agnucaston / Agnolyt: Agnolyt, 1 cápsula al día, extracto seco de 3.5–4.2 mg/día, relación de extracción de 9.58–11.5:1, se utilizó en un ensayo sobre SPM; Monoselect Agnus, un extracto de VAC de liberación rápida estandarizado al 0.5% en agnusida, se utilizó en otro ensayo sobre SPM.
• Tinturas: Las preparaciones incluyen tintura (1:5) con solvente de extracción etanol 58–60% m/m, y tintura (1:5) con etanol 70% V/V.
• Extractos de control de calidad estandarizados mediante HPLC: Se ha desarrollado un método de cromatografía líquida de alto rendimiento acoplado a detección por diodos en fila (photodiode array) para la identificación y cuantificación del ácido p-hidroxibenzoico y la agnusida en los extractos de Vitex negundo y Vitex trifolia.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Medicina Griega y Romana Antigua

Históricamente, Vitex agnus-castus se ha utilizado en la medicina tradicional durante más de 2000 años, particularmente para problemas de salud reproductiva femenina, incluidas las irregularidades menstruales, el síndrome premenstrual (SPM) y para suprimir la libido, lo que dio origen a su designación como "árbol casto". Hipócrates, en el siglo V a. C., documentó su uso para facilitar la expulsión de la placenta después del parto y para tratar tumores o inflamaciones uterinas.

Los documentos históricos hacen referencia a Vitex agnus-castus ya en el siglo I d. C. en la obra "De Materia Medica" de Dioscórides, donde se destacaba por promover la castidad entre las monjas de convento (de ahí el nombre común "árbol casto"). En la antigua Grecia, las mujeres masticaban hojas o preparaban infusiones de vino con las bayas durante los festivales para reducir la libido y mejorar la concentración. Los médicos romanos, incluido Plinio el Viejo, lo recomendaban para las irregularidades menstruales y la mastitis, y los herbolarios medievales en Europa continuaron con la tradición, llamándolo "pimienta de monje" (Monkpepper).

Los antiguos romanos dedicaron el árbol de vitex a la diosa Hera, protectora de la maternidad y el matrimonio, de quien se decía que había nacido bajo uno de estos árboles. También se dice que las esposas romanas usaban las hojas para reducir la libido de sus esposos. Su nombre específico macarrónico agnus-castus repite "casto" tanto en griego como en latín; el pequeño árbol se consideraba sagrado para la diosa virginal Hestia/Vesta.

2.2 Uso en la Europa Medieval

A finales de la Edad Media en Europa, el uso del VAC se introdujo también entre los clérigos celibatarios por su supuesta utilidad para reducir la libido sexual no deseada. A lo largo de las tradiciones populares europeas, las bayas secas de Vitex agnus-castus se han utilizado para tratar los síntomas del síndrome premenstrual (SPM), como la sensibilidad mamaria y los cambios de ánimo, para regular los ciclos menstruales irregulares y para suprimir la lactancia.

2.3 Medicina Ayurvédica y Tradicional Asiática

En los textos ayurvédicos tradicionales, Vitex agnus-castus aparece de forma más sutil bajo nombres regionales, a menudo mezclado en ghritas (ghee medicado) para equilibrar los doshas Vata-Pitta relacionados con la salud reproductiva. Las especies de Vitex se utilizan en el sistema de medicina indio para el tratamiento de una variedad de enfermedades; V. negundo y V. trifolia se prescriben como las principales plantas medicinales entre las especies de Vitex.

Los registros señalan que el sauzgatillo se utilizó en muchas culturas para favorecer la salud ginecológica, la salud de la piel, el confort digestivo y el bienestar general.

3. Fitoquímica: Constituyentes Clave y Contexto

3.1 El Perfil Fitoquímico Más Amplio de Vitex

La composición química de Vitex agnus-castus L. incluye muchos compuestos químicos diferentes, entre los que se encuentran: vitexilactona, rotundifurano, cetosteroides, diterpenoides (vitexlactama, vitexilactona, viteagnusina I y rotundifurano), flavonoides (orientina, kaempferol, penduletina, luteolina, artemetina, vitexina y casticina) y iridoides (agnusida, agnusósido, agnucastósidos A/B y aucubina).

