IngredientesLa tropoflavina, también conocida como 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF), es una flavona de origen natural que se encuentra en Godmania aesculifolia, Tridax procumbens y Primula vulgaris. El compuesto se menciona con mayor frecuencia en la literatura científica mediante la abreviatura 7,8-DHF, aunque también se ha adoptado el nombre de estilo DCI tropoflavina. Su nombre químico sistemático refleja la posición de sus dos sustituyentes hidroxilo: 7,8-dihidroxi-2-fenil-4H-cromen-4-ona. Otros sinónimos incluyen 7,8-dihidroxi flavona y 7,8-Di-OH flavona. Su número de registro CAS es 38183-03-8. Su fórmula molecular es C₁₅H₁₀O₄ y su peso molecular es 254,24 Da.
Debido a la estructura O-dihidroxi en las posiciones C7 y C8 del anillo A, este compuesto rara vez se encuentra en la naturaleza. La ausencia total de oxigenación en el anillo B del esqueleto flavonoide, así como la ausencia de la hidroxilación habitual en la posición C-5 del anillo A —sustituida en su lugar por hidroxilación en C-8— es evidente en su estructura. Este motivo catecólico inusual distingue a la 7,8-DHF de la gran mayoría de las flavonas dietéticas, que típicamente presentan grupos hidroxilo en C-5 y C-7. El grupo catecol de la 7,8-DHF es procesado intensamente en el hígado mediante glucuronidación, sulfatación y metilación.
La 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) es un flavonoide de origen natural producido por varias plantas, incluida la maleza Tridax procumbens (hierba botón o margarita tridax) y el árbol Godmania aesculifolia, que se encuentran en los trópicos del hemisferio occidental, y árboles del género extendido Primula. También se ha identificado en Malus hupehensis. El compuesto se describe como un flavonoide raro en la naturaleza: la estructura O-dihidroxi en las posiciones C7 y C8 del anillo A implica que este compuesto rara vez se encuentra en la naturaleza, y las cantidades naturales presentes en estas plantas son muy pequeñas.
Dado que las fuentes vegetales naturales solo producen cantidades traza, este compuesto se obtiene actualmente mediante síntesis y ha mostrado potencial como agonista del receptor de BDNF (TrkB) en posibles terapias de neurogénesis, así como en muchas otras aplicaciones terapéuticas. Con fines de investigación, la 7,8-DHF se maneja típicamente como polvo cristalino de alta pureza (≥98%). Es soluble en DMSO, etanol y metanol. La 7,8-DHF es una flavona biológicamente activa con diversas actividades fisiológicas, incluyendo neuroprotección, actividad antiinflamatoria y reducción de peso; sin embargo, la proteína de eflujo P-glicoproteína (P-gp) afecta significativamente su transporte transepitelial en el intestino, lo que resulta en una baja biodisponibilidad oral. Para abordar estas deficiencias farmacocinéticas, los investigadores han desarrollado un enfoque de profármaco: un profármaco de la tropoflavina con potencia y farmacocinética muy mejoradas, R13 (y, anteriormente, R7), se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También se han explorado estrategias de encapsulación mediante sistemas de administración con nanopartículas (por ejemplo, nanopartículas compuestas basadas en zeína) en investigaciones de ciencia de los alimentos para mejorar la solubilidad en agua y la bioaccesibilidad.
Es fundamental distinguir a la 7,8-DHF como una molécula específica y aislada de los usos tradicionales más amplios de las plantas de las que se ha identificado. La 7,8-dihidroxiflavona, como entidad química definida, no era conocida ni utilizada en ningún sistema de medicina tradicional. Su identificación como compuesto bioactivo discreto ocurrió en la era moderna de la química analítica. Durante las últimas décadas, más de 190 publicaciones preclínicas han explorado la eficacia de la 7,8-DHF en modelos animales, con atención científica seria a partir de una publicación histórica de 2010 en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Tridax procumbens (margarita tridax), una de las plantas en las que se ha identificado la 7,8-DHF, tiene su propia historia etnobotánica distintiva en el sur y sudeste de Asia. T. procumbens se ha utilizado desde tiempos antiguos para tratar heridas, enfermedades de la piel y para detener la coagulación sanguínea en la medicina popular. En la medicina ayurvédica, la fracción flavonoide de T. procumbens está registrada como estimulante hepático; las hojas y la corteza de la raíz se usan tradicionalmente para la hidropesía, la anemia, la artritis y la gota; y la planta se emplea para el tratamiento del asma, las úlceras, las hemorroides y los problemas urinarios. Sin embargo, estos usos tradicionales corresponden a preparaciones de la planta entera y al perfil fitoquímico completo de la planta, no a la 7,8-DHF aislada. Ningún sistema terapéutico tradicional ha utilizado ni siquiera identificado a la 7,8-DHF como ingrediente distinto.
