IngredientesLa alfa-glucosidasa ácida, también llamada maltasa ácida, es una enzima que ayuda a degradar el glucógeno en el lisosoma. Es funcionalmente similar a la enzima desramificadora de glucógeno, pero se encuentra en un cromosoma diferente, es procesada de manera distinta por la célula y se localiza en el lisosoma en lugar del citosol.
La enfermedad de depósito de glucógeno tipo II es causada por una deficiencia de la alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA; maltasa ácida, EC 3.2.1.20/3), que es una enzima clave en la hidrólisis del glucógeno lisosomal a glucosa.
La alfa-glucosidasa ácida lisosomal (GAA; EC 3.2.1.3) es una exo-1,4- y -1,6-alfa-glucosidasa que hidroliza el glucógeno a glucosa. Los nombres alternativos y sinónimos comunes utilizados en la bibliografía médica y científica incluyen:
En los seres humanos, la alfa-glucosidasa ácida está codificada por el gen GAA. Los errores en este gen causan la enfermedad de depósito de glucógeno tipo II (enfermedad de Pompe). Este gen codifica la alfa-glucosidasa lisosomal, que es esencial para la degradación del glucógeno a glucosa en los lisosomas. Se obtienen diferentes formas de alfa-glucosidasa ácida mediante procesamiento proteolítico.
La enfermedad es causada por una mutación en el gen de la alfa-glucosidasa ácida ubicado en el brazo largo del cromosoma 17, en 17q25.2–q25.3 (pares de bases 75.689.876 a 75.708.272).
El gen abarca aproximadamente 20 kb y contiene 20 exones, siendo el primer exón no codificante. La secuencia codificante del dominio putativo del sitio catalítico está interrumpida en su parte media por un intrón de 101 pb. El promotor presenta características propias de un gen "de mantenimiento" (housekeeping). El contenido de GC es alto (80 %) y carece de motivos TATA y CCAAT distintivos.
Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen GAA en personas con enfermedad de Pompe. Muchas de estas mutaciones alteran uno de los componentes básicos de las proteínas (aminoácidos) utilizados para producir la alfa-glucosidasa ácida. Otras mutaciones insertan o eliminan material genético en el gen GAA.
La maltasa ácida es una enzima lisosomal, presente en todos los tejidos, que hidroliza la maltosa y otras ramificaciones del glucógeno para producir glucosa. No tiene función en el mantenimiento de las concentraciones de glucosa en sangre.
El gen GAA proporciona las instrucciones para producir una enzima llamada alfa-glucosidasa ácida (también conocida como maltasa ácida). Esta enzima es activa en los lisosomas, estructuras que funcionan como centros de reciclaje dentro de las células. Los lisosomas utilizan enzimas digestivas para descomponer moléculas complejas en moléculas más simples que las células puedan utilizar. La alfa-glucosidasa ácida normalmente descompone un azúcar complejo llamado glucógeno en un azúcar más simple llamado glucosa. La glucosa es la principal fuente de energía para la mayoría de las células.
Como otras enzimas lisosomales de mamíferos, la GAA se sintetiza en el citosol y atraviesa el retículo endoplásmico (RE), donde se glicosila con carbohidratos de tipo N-ligado ricos en manosa. En el aparato de Golgi, el carbohidrato rico en manosa se modifica en las proteínas lisosomales mediante la adición de manosa-6-fosfato (M6P), lo que dirige estas proteínas hacia el lisosoma. Las proteínas modificadas con M6P se entregan al lisosoma mediante la interacción con cualquiera de los dos receptores de M6P.
La maltasa ácida en sí no está disponible como suplemento dietético convencional en el sentido comercial. La enzima existe en tres contextos principales relevantes para este artículo de referencia:
Las opciones de tratamiento disponibles actualmente consisten en la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con alglucosidasa alfa (Myozyme™), una forma de alfa-glucosidasa ácida humana (GAA) producida mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino, o con avalglucosidasa alfa-ngpt (Nexviazyme®).