V. agnus-castus contiene iridoides, flavonoides, diterpenoides, progestágenos, aceites esenciales y cetosteroides. La agnusida es un miembro de la clase de los glucósidos iridoides, y dentro del género Vitex coexiste con los glucósidos estrechamente relacionados aucubina (su precursor de aglicona), agnusósido y eurosida. El flavonoide casticina y el diterpeno rotundifurano se encuentran entre los otros coconstituyentes investigados farmacológicamente.

3.2 La Agnusida como Marcador de Calidad

Los datos experimentales citan al glucósido iridoide agnusida y al flavonol casticina como los dos marcadores de control de calidad para las preparaciones de Vitex agnus-castus. Esta función de estandarización significa que el contenido de agnusida se mide de forma rutinaria mediante HPLC para verificar la identidad y potencia del extracto. Los tiempos de retención medios del ácido p-hidroxibenzoico estándar y de la agnusida en métodos de HPLC validados fueron de 6.14 y 11.90 minutos, respectivamente.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Actividad Dopaminérgica e Inhibición de la Prolactina

Las mujeres que sufren mastodinia premenstrual a menudo responden a los estímulos de liberación de prolactina con una hipersecreción de esta hormona. La reducción farmacológica de la liberación de prolactina mediante agonistas de la dopamina o el tratamiento con extractos de Agnus castus mejora la situación clínica de las pacientes con dichos síntomas premenstruales.

Para evaluar si el efecto inhibidor de la prolactina de las preparaciones de AC se debe a compuestos que actúan como agonistas de la dopamina, se utilizó el ensayo de unión a los receptores de dopamina de la membrana del cuerpo estriado. Los resultados demostraron, por primera vez, que el extracto de AC contiene un principio activo que se une al receptor D2. Por lo tanto, es muy probable que sea este principio dopaminérgico el que inhibe la liberación de prolactina in vitro a partir de células hipofisarias de rata.

Tanto los extractos de Vitex agnus castus como los agonistas de dopamina sintéticos (Lisurida) inhiben significativamente la secreción basal de prolactina, así como la estimulada por TRH, de células hipofisarias de rata in vitro, y como consecuencia, la inhibición de la secreción de prolactina pudo bloquearse mediante la adición de un bloqueador de los receptores de dopamina. Por lo tanto, debido a su efecto dopaminérgico, Agnus castus podría considerarse un fármaco fitoterapéutico alternativo eficaz en el tratamiento de la hiperprolactinemia leve.

Trabajos más recientes han precisado qué clases de compuestos transmiten la señal dopaminérgica. Estudios preclínicos sugieren que los extractos preparados a partir de los frutos de Vitex agnus castus interactúan con los receptores de dopamina D2, lo que conduce a una reducción de la secreción de prolactina. Los diterpenos con estructura clerodadienol se identificaron como los principales compuestos activos en este mecanismo, junto con la fracción iridoide. Se ha postulado que los diterpenos contenidos en el extracto de VAC pueden interactuar con los receptores de dopamina D2 e inhibir la liberación de prolactina mediante la activación del receptor D2 de dopamina en la hipófisis anterior.

4.2 Mecanismos Antiinflamatorios: Inhibición de COX-2 y NLRP3

La agnusida es un glucósido iridoide aislado originalmente del fruto de V. rotundifolia, que presenta diversas actividades biológicas. Inhibe la COX-2 con un valor de CI₅₀ de 0.026 mg/ml, pero muestra menos del 10% de inhibición de la COX-1 a esta concentración. Esta selectividad hacia la COX-2 sobre la COX-1 tiene importancia farmacológica, ya que sugiere un efecto antiinflamatorio con un impacto potencialmente menor sobre la protección gástrica mediada por la COX-1, en comparación con los inhibidores no selectivos.

La agnusida también interactúa con la vía del inflamasoma NLRP3. La agnusida presenta la mayor afinidad de unión observada en un estudio con NLRP3 (−9.5 kcal/mol), superando dramáticamente en un 51% a la interacción del compuesto comparador Pramipexol (−6.3 kcal/mol). Esto pone de relieve el excepcional potencial antiinflamatorio de la agnusida.

En un modelo de osteoartritis de rodilla en ratas, se ha demostrado que la agnusida (AGN), una molécula pequeña natural y no tóxica aislada del extracto de Vitex negundo L. (Verbenaceae), posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, analgésicas y muchas otras propiedades propias de un glucósido iridoide. Se estableció un modelo de OAR (osteoartritis de rodilla) inducida por MIA, y se descubrió que la AGN a una dosis oral de 6.25 mg/kg puede aliviar eficazmente la hipoxia local en el tejido sinovial. El contenido de los factores proinflamatorios IL-1β e IL-18 en el sobrenadante de sinoviocitos similares a fibroblastos también se redujo con la AGN. Además, tanto los niveles de ARNm como de proteínas de los marcadores fibróticos disminuyeron significativamente después del tratamiento con AGN. Este estudio demuestra que la AGN alivia la sinovitis y la fibrosis en la OAR experimental mediante la inhibición de la acumulación de HIF-1α y la activación del inflamasoma NLRP3.