Las especies de Primula (prímulas) tienen una presencia tradicional paralela en la medicina herbal europea, principalmente como expectorantes y para afecciones reumáticas, nuevamente como preparaciones de la planta entera. No se ha documentado en la literatura revisada por pares ningún uso tradicional de Godmania aesculifolia relacionado médicamente con el aislamiento de flavonas.
El mecanismo definitorio y más exhaustivamente investigado de la 7,8-DHF es su agonismo directo del receptor TrkB (receptor tirosina quinasa B relacionado con tropomiosina), el principal receptor de alta afinidad de la neurotrofina factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), un ligando cognado del receptor TrkB, media la supervivencia neuronal, la diferenciación, la plasticidad sináptica y la neurogénesis; sin embargo, el BDNF tiene un perfil farmacocinético deficiente que limita su potencial terapéutico. En este contexto, se identificó a la 7,8-DHF como un agonista bioactivo de alta afinidad del TrkB que provoca la dimerización y autofosforilación del receptor y la activación de la señalización descendente.
La 7,8-DHF actúa como agonista del TrkB, uniéndose selectivamente al dominio extracelular del TrkB, pero no del TrkA, y estimulando su dimerización y autofosforilación. Más precisamente, la unión de la 7,8-DHF al clúster de cisteína 2 y a la región rica en leucina del dominio extracelular del receptor TrkB provoca la dimerización y autofosforilación del receptor TrkB, lo que conduce a la activación de cascadas de señalización descendente similares a las del BDNF. Se ha medido la afinidad del compuesto por el TrkB: se ha determinado que actúa como agonista de molécula pequeña potente y selectivo del receptor tirosina quinasa B relacionado con tropomiosina (TrkB), con una Kd de aproximadamente 320 nM, el principal receptor de señalización de la neurotrofina factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). De manera importante, la 7,8-DHF puede unirse al receptor TrkB con alta afinidad y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que la convierte en una alternativa viable al BDNF en el tratamiento terapéutico.
Una motivación central para estudiar la 7,8-DHF es la inadecuación del propio BDNF como agente terapéutico. El potencial terapéutico del BDNF se ve restringido debido a su vida media corta (menos de 10 minutos) y a su incapacidad para atravesar la barrera hematoencefálica debido a su gran tamaño; a diferencia del BDNF, la 7,8-DHF es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica y entrar en el sistema nervioso central (SNC). Cabe destacar que, en comparación con el BDNF, la DHF tiene una vida media mucho más larga, de aproximadamente 4 a 8 horas in vivo en un modelo de primates, frente a solo 10 minutos para el BDNF.
Tras la unión al TrkB, la 7,8-DHF activa tres vías principales de señalización intracelular: la 7,8-DHF funciona como agonista de molécula pequeña del TrkB, simulando eficazmente la función del BDNF y activando vías de señalización descendentes, incluyendo MAPK/ERK, PI3K/Akt y PLCγ1/PKC; la activación de la vía MAPK/ERK puede estimular la diferenciación neural, la vía PI3K/Akt puede promover la supervivencia y el crecimiento neuronal, mientras que la señalización PLCγ1/PKC es crucial para la plasticidad sináptica. La 7,8-DHF también estimula la fosforilación de Akt y ERK.
El patrón de fosforilación selectiva en el receptor TrkB difiere del correspondiente al BDNF. El efecto de la 7,8-DHF a través del receptor TrkB en el estriado se produce mediante la fosforilación selectiva de su residuo Y816 y la activación de la vía PLCγ1, pero los efectos pleiotrópicos del fármaco también contribuyen a su potencial terapéutico.
A nivel sináptico, el mecanismo por el cual la 7,8-DHF mejora el aprendizaje y la memoria puede consistir en la activación del BDNF-TrkB y de vías de señalización descendentes como ERK, AKT, CaMKII y CREB en regiones cerebrales específicas, aumentando la expresión de proteínas sinápticas en el hipocampo, manteniendo la estructura y función sináptica normal, retrasando la apoptosis neuronal y mejorando la tasa de supervivencia de las neuronas recién formadas.