La enfermedad también se conoce como "enfermedad de depósito de glucógeno tipo II (EDG II)" o "deficiencia de maltasa ácida". Debe su nombre a un patólogo holandés, Johannes Cassianus Pompe, quien describió la autopsia de una niña de 7 meses diagnosticada con "hipertrofia miocárdica idiopática" y debilidad muscular generalizada. El Dr. Pompe brindó una idea de la biología subyacente de la enfermedad: el depósito masivo de glucógeno vacuolar en prácticamente todos los tejidos. Ese mismo año, 1932, se describieron casos similares.
Johannes Cassianus Pompe (1901–1945) estudió medicina en Utrecht y se formó como patólogo en Ámsterdam. En 1932 reportó sus hallazgos en una niña de 7 meses que había fallecido por hipertrofia extrema del corazón. El análisis microscópico mostró acumulación de glucógeno no solo en el corazón, sino también en el hígado, los riñones y los músculos esqueléticos. La vida de Pompe se vio truncada cerca del final de la Segunda Guerra Mundial, cuando fue arrestado y finalmente ejecutado por las fuerzas de ocupación.
Pompe describió la acumulación de glucógeno en el tejido muscular en algunos casos de un trastorno previamente desconocido. Esta acumulación resultaba difícil de explicar, ya que las enzimas implicadas en el metabolismo habitual de la glucosa y el glucógeno estaban todas presentes y funcionando.
En 1954, la enfermedad fue clasificada como enfermedad de depósito de glucógeno tipo II para reflejar el metabolismo anormal del glucógeno. Sin embargo, en ese momento, la causa de la enfermedad, la naturaleza "vacuolar" del depósito y la estructura molecular aparentemente normal del glucógeno acumulado seguían siendo un misterio. La conexión entre los lisosomas, el defecto enzimático y la enfermedad de Pompe se estableció mucho después, en 1963, por el bioquímico belga Henri-Gery Hers. Él descubrió una nueva enzima (maltasa) que llevaba a cabo la hidrólisis del glucógeno a glucosa a pH ácido.
La base de la enfermedad siguió siendo un enigma hasta el descubrimiento de los lisosomas por Christian de Duve en 1955, por el cual ganó el Premio Nobel en 1974. Su colaborador Henri G. Hers comprendió en 1965 que la deficiencia de una enzima lisosomal (alfa-glucosidasa) para la degradación del glucógeno podía explicar los síntomas de la enfermedad de Pompe. Este descubrimiento condujo al establecimiento del concepto de enfermedades de depósito lisosomal, de las cuales se han descrito 49 hasta la fecha.
La posterior caracterización molecular del gen GAA y el reconocimiento de un amplio continuo fenotípico, desde la forma clásica de inicio infantil hasta la de inicio tardío, transformaron la clasificación y el diagnóstico de la enfermedad.
La deficiencia de alfa-glucosidasa ácida (GAA) (EDG II), o enfermedad de Pompe, es la única enfermedad de depósito de glucógeno que implica directamente un metabolismo lisosomal anormal. Además de ser un trastorno de depósito lisosomal, la enfermedad de Pompe también se considera una enfermedad neuromuscular, una miopatía metabólica y una enfermedad de depósito de glucógeno (EDG).
La GAA se sintetiza como un precursor de 110 kDa que contiene carbohidratos N-ligados modificados con grupos manosa-6-fosfato. Tras su transporte al lisosoma, presumiblemente a través del receptor de manosa-6-fosfato, el precursor de 110 kDa experimenta una serie de eventos complejos de procesamiento proteolítico y de N-glicanos, produciendo especies principales de 76 y 70 kDa.
Durante la caracterización detallada de la GAA placentaria humana y recombinante humana, se observó que los péptidos liberados durante el procesamiento proteolítico permanecían firmemente asociados con las especies principales. La forma de 76 kDa (aminoácidos 122–782) de la GAA está asociada con péptidos de 3,9 kDa (aminoácidos 78–113) y 19,4 kDa (aminoácidos 792–952). La forma de 70 kDa (aminoácidos 204–782) contiene las especies peptídicas de 3,9 y 19,4 kDa, así como una especie de 10,3 kDa (aminoácidos 122–199).
La maduración de la GAA aumenta su afinidad por el glucógeno entre 7 y 10 veces. La proteína codificada tiene una masa molecular de 104.645 Da y comienza con un péptido señal. Se observa una homología notable entre esta alfa-glucosidasa lisosomal soluble y el complejo enzimático sacarasa-isomaltasa de la membrana del borde en cepillo intestinal.