4.3 Actividad Antiartrítica

Pandey et al. investigaron la actividad antiartrítica de la agnusida, mediada por la regulación negativa de mediadores y citocinas inflamatorias (publicado en Inflamm Res. 2012). Este trabajo representó investigación preclínica, in vitro e in vivo, que demostró la capacidad de la agnusida para modular múltiples mediadores de la cascada inflamatoria relevantes para las afecciones artríticas.

4.4 Acciones Fitoestrogénicas y Opioidérgicas

El VAC es rico en diversos constituyentes bioactivos, incluidos flavonoides, iridoides, diterpenos y aceites esenciales, que en conjunto contribuyen a su complejo perfil farmacológico. La evidencia emergente proveniente de estudios in vitro, in vivo y clínicos sugiere que el VAC puede modular vías neuroendocrinas clave implicadas en la menopausia mediante mecanismos dopaminérgicos, fitoestrogénicos, opioidérgicos y serotonérgicos indirectos. Se propone que estas acciones influyen en la regulación de la prolactina, la actividad de los receptores de estrógeno, la estabilidad del ánimo, los síntomas vasomotores y el equilibrio hormonal general durante la transición menopáusica.

El flavonoide apigenina puede aislarse de Vitex y presenta afinidad de unión selectiva por el subtipo de receptor de estrógeno beta. La apigenina también muestra efectos reguladores sobre la homeostasis del tejido adiposo, aunque no se observaron efectos estrogénicos sobre el peso uterino o la densidad ósea en estudios en animales. Aunque la apigenina es un coconstituyente flavonoide y no la agnusida en sí, esto ilustra la multiplicidad de mecanismos presentes dentro del extracto de la planta entera.

4.5 Potencial Neuroprotector

Los efectos dopaminérgicos y antiinflamatorios de la agnusida complementan las propiedades antiagregantes y antiinflamatorias de la vitexina dentro del perfil neuroprotector más amplio de las preparaciones de Vitex. Se administró extracto de V. agnus-castus a un modelo murino de oclusión permanente de la arteria cerebral media durante 30 días, y se observó que las actividades antiinflamatorias y estrogénicas redujeron las lesiones por accidente cerebrovascular. Este estudio también reportó actividad neuroprotectora mediante la reducción de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) y el aumento de la interleucina 10. Sin embargo, estos hallazgos provienen de modelos animales y aún no se han confirmado en estudios clínicos en humanos.

4.6 Farmacocinética

La farmacocinética de los glucósidos iridoides, incluida la agnusida, se ha resumido con base en varios compuestos activos. En general, los glucósidos no actúan directamente en la sangre; en el sistema digestivo, las enzimas, el ácido gástrico, las bacterias intestinales y las enzimas de la membrana intestinal los convierten en otra estructura, que es la que desempeña la función farmacológica. El perfil farmacocinético específico de la agnusida aislada en humanos no se ha caracterizado en detalle en la literatura clínica publicada; gran parte de lo que se conoce se deriva de estudios sobre la clase de glucósidos precursores.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Síndrome Premenstrual (SPM)

La evidencia clínica más sólida y consistente para las preparaciones que contienen agnusida corresponde al síndrome premenstrual. La monografía del Comité de Medicamentos Herbales (HMPC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) designa al producto medicinal herbal como de uso bien establecido para el tratamiento del síndrome premenstrual.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos, 162 pacientes de sexo femenino con SPM (18–45 años) fueron aleatorizadas a placebo o a diferentes dosis de Ze 440 (8, 20 y 30 mg) durante tres ciclos menstruales. La gravedad de los síntomas del SPM fue evaluada por las pacientes mediante escalas visuales analógicas (EVA) para los síntomas de irritabilidad, alteración del ánimo, ira, cefalea, distensión abdominal y plenitud mamaria. Cada uno de los tratamientos fue bien tolerado.