Además de las acciones mediadas por el TrkB, la 7,8-DHF ejerce otros efectos biológicos. La 7,8-DHF también aumenta la producción de Nrf2, lo que a su vez incrementa enzimas antioxidantes como la hemo oxigenasa 1 (HO-1) y también enzimas que reparan el ADN (8-oxoguanina ADN glicosilasa-1, OGG1). La 7,8-DHF también posee propiedades antineuroinflamatorias y aumenta la capacidad antioxidante hipocampal. En experimentos con células y tejidos aislados, se ha demostrado que el compuesto modula la neurotransmisión GABAérgica: la incubación de cortes corticales agudos con 7,8-DHF (20 µM) durante 30 min causó una reducción selectiva de la intensidad de la inhibición GABAérgica. Además, la 7,8-DHF fue capaz de alterar la excitabilidad neuronal intrínseca al aumentar significativamente la frecuencia de disparo y la resistencia de entrada, y todos los efectos reportados se abolieron en presencia del antagonista del receptor TrkB K252a, lo que indica una participación directa de los receptores TrkB en la acción de la 7,8-DHF.
La 7,8-DHF administrada por vía oral se metaboliza principalmente mediante glucuronidación y metilación. En el plasma, se detectaron tanto los metabolitos modificados de ambos tipos como la 7,8-DHF original, mientras que en el cerebro solo pudieron demostrarse la 7,8-DHF y el metabolito 8-monometilado. Tanto la 7,8-DHF como su metabolito metilado provocaron la activación del TrkB en el cerebro de ratón. Ambos grupos hidroxilo pueden monometilarse, y los metabolitos monometilados activan el TrkB tanto in vitro como in vivo.
Advertencia importante: Al momento de redactar este documento, la abrumadora mayoría de la evidencia publicada sobre la 7,8-DHF consiste en estudios preclínicos (modelos animales y cultivos celulares). No se han identificado ensayos clínicos aleatorizados y controlados completados y publicados en humanos para la 7,8-DHF como compuesto aislado en la literatura revisada por pares. Durante las últimas décadas, más de 190 publicaciones preclínicas han explorado la eficacia de la 7,8-DHF en modelos animales. Todos los hallazgos específicos de estudios que se presentan a continuación provienen de modelos animales o in vitro, salvo que se indique lo contrario, y la evidencia debe caracterizarse en consecuencia como preliminar y aún no establecida para el uso terapéutico en humanos.
El mayor cuerpo de trabajo preclínico sobre la 7,8-DHF concierne a sus efectos sobre el aprendizaje y la memoria. La administración sistémica de 7,8-DHF puede activar los receptores TrkB en el cerebro e inducir fenotipos conductuales similares a los del BDNF, como el aprendizaje y la memoria mejorados, y efectos antiestrés o antidepresivos en roedores de manera dependiente del TrkB.
En un estudio realizado con ratones de tipo silvestre (es decir, animales sin ningún modelo de enfermedad), la 7,8-DHF es un compuesto de bajo peso molecular que puede atravesar la barrera hematoencefálica y se ha implicado en numerosas funciones y conductas; se cree que tiene capacidad neuroprotectora. El compuesto se administró sistémicamente a ratones de tipo silvestre durante el entrenamiento en el laberinto acuático de Morris, y se evaluó la memoria espacial a largo plazo 28 días después. El estudio encontró que la administración sistémica de 7,8-DHF durante el periodo de entrenamiento mejoró la memoria espacial 28 días después, y se observaron cambios volumétricos en numerosas regiones cerebrales asociadas con una amplia gama de funciones, incluyendo el procesamiento cognitivo, sensorial y motor.
En investigaciones relacionadas con el deterioro de la memoria espacial debido a una reducción de la oligodendrogénesis, se encontró que los ratones con oligodendrogénesis adulta reducida, evaluados en el laberinto acuático de Morris (una prueba de aprendizaje espacial), presentaban deterioro de la memoria espacial a largo plazo (28 días); sin embargo, cuando se administró 7,8-DHF inmediatamente después de cada sesión de entrenamiento, el deterioro de la memoria espacial a largo plazo se revirtió, y también se observó un aumento en el número de oligodendrocitos de nueva formación en el cuerpo calloso. En la literatura en general, se ha demostrado previamente que la 7,8-DHF mejora la memoria espacial en modelos animales de enfermedad de Alzheimer, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Wolfram y síndrome de Down, así como en el envejecimiento normal.