La maltasa ácida, también llamada alfa-1,4-glucosidasa, es una enzima lisosomal que no forma parte de la vía energética de la célula, por lo que su deficiencia no produce síntomas dinámicos en el músculo. La maltasa ácida hidroliza los enlaces alfa-1,4 del glucógeno.
La alfa-glucosidasa ácida (GAA) es una enzima lisosomal que hidroliza el enlace alfa 1-4 en la maltosa y otros oligosacáridos lineales, incluidas las ramificaciones externas del glucógeno, degradando así el exceso de glucógeno en el lisosoma.
Esta enzima cataliza la vía lisosomal de degradación del glucógeno, presumiblemente utilizada durante el recambio normal de los componentes celulares. La vía principal de degradación del glucógeno, empleada para la producción de glucosa-6-fosfato, se produce en el citosol y es catalizada por la fosforilasa. Así, en la enfermedad de Pompe, la mayor acumulación de glucógeno se manifiesta en las estructuras lisosomales.
La GAA recombinante se transporta a los lisosomas mediante el receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (M6P) (CI-MPR), también conocido como receptor de manosa-6-fosfato (M6PR), a través de la endocitosis mediada por receptor en la membrana plasmática. Posteriormente, ejerce su efecto enzimático en los lisosomas al convertir el glucógeno en glucosa.
Las actividades de las maltasas intestinales también se describen como alfa-glucosidasa, ya que todas ellas digieren oligosacáridos lineales de almidón hasta glucosa. Las maltasas son miembros de un grupo de enzimas intestinales denominado Familia GH13 (familia de glicósido hidrolasas 13), responsables de romper los enlaces alfa-glucosídicos de carbohidratos complejos en moléculas simples de glucosa. La maltasa ácida (la forma lisosomal) es distinta de estas maltasas intestinales del borde en cepillo: mientras que las enzimas intestinales (por ejemplo, la maltasa-glucoamilasa codificada por MGAM, y la sacarasa-isomaltasa codificada por SI) degradan los carbohidratos de la dieta en la luz intestinal, la maltasa ácida se encarga exclusivamente del catabolismo del glucógeno dentro del compartimento lisosomal de las células de todo el cuerpo.
La enfermedad de Pompe, también conocida como enfermedad de depósito de glucógeno tipo II (EDG II) o deficiencia de maltasa ácida (DMA), es un trastorno genético causado por una deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida (GAA), debido a mutaciones recesivas en el gen GAA, lo que conduce a la acumulación de glucógeno lisosomal, afectando de manera difusa pero principalmente al tejido muscular esquelético y cardíaco.
La enfermedad de Pompe presenta un patrón de herencia autosómico recesivo. Esto significa que el gen defectuoso se localiza en un autosoma, y se requieren dos copias defectuosas del gen —una de cada progenitor— para nacer con el trastorno. Los hijos tienen una probabilidad de uno en cuatro de heredar el trastorno cuando ambos padres portan el gen defectuoso, y aunque ambos padres portan una copia del gen defectuoso, generalmente no se ven afectados.
La enfermedad de Pompe puede variar ampliamente en el grado de deficiencia enzimática, la gravedad y la edad de inicio, y se han identificado más de 500 mutaciones diferentes en el gen GAA, muchas de las cuales causan síntomas de la enfermedad de gravedad variable.
La enfermedad de Pompe es un trastorno genético raro, autosómico recesivo, causado por la deficiencia de la alfa-glucosidasa ácida lisosomal (GAA), una enzima que degrada el glucógeno. La acumulación resultante de glucógeno en los tejidos corporales, especialmente en el músculo cardíaco y esquelético, altera la arquitectura y la función de las células afectadas, dando lugar a una variedad de síntomas, deterioro clínico y, finalmente, la muerte.
La deficiencia enzimática produce acumulación de glucógeno intracelular, lo que provoca una alteración progresiva de la función celular, particularmente en el corazón, los músculos esqueléticos y el diafragma.