Se investigó el efecto del extracto de Vitex agnus-castus en mujeres con síndrome premenstrual. Se demostró que la planta era eficaz, segura y bien tolerada. En un estudio realizado en Alemania, se investigaron casos de SPM/TDPM en los que se utilizó el extracto de la planta como método complementario para tratar el SPM/TDPM. En otro estudio, pacientes con TDPM fueron tratadas con fluoxetina y Vitex agnus-castus. La fluoxetina ayudó a tratar los síntomas psicológicos, mientras que el extracto de VAC redujo los síntomas físicos.

Vitex parece disminuir muchos síntomas del SPM, especialmente el edema, las alteraciones del ánimo y la mastalgia. Es posible que Vitex no sea tan eficaz para la distensión abdominal ni para los síntomas de antojo de dulces, palpitaciones y mareos.

Fuerza de la evidencia: La evidencia para el SPM es de moderada a buena, con múltiples ensayos controlados aleatorizados que respaldan su eficacia, y con reconocimiento institucional por parte del HMPC de la EMA. Sin embargo, las limitaciones incluyen la heterogeneidad en la preparación del extracto, la dosificación y las medidas de resultado entre los ensayos.

5.2 Mastalgia (Dolor Mamario Cíclico)

Las mujeres que sufren mastodinia premenstrual a menudo responden a los estímulos de liberación de prolactina con una hipersecreción de esta hormona. La reducción farmacológica de la liberación de prolactina mediante agonistas de la dopamina o el tratamiento con extractos de Agnus castus mejora la situación clínica de las pacientes con dichos síntomas premenstruales.

Se demostró que el extracto de VAC era eficaz en el tratamiento de la hiperprolactinemia, los trastornos menstruales, el SPM y la mastalgia. Para la mastalgia aislada, podría ser apropiada una dosis baja de VAC.

Fuerza de la evidencia: La evidencia para la mastalgia cíclica es moderada, respaldada por datos mecanísticos (inhibición de la prolactina mediante la unión al receptor D2) y por estudios clínicos observacionales y controlados, aunque el número de ECA de alta calidad es limitado.

5.3 Hiperprolactinemia

Debido a su acción sobre los receptores D2, el VAC podría tener un papel en el tratamiento de la hiperprolactinemia leve, incluyendo a pacientes con hiperprolactinemia idiopática, microprolactinoma, hiperprolactinemia inducida por fármacos, o síndrome de ovario poliquístico. Estas indicaciones potenciales siguen siendo de carácter investigacional; los datos de ensayos clínicos en estas poblaciones son preliminares.

Fuerza de la evidencia: Preliminar; respaldada principalmente por datos mecanísticos/in vitro y por observaciones clínicas pequeñas. Faltan ECA de gran tamaño específicamente sobre la agnusida en la hiperprolactinemia.

5.4 Irregularidad Menstrual y Fertilidad

En pacientes con anomalías menstruales concomitantes, como amenorrea secundaria, oligomenorrea (menstruación escasa) y menorragia (menstruación excesiva y prolongada), el vitex puede normalizar los patrones de sangrado. Vitex agnus-castus es eficaz para reducir los síntomas de muchos problemas ginecológicos. Se utiliza clínicamente en trastornos de hemorragia uterina anormal y mastodinia.

Fuerza de la evidencia: Moderada para la irregularidad menstrual, basada en evidencia clínica, aunque los estudios varían en diseño y en la estandarización del extracto.

5.5 Aplicaciones Musculoesqueléticas y Antiartríticas

La agnusida alivia la sinovitis y la fibrosis en la osteoartritis de rodilla experimental mediante la inhibición de la acumulación de HIF-1α y la activación del inflamasoma NLRP3. Revela nuevos objetivos para los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de la AGN, y anuncia su valor potencial en el tratamiento de la OAR en humanos.

Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica. Estos hallazgos provienen de modelos animales (rata) y estudios in vitro. Aún no se han publicado ensayos clínicos en humanos que evalúen específicamente la agnusida para la osteoartritis.

5.6 Neuroprotección y Neurodegeneración

Los resultados indicaron que Vitex agnus-castus y/o el pramipexol mejoraron notablemente la neurodegeneración estriatal inducida por rotenona, evidenciada por su capacidad para mitigar las alteraciones neuroconductuales y modular la dopamina, el estrés oxidativo (MDA), los antioxidantes (GPX y catalasa) y los marcadores inflamatorios. Estos hallazgos provienen de un modelo animal y de un estudio de acoplamiento molecular (molecular docking).