Fuerza de la evidencia: Consistente en múltiples estudios en animales. No hay datos clínicos en humanos disponibles. Los efectos en humanos sanos permanecen sin evaluar.
Existe evidencia creciente que sugiere que las reducciones en el BDNF y su receptor TrkB pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA). En un estudio que utilizó el modelo de ratón transgénico 5XFAD de EA, se evaluó la 7,8-DHF, un agonista de molécula pequeña del TrkB identificado recientemente que puede atravesar la barrera hematoencefálica, en ratones transgénicos 5XFAD. Ratones de 12 a 15 meses de edad y controles no transgénicos de la misma camada recibieron administración sistémica de 7,8-DHF (5 mg/kg, i.p.) una vez al día durante 10 días consecutivos. La 7,8-DHF revirtió los déficits de memoria de los ratones 5XFAD en la tarea de alternancia espontánea en el laberinto en Y.
Un estudio independiente, utilizando el mismo modelo transgénico a una edad más temprana, examinó el tratamiento crónico por vía oral: ratones 5XFAD de dos meses de edad fueron tratados con 7,8-DHF (5 mg/kg/día) o vehículo consecutivamente durante 4 meses. El nivel de p-TrkB, p-AKT y p-ERK/MAPK aumentó con el tratamiento con 7,8-DHF, lo que indica que la 7,8-DHF estimula al TrkB y sus vías de señalización descendentes. Tras una validación exhaustiva, se identificó a la 7,8-DHF como un agonista selectivo de molécula pequeña del TrkB que imita las acciones fisiológicas del BDNF. La administración oral crónica de 7,8-DHF ejerció un efecto terapéutico en los ratones 5XFAD, efecto atribuido en gran medida a la protección que ejerce la 7,8-DHF sobre las sinapsis, identificando a la 7,8-DHF como una novedosa estrategia "sinaptoprotectora" para el tratamiento de la EA y otras enfermedades neurodegenerativas.
La 7,8-DHF tiene solo una biodisponibilidad oral modesta y un perfil farmacocinético (PK) moderado. Para aliviar estos obstáculos preclínicos, se utilizó una estrategia de profármaco para aumentar la biodisponibilidad oral y la exposición cerebral de la 7,8-DHF, y se encontró que el profármaco óptimo, R13, presenta propiedades favorables y revierte de manera dependiente de la dosis los defectos cognitivos en un modelo de ratón de EA.
Fuerza de la evidencia: Múltiples estudios independientes en animales muestran una reversión consistente de los déficits de memoria. No hay estudios en humanos. Un profármaco (R13) se encuentra en etapas de desarrollo, pero no hay datos de ensayos clínicos disponibles públicamente.
La administración de 7,8-DHF a ratones activó el TrkB en el cerebro y fue neuroprotectora en un modelo animal de enfermedad de Parkinson. En modelos celulares y animales, reduce la apoptosis de neuronas nigroestriatales en un modelo de ratón de enfermedad de Parkinson inducida por MPTP. Un estudio en modelo de rata encontró que la 7,8-DHF protegía contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y el estriado y mejoraba la locomoción en campo abierto en un modelo de rata de enfermedad de Parkinson.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; no hay datos en humanos.
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa mortal con deterioro motor, cognitivo y psiquiátrico. Las disfunciones en modelos de EH se han relacionado con niveles reducidos de BDNF estriatal y un desequilibrio entre sus receptores TrkB y p75NTR; por lo tanto, las moléculas con actividad sobre el sistema BDNF/TrkB/p75 pueden tener potencial terapéutico. La 7,8-DHF se ha estudiado en modelos de ratón de EH. Se encontró que la 7,8-DHF mejoraba la supervivencia de neuronas motoras cultivadas y mejoraba la función motora en un modelo de ratón de enfermedad de Huntington. La vía de señalización PLCγ1 parece mediar efectos clave: el efecto de la 7,8-DHF a través del receptor TrkB en el estriado se produce mediante la fosforilación selectiva de su residuo Y816 y la activación de la vía PLCγ1, pero los efectos pleiotrópicos del fármaco también contribuyen a su potencial terapéutico.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; consistente en múltiples estudios en animales; no hay datos en humanos.
Múltiples estudios preclínicos han examinado la 7,8-DHF en modelos animales de depresión. La 7,8-DHF atraviesa la barrera hematoencefálica, restaura la vía de señalización BDNF-TrkB anormal en la corteza prefrontal y el hipocampo, activa la vía descendente AKT-mTOR y MAPK-ERK, y aumenta la expresión de proteínas sinápticas (PSD95 y sinaptofisina), ejerciendo así efectos antidepresivos.