La edad de inicio de las manifestaciones clínicas, la velocidad de progresión y la gravedad, incluido el grado de afectación orgánica y/o muscular (esquelética, respiratoria y cardíaca), dependen en gran medida de la gravedad de las mutaciones y, en consecuencia, de la actividad enzimática residual.
El espectro clínico abarca desde la cardiomiopatía hipertrófica fatal y la miopatía del músculo esquelético en lactantes hasta formas relativamente atenuadas, que se manifiestan como una miopatía progresiva sin afectación cardíaca.
Enfermedad de Pompe de inicio infantil (EPII): la enfermedad de Pompe infantil es la más grave, resultado de una deficiencia completa o casi completa de alfa-glucosidasa ácida, y se presenta con síntomas que incluyen hipotonía muscular grave, debilidad, hepatomegalia y cardiomegalia, y cardiomiopatía. La lengua puede aumentar de tamaño y sobresalir, y la deglución puede volverse difícil. La mayoría de los niños afectados muere por complicaciones respiratorias o cardíacas antes de los dos años de edad.
Los pacientes con inicio de síntomas en la primera infancia (enfermedad de Pompe de inicio infantil, EPII) suelen presentar cardiomiopatía hipertrófica de progresión rápida y debilidad muscular marcada. La mayoría de ellos muere durante el primer año de vida por insuficiencia cardíaca y/o respiratoria.
Enfermedad de Pompe de inicio tardío (EPIT): la enfermedad de Pompe de inicio tardío puede presentarse a cualquier edad posterior a los 12 meses y se caracteriza por la ausencia de afectación cardíaca y un mejor pronóstico a corto plazo.
En la mayoría de los casos de enfermedad de Pompe, el inicio de los síntomas ocurre después de la infancia, con un amplio rango que va desde la primera hasta la sexta década de vida (enfermedad de Pompe de inicio tardío, EPIT). La progresión de la enfermedad es implacable, y los pacientes eventualmente pierden la capacidad de deambular y mueren por insuficiencia respiratoria.
Una presentación en adultos bien documentada se resumió en una serie de casos temprana de la bibliografía médica: se describieron cinco pacientes con deficiencia de maltasa ácida de inicio en la edad adulta. Todos los pacientes habían desarrollado síntomas iniciales de la cintura pelviana hacia el final de la segunda década o principios de la tercera, y algunos años después presentaron signos de insuficiencia respiratoria. Por lo general eran altos, con músculos paraespinales y glúteos débiles y atróficos, y debilidad en las extremidades inferiores. Todos presentaban ortopnea con marcada debilidad diafragmática.
La incidencia mundial estimada de la enfermedad de Pompe es de 1:40.000, con variaciones en la incidencia reportadas entre distintos grupos étnicos. Sin embargo, los datos más recientes de las pruebas de detección neonatal están revisando esta estimación al alza. La enfermedad de Pompe tiene una prevalencia genética prevista de aproximadamente 1:10.000–30.000 según los datos de detección neonatal, pero históricamente este rango oscilaba entre 1:35.000 y 1:138.000, con una frecuencia de portadores de 1:77.
Los datos históricos de detección neonatal sugieren que la incidencia de la enfermedad de Pompe era mayor que la estimación tradicional de 1 en 40.000 nacimientos. Aproximadamente el 75 % de estos casos correspondían a EPIT y el 25 % a EPII.
La piedra angular del diagnóstico de la enfermedad de depósito de glucógeno tipo II es la medición de la actividad de la enzima GAA lisosomal. Los protocolos de diagnóstico modernos favorecen métodos mínimamente invasivos para detectar la actividad de GAA, como las pruebas en muestras de sangre seca (dried blood spot, DBS) o en leucocitos de sangre líquida. Estos ensayos son sensibles y confiables, aunque pueden complicarse por la interferencia de la maltasa glucoamilasa, otra enzima activa a pH ácido que puede enmascarar la deficiencia de GAA. Para superar este desafío, los inhibidores (por ejemplo, la acarbosa) inhiben selectivamente la maltasa glucoamilasa, lo que mejora la especificidad de la prueba de GAA.
La alfa-glucosidasa ácida (maltasa ácida) se mide monitoreando la liberación de glucosa a partir de maltosa o glucógeno a pH ácido, o utilizando 4-metilumbeliferil alfa-glucósido como sustrato y midiendo la fluorescencia de la 4-metilumbeliferona liberada.