El perfil superior de unión de la agnusida sugiere un potencial mejorado para la inhibición de GSDMD, lo que podría traducirse en una mejor neuroprotección mediante la reducción de la muerte celular por piroptosis. Este mecanismo representa un enfoque terapéutico novedoso que complementa las estrategias dopaminérgicas tradicionales, y que podría ofrecer efectos neuroprotectores mejorados en trastornos neurodegenerativos.

Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica e in silico. No existen datos en humanos. Estos hallazgos requieren validación clínica antes de poder extraer conclusiones sobre el beneficio neuroprotector en humanos.

5.7 Actividad Citotóxica

La agnusida mostró un efecto citotóxico (76%) sobre células cancerosas COLO 320 a las 24 horas. Estos hallazgos in vitro son preliminares y no se han trasladado a la investigación clínica oncológica. Se desconoce actualmente la relevancia de este resultado in vitro para cualquier aplicación oncológica en humanos.

Fuerza de la evidencia: Únicamente in vitro. No hay evidencia clínica disponible para ninguna aplicación oncológica de la agnusida.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema reproductivo femenino / sistema endocrino: Área principal de uso; respaldada por evidencia clínica para el SPM, la mastalgia, la irregularidad menstrual, y por evidencia exploratoria para la hiperprolactinemia.
• Sistema neuroendocrino: Modulación de los receptores de dopamina D2; inhibición de la secreción hipofisaria de prolactina.
• Sistema musculoesquelético: Actividad antiinflamatoria y antifibrótica en modelos preclínicos de artritis y osteoartritis.
• Sistema nervioso central: Evidencia preclínica de efectos dopaminérgicos y neuroprotectores; modelos de neurodegeneración.
• Sistema inmunitario/inflamatorio: Los datos reportados sobre los diferentes potenciales beneficiosos para la salud de esta planta incluyen propiedades antioxidantes, inmunomoduladoras, citotóxicas, antimutagénicas, antimicrobianas, antifúngicas, antinociceptivas, opioidérgicas, antiepilépticas y antiinflamatorias.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Se observó variabilidad en la preparación y la dosificación entre los diferentes estudios clínicos. La dosis de extracto seco de VAC suele ser de 20 a 40 mg por día; en algunos casos se utilizaron dosis más altas (de hasta 1800 mg por día).

La prescripción de 4 mg/día de un extracto estandarizado al 6% del constituyente agnusida es una de las formulaciones que se vende en los EE. UU., y esta dosis se ha utilizado en algunos estudios.

La monografía del HMPC de la EMA especifica, para el uso bien establecido: dosis diaria: una vez al día, 20 mg de extracto seco, para mujeres adultas.

Las dosis y los regímenes de dosificación en los estudios clínicos variaron desde 40 gotas (aproximadamente 2 mL) de extracto/tintura de VAC durante los 6 días previos a la menstruación, hasta 1800 mg/día.

En cuanto al comportamiento de dosis-respuesta, un ensayo abierto, controlado con placebo, realizado en hombres, utilizando extracto de árbol casto (120–480 mg por día durante 14 días, o placebo), demostró efectos dependientes de la dosis: a dosis más bajas, el vitex aumenta la producción de prolactina, pero a dosis más altas, la producción de prolactina disminuyó.

La monografía de Health Products de Canadá cita un rango de dosificación de fruto seco de 30 a 2000 miligramos por día, con referencia a la OMS (2009), Bradley (2006) y ESCOP (2003). El uso durante al menos 3 meses para observar efectos beneficiosos es citado por Bradley (2006), ESCOP (2003) y Hoffmann (2003).

En el estudio preclínico sobre osteoartritis, se demostró que la agnusida, a una dosis oral de 6.25 mg/kg, alivia eficazmente la hipoxia local en el tejido sinovial en modelos de rata; una cifra que no es directamente trasladable a la dosificación en humanos.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

8.1 Perfil General de Seguridad

La administración de árbol casto se considera generalmente segura, ya que no se ha asociado con reacciones adversas mayores. Los efectos adversos menores y reversibles reportados en ensayos clínicos y en vigilancia incluyen reacciones gastrointestinales, prurito, erupción cutánea, cefalea, fatiga, acné y trastornos menstruales.

El vitex se ha utilizado de forma segura en estudios de una duración de tres meses hasta 1.5 años. Entre los beneficios del VAC se incluye una alta tolerabilidad, sin efectos secundarios graves y sin interacciones farmacológicas mayores documentadas en la vigilancia clínica.