Los hallazgos histológicos, por ejemplo, la presencia de linfocitos vacuolados positivos para la tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS) y una tinción positiva con fosfatasa ácida en una biopsia muscular observada bajo microscopía óptica, también pueden respaldar el diagnóstico de enfermedad de depósito de glucógeno tipo II.
Para confirmar el diagnóstico, la enzima suele analizarse en linfocitos y/o tejido muscular, y en ocasiones en orina. La biopsia muscular muestra grandes vacuolas con un alto contenido de glucógeno (positivas para ácido peryódico de Schiff [PAS]) y una fuerte reactividad para la fosfatasa ácida, lo que las identifica como lisosomas secundarios.
Otro biomarcador potencial para las enfermedades de depósito de glucógeno es la excreción urinaria del tetrasacárido 6-alfa-D-glucopiranosil-maltotriosa, que se encuentra elevado en la EPII y en otras diversas afecciones asociadas con el recambio de glucógeno y, por lo tanto, es inespecífico.
Las anomalías bioquímicas incluyen un nivel elevado de creatina cinasa (CK) sérica, un biomarcador de lesión muscular, y de tetrasacárido de hexosa urinario (Hex4), un biomarcador del sustrato de la enfermedad.
En marzo de 2015, la enfermedad de Pompe fue incorporada al Panel Uniforme Recomendado de Detección (Recommended Uniform Screening Panel, RUSP) y, desde entonces, varios estados han añadido la enfermedad de Pompe a su listado de enfermedades para sus programas de detección neonatal (Newborn Screening, NBS).
Después de que el Comité Asesor Discrecional sobre Trastornos Hereditarios en Recién Nacidos y Niños (DACHDNC) incorporara la enfermedad de Pompe al Panel Uniforme Recomendado de Detección (RUSP) en 2013, la difusión de la detección neonatal de la enfermedad de Pompe aumentó. Sin embargo, persisten desafíos, entre ellos la sensibilidad y especificidad de los ensayos, el manejo de la pseudodeficiencia, el momento y el método para tratar a los pacientes con EPII detectados mediante la detección, la inmunomodulación y el manejo de los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío descubiertos mediante la detección.
El diagnóstico pasó de una evaluación centrada en la biopsia a las pruebas enzimáticas en sangre seca junto con la genotipificación de GAA, y la detección neonatal permite la identificación presintomática y una intervención más temprana.
La enfermedad de Pompe es causada por una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal alfa-glucosidasa ácida (GAA), una enzima que degrada el glucógeno lisosomal. Como resultado, el glucógeno se acumula en los lisosomas de muchos tipos de células, pero se acumula predominantemente en las fibras musculares esqueléticas. El proceso es progresivo y finalmente destruye la arquitectura y la función muscular.
La cardiomegalia y la cardiomiopatía hipertrófica suelen identificarse en las primeras semanas de vida y progresan hacia la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo y una disminución del volumen pulmonar. El depósito progresivo de glucógeno produce defectos de conducción con acortamiento del intervalo PR en el electrocardiograma. En los lactantes no tratados, la muerte ocurre comúnmente durante los primeros dos años de vida por insuficiencia cardiopulmonar.
La terapia de reemplazo enzimático (TRE) actualmente disponible ha demostrado ser eficaz para revertir las anomalías cardíacas, pero no las del músculo esquelético.
La EPIT se caracteriza por síntomas de progresión más lenta, con debilidad inicial que afecta a los músculos paraespinales y de las extremidades inferiores. La debilidad diafragmática es una característica particularmente prominente: por lo general, los pacientes presentaban músculos paraespinales y glúteos débiles y atróficos, con debilidad en las extremidades inferiores. Todos presentaban ortopnea con marcada debilidad diafragmática.
La enfermedad de Pompe es una afección hereditaria rara y devastadora que causa debilidad progresiva, cardiomiopatía y enfermedad neuromotora debido a la acumulación de glucógeno en el músculo estriado y liso, así como en las neuronas.
El glucógeno se acumula en los lisosomas de todas las células de los pacientes con enfermedad de Pompe. En particular, la acumulación de glucógeno es más pronunciada en los lisosomas del músculo cardíaco y esquelético, el hígado y otros tejidos. El glucógeno acumulado finalmente altera la función muscular.
Años de investigación sobre la estructura, el procesamiento y la función de la alfa-glucosidasa ácida condujeron al desarrollo y a la aprobación en 2006 de la alglucosidasa alfa (alfa-glucosidasa ácida humana recombinante, Myozyme®/Lumizyme®), una terapia de reemplazo enzimático y el primer tratamiento aprobado para la enfermedad de Pompe. La alglucosidasa alfa ha sido un tratamiento salvador para los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil y ha mejorado radicalmente la vida diaria de los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío; sin embargo, la experiencia a largo plazo con la alglucosidasa alfa ha revelado necesidades clave no satisfechas en estas poblaciones. A pesar del tratamiento, la enfermedad de Pompe continúa progresando, especialmente desde la perspectiva del músculo esquelético, lo que resulta en múltiples limitaciones funcionales.
La alglucosidasa alfa, administrada mediante infusión intravenosa cada 2 semanas a una dosis de 20 mg/kg de peso corporal, está aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA de EE. UU.) como TRE en personas con enfermedad de Pompe de todas las edades.
Después de varios ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio infantil y de experiencia a pequeña escala en algunas personas con enfermedad de Pompe de inicio tardío, se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío entre 2005 y 2007. Este estudio mostró que los pacientes tratados con alglucosidasa alfa durante 1,5 años mejoraron significativamente en comparación con los pacientes que recibieron placebo.
Una revisión sistemática y metaanálisis de la TRE en la enfermedad de Pompe de inicio infantil informó lo siguiente: esta primera revisión sistemática con metaanálisis para evaluar el efecto de la TRE en la EPII incluyó un total de 15 estudios con datos de 316 pacientes. Los pacientes fueron seguidos durante un tiempo medio de 48,3 meses, y la edad media de inicio de la TRE fue de 6,3 meses, con un rango de 0,1 a 43,1. Entre los resultados evaluados para la EPII, el metaanálisis mostró un beneficio en la masa ventricular izquierda, la resistencia vascular sistémica total y la supervivencia. La alglucosidasa alfa parece ser segura en la población estudiada. Aunque la aparición de eventos adversos relacionados con el tratamiento o la infusión es frecuente, en la mayoría de los casos son leves y fáciles de tratar.
En un amplio análisis descriptivo de pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío: se analizaron veintidós estudios que contenían datos clínicos de 437 pacientes con EPIT. En general, al menos dos tercios de los pacientes se estabilizaron o mostraron mejoras en los niveles de creatina cinasa y en la función muscular y/o respiratoria tras el tratamiento con alglucosidasa alfa. La terapia de reemplazo enzimático fue bien tolerada; la mayoría de los eventos adversos fueron reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión. El tratamiento con alglucosidasa alfa ofrece un tratamiento eficaz y bien tolerado que atenúa la progresión de la EPIT en la mayoría de los pacientes.
Myozyme (alglucosidasa alfa), desarrollado por Sanofi Genzyme, fue aprobado por la FDA en 2006 para personas con enfermedad de Pompe de inicio infantil, y posteriormente se comercializó como Lumizyme (alglucosidasa alfa) para personas con enfermedad de Pompe de inicio tardío.
En agosto de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación de comercialización acelerada a la avalglucosidasa alfa (Nexviazyme®) para el tratamiento de personas de 1 año de edad y mayores que viven con enfermedad de Pompe de inicio tardío.
El estudio de extensión del ensayo COMET proporcionó datos de eficacia a las 97 semanas: los participantes tratados con avalglucosidasa alfa durante hasta 97 semanas mantuvieron las mejoras en la función respiratoria, la función motora, la fuerza muscular y la calidad de vida relacionada con la salud que se habían iniciado en las primeras 49 semanas de tratamiento. Además, los participantes que cambiaron a avalglucosidasa alfa después de 49 semanas de tratamiento con alglucosidasa alfa mantuvieron la estabilidad de la enfermedad según lo evaluado por estos parámetros. En ambos grupos de tratamiento, no se observaron nuevas preocupaciones de seguridad o inmunogenicidad. Los datos del ensayo COMET respaldan el mantenimiento a largo plazo de resultados clínicos positivos en los pacientes que reciben tratamiento con avalglucosidasa alfa.