8.2 Interacciones Farmacológicas

Teóricamente, podría existir una interacción con agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina, levodopa), antagonistas de los receptores de dopamina, y fármacos para la fertilidad y anticonceptivos. Esta interacción teórica se deriva directamente del mecanismo de acción establecido: dado que las preparaciones que contienen VAC/agnusida ejercen actividad dopaminérgica sobre los receptores D2, el uso concurrente con antagonistas de la dopamina (incluidos muchos medicamentos antipsicóticos) podría producir efectos farmacodinámicamente opuestos.

La monografía de productos naturales para la salud de Canadá recomienda consultar a un profesional de la salud antes de su uso en caso de estar tomando medicamentos que contengan hormonas, como preparaciones de progesterona, anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal.

8.3 Contraindicaciones y Poblaciones de Riesgo

La monografía del HMPC de la EMA especifica que no existe una indicación relevante en niños prepuberales, y que el uso en niños puberales y adolescentes menores de 18 años no se recomienda.

La monografía de la EMA y otras referencias regulatorias señalan de manera consistente que el uso durante el embarazo está contraindicado para las preparaciones de uso bien establecido, dados los efectos hormonales de la planta y la falta de datos de seguridad durante el embarazo. La monografía canadiense refleja de manera similar las directrices de ESCOP (2003) y la OMS (2009) sobre estas restricciones.

8.4 Efectos Bifásicos Dependientes de la Dosis sobre la Prolactina

Una consideración de seguridad farmacológicamente significativa es el efecto bifásico dependiente de la dosis sobre la prolactina. A dosis más bajas, el vitex aumenta la producción de prolactina (relacionado con el aumento de la producción de leche en mujeres en período de lactancia), pero a dosis más altas, la producción de prolactina disminuyó. Esta respuesta bifásica implica que la suplementación autodirigida con dosis bajas podría, paradójicamente, elevar la prolactina en lugar de suprimirla, lo que tiene implicaciones en las condiciones en las que la hiperprolactinemia representa una preocupación.

Referencias

• PMC: Traditional Medicinal Uses, Phytochemistry, Biological Properties, and Health Applications of Vitex sp.
• PMC: Iridoids: Research Advances in Their Phytochemistry, Biological Activities, and Pharmacokinetics
• PMC: Systematic Review of Premenstrual, Postmenstrual and Infertility Disorders of Vitex Agnus Castus
• PMC / PubMed: Agnuside Alleviates Synovitis and Fibrosis in Knee Osteoarthritis through the Inhibition of HIF-1α and NLRP3 Inflammasome
• PubMed: In vitro prolactin but not LH and FSH release is inhibited by compounds in extracts of Agnus castus — Jarry et al.
• PubMed: Agnus castus extracts inhibit prolactin secretion of rat pituitary cells
• Frontiers in Endocrinology: Vitex agnus castus effects on hyperprolactinaemia
• PMC: Vitex agnus castus Extract Ze 440: Diterpene and Triterpene's Interactions with Dopamine D2 Receptor
• PMC: Deciphering the Role of NLRP-3/Caspase-1/GSDMD Pyroptotic Signal in Striatal Neurodegeneration by Vitex agnus-castus Leaf Extract
• ScienceDirect: Dose-dependent efficacy of the Vitex agnus castus extract Ze 440 in patients suffering from premenstrual syndrome
• EMA HMPC: European Union Herbal Monograph on Vitex agnus-castus L., fructus — Revision 1 (2018)
• EMA: Agni casti fructus — Herbal Medicinal Product
• Health Canada Natural Health Products Ingredients Database: Chaste Tree — Vitex agnus-castus
• Alternative Medicine Review: Vitex agnus-castus Monograph
• NCATS Inxight Drugs: Agnuside
• PMC: Validated HPLC method for identification and quantification of p-hydroxybenzoic acid and agnuside in Vitex negundo and Vitex trifolia
• PMC: Compounds from the Fruits of Vitex agnus-castus in Chemoprevention via NADP(H):Quinone Oxidoreductase Type 1 Induction
• ScienceDirect: Plant iridoids: Chemistry, dietary sources and potential health benefits
• MDPI Forests: Vitex agnus-castus L.: Main Features and Nutraceutical Perspectives
• Drugs.com / Natural Patient Package: Chaste Tree Uses, Benefits & Dosage
• Wikipedia: Aucubin (chemistry, relationship to agnuside)