La FDA aprobó la cipaglucosidasa alfa-atga para el tratamiento de la enfermedad de Pompe el 28 de septiembre de 2023. Este fármaco ayuda a tratar la enfermedad de Pompe mediante la degradación del glucógeno dentro de los lisosomas. La enfermedad de Pompe de inicio tardío se caracteriza por una deficiencia de alfa-glucosidasa, que conduce a la acumulación de glucógeno dentro de los lisosomas y a la posterior disfunción celular. El enfoque dirigido de la cipaglucosidasa alfa implica la administración de la enzima GAA humana recombinante (rhGAA), proporcionando un reemplazo terapéutico para la enzima natural deficiente. Este fármaco tiene como objetivo restaurar la función fisiológica normal de los lisosomas, mitigando así el impacto de la enfermedad de Pompe en las personas afectadas.
Las enzimas recombinantes se pueden coadministrar con chaperonas farmacológicas que pueden inducir o estabilizar una conformación adecuada de la enzima, para prevenir o reducir su degradación y/o su desplegamiento en una forma inactiva, ya sea in vitro (por ejemplo, durante el almacenamiento previo a la administración) o in vivo. En un ensayo clínico realizado en 13 sujetos con enfermedad de Pompe (3 de inicio temprano/infantil y 10 de inicio tardío) en 4 centros de tratamiento en Italia, se administraron 20 a 40 mg/kg de alglucosidasa alfa sola y luego se coadministró con 4 dosis de 80 mg de miglustat.
Existen necesidades importantes no satisfechas en cuanto a la atención clínica y los tratamientos en la enfermedad de Pompe, así como en la investigación. Los tratamientos actualmente disponibles pierden eficacia a largo plazo y no logran penetrar en el tejido neuronal, y muestran una penetración inconsistente en ciertos músculos. Actualmente se están desarrollando y evaluando estrategias más definitivas de terapia génica y reemplazo enzimático.
Ninguno de los productos de TRE más nuevos demostró ser superior al producto estándar de atención, la alglucosidasa alfa. La eficacia a largo plazo de estas nuevas formas de TRE no está clara.
En general, la evidencia clínica de la TRE en la enfermedad de Pompe es de moderada a sólida para resultados bien definidos en la enfermedad de inicio infantil (masa cardíaca, supervivencia), pero más heterogénea en la enfermedad de inicio tardío, debido al amplio rango de edad de presentación, la variabilidad de la actividad enzimática residual y el tamaño limitado de los ensayos inherente a una enfermedad rara. La evidencia debe interpretarse teniendo en cuenta estas limitaciones.
El régimen de dosificación recomendado de alglucosidasa alfa es de 20 mg/kg de peso corporal, administrado cada 2 semanas mediante infusión intravenosa (IV), aunque la dosis puede variar según cada paciente.
La TRE se administra por vía intravenosa, generalmente cada dos semanas, con tiempos de infusión de aproximadamente cuatro horas.
En el contexto de un ensayo clínico, se administraron 20 a 40 mg/kg de alglucosidasa alfa sola y luego se coadministró con 4 dosis de 80 mg de miglustat, en un estudio multicéntrico italiano.
A la fecha de este artículo, no existen formas de dosificación oral como suplemento dietético para la maltasa ácida (alfa-glucosidasa ácida). Todas las dosis descritas clínicamente corresponden estrictamente a preparaciones de la enzima recombinante de grado farmacéutico administradas por vía intravenosa bajo supervisión médica.
Aproximadamente el 25 % de los pacientes presentó reacciones asociadas a la infusión, y del 88 % al 96 % desarrolló anticuerpos antifármaco, sin un impacto negativo aparente en los resultados.
Se han reportado reacciones alérgicas, incluida anafilaxia, con la TRE. La mayoría de los eventos adversos fueron reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión.
Aproximadamente el 25 % de los pacientes presentó reacciones asociadas a la infusión, y del 88 % al 96 % desarrolló anticuerpos antifármaco, sin un impacto negativo aparente en los resultados. Sin embargo, dado que aún no se comprende completamente el papel exacto de la formación de anticuerpos en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, deben esperarse los resultados de estudios a largo plazo antes de sacar conclusiones definitivas sobre este tema.
Los participantes son evaluados para detectar anticuerpos anti-avalglucosidasa alfa mensualmente durante los primeros 6 meses y, posteriormente, cada 3 meses. Cada vez que un participante da resultado seropositivo para anticuerpos antifármaco (ADA), también se analiza el suero para detectar anticuerpos neutralizantes (NAb) frente a la avalglucosidasa alfa, incluyendo la inhibición de la actividad enzimática y su captación.
La avalglucosidasa alfa fue generalmente bien tolerada. Las tasas de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) (86 % frente a 92 %), los EAET potencialmente relacionados con el tratamiento (45 % frente a 49 %) y los EAET graves (12 % frente a 14 %) fueron ampliamente similares entre la avalglucosidasa alfa y la alglucosidasa alfa. Se reportaron EAET graves en el 16 % y el 25 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones asociadas a la infusión graves definidas por el protocolo fueron poco frecuentes (0 % frente a 4 %, respectivamente).
Los ensayos de actividad de la maltasa ácida pueden verse complicados por la interferencia de la maltasa glucoamilasa, otra enzima activa a pH ácido que puede enmascarar la deficiencia de GAA. Para superar este desafío, inhibidores como la acarbosa inhiben selectivamente la maltasa glucoamilasa, lo que mejora la especificidad de la prueba de GAA.
Un fenómeno conocido como pseudodeficiencia de GAA —en el que la actividad enzimática aparente está reducida, pero el individuo no está clínicamente afectado— representa una consideración de seguridad diagnóstica notable. Otro desafío importante relacionado con el diagnóstico de la enfermedad de Pompe es la pseudodeficiencia de GAA.
Debido a que la TRE se requiere durante toda la vida, a la mayoría de los pacientes se les coloca una vía central. El acceso intravenoso a largo plazo introduce riesgos independientes de infección y trombosis asociados con los catéteres permanentes, que se manejan en entornos clínicos especializados.
La terapia de reemplazo enzimático (TRE) actualmente disponible ha demostrado ser eficaz para revertir las anomalías cardíacas, pero no las del músculo esquelético. Aunque la comprensión general de la enfermedad ha progresado, la fisiopatología del daño muscular sigue siendo poco comprendida.
El tratamiento actual para la enfermedad de Pompe es la terapia de reemplazo enzimático utilizando alfa-glucosidasa humana recombinante. La investigación en curso tiene como objetivo desarrollar enzimas nuevas o mejoradas, así como otros tratamientos, como la terapia génica y las estrategias de reducción del sustrato.
La vía de biosíntesis del glucógeno muscular es el foco de la terapia de reducción del sustrato para la enfermedad de Pompe. Se ha empleado la tecnología de interferencia de ARN para inhibir la isoforma muscular de la glucógeno sintasa (GYS1). En ratones con GAA inactivado (knockout), esto produjo una reducción significativa en la cantidad de glucógeno lisosomal almacenado en células miogénicas y células musculares primarias. La reducción significativa del depósito de glucógeno y la mejora en la cardiomegalia, la atrofia muscular y la capacidad de ejercicio abrieron nuevas perspectivas de tratamiento.
Nuevos enfoques terapéuticos, como las terapias de reemplazo enzimático modificadas y la edición genética, son esenciales para superar las limitaciones actuales y mejorar la eficacia del tratamiento en la enfermedad de Pompe.
Condiciones de salud que Maltasa ácida puede ayudar a apoyar.
La maltasa ácida (alfa-glucosidasa ácida) hidroliza el glucógeno dentro de los lisosomas, así como la maltosa en el intestino, desempeñando un papel en la digestión de carbohidratos. Su deficiencia causa la enfermedad de Pompe (enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo II). En el contexto de los suplementos de enzimas digestivas, se incluye en formulaciones para favorecer la descomposición del glucógeno y el almidón.
Sistemas corporales que Maltasa ácida puede ayudar a apoyar.
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