En un estudio que utilizó el paradigma de estrés leve crónico (CMS, por sus siglas en inglés) en ratas: el CMS de cuatro semanas indujo un comportamiento similar a la depresión en las ratas, evaluado mediante la prueba de consumo de sacarosa. La reducción del consumo de sacarosa inducida por el CMS se revirtió a partir de los 7 días posteriores al tratamiento con 7,8-dihidroxiflavona (20 mg/kg) y se mantuvo durante el resto del régimen de tratamiento. La 7,8-DHF, administrada a 5 mg/kg durante 3 semanas, redujo el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada en ratas sometidas a CMS. Además, el tratamiento de 4 semanas con 7,8-DHF (20 mg/kg) atenuó el aumento del comportamiento similar a la ansiedad inducido por el CMS. El tratamiento con 7,8-DHF redujo de manera dependiente de la dosis los niveles séricos de corticosterona, pero aumentó los niveles de BDNF hipocampal únicamente a 5 mg/kg.
Un estudio independiente que comparó la 7,8-DHF con la ketamina en un modelo de estrés por derrota social encontró que, en las pruebas de suspensión por la cola y natación forzada, la ketamina, la 7,8-DHF o el ANA-12 atenuaron notablemente el aumento del tiempo de inmovilidad en ratones deprimidos en comparación con el grupo tratado con vehículo. Sin embargo, el efecto antidepresivo de la ketamina —pero no el de la 7,8-DHF ni el del ANA-12— aún era detectable 7 días después de una dosis única, lo que sugiere una duración de acción más corta para la 7,8-DHF.
Corroborando aún más la dependencia del TrkB en estos efectos antidepresivos: el antagonista del TrkB K252a bloqueó los efectos similares a antidepresivos de la 7,8-DHF. El tratamiento crónico con 7,8-DHF ejerció efectos significativos similares a antidepresivos, probablemente atribuibles a la regulación de la señalización del TrkB y, en consecuencia, a la promoción de la expresión de proteínas sinápticas.
Fuerza de la evidencia: Robusta y consistente en múltiples modelos animales de depresión utilizando diferentes paradigmas (CMS, derrota social, natación forzada). No hay ensayos clínicos publicados en humanos. La duración del efecto parece más corta que la de otros comparadores en los datos en animales.
La 7,8-DHF alivia eficazmente los síntomas similares al TEPT, incluyendo la generalización del miedo y el comportamiento similar a la ansiedad, potencialmente al prevenir déficits astrocíticos y sinápticos en el hipocampo mediante la focalización del TrkB. La administración intraperitoneal aguda o continua de 7,8-DHF (5 mg/kg) tras procedimientos de estrés prolongado único previno la generalización de la memoria del miedo inducida y los comportamientos similares a la ansiedad, así como las anomalías en las oscilaciones hipocampales. Lo más importante es que la 7,8-DHF atenuó la señalización BDNF-TrkB anormal inducida y la cascada de déficits sinápticos dependiente de calpaína-1.
Investigaciones previas sobre el aprendizaje emocional demostraron que una comprensión más completa del sistema BDNF/TrkB se había visto limitada por la falta de agonistas de molécula pequeña del TrkB identificados que imitaran completamente las acciones del BDNF en los receptores TrkB cerebrales in vivo; sin embargo, se ha identificado a la 7,8-DHF como un agonista específico del TrkB que atraviesa la barrera hematoencefálica tras la administración oral o intraperitoneal.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; consistente en paradigmas de condicionamiento del miedo y de TEPT en roedores; no hay ensayos en humanos.
El presente estudio investigó los efectos y los mecanismos subyacentes de la activación del TrkB por la 7,8-DHF en la lesión cerebral traumática (LCT). Ratones sometidos a impacto cortical controlado recibieron una inyección intraperitoneal de 7,8-DHF o vehículo 10 minutos después de la lesión y posteriormente de forma diaria durante 3 días. El tratamiento con 20 mg/kg de 7,8-DHF atenuó los déficits funcionales y el daño cerebral hasta el día 28 posterior a la lesión. La 7,8-DHF también redujo el edema cerebral, la muerte neuronal y la apoptosis en el día 4. Se identificó el mecanismo como sigue: la protección del tejido cerebral inducida por la 7,8-DHF en cerebros con LCT está mediada por el TrkB y las vías descendentes de PI3K/Akt.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; no hay datos en humanos. Aunque se ha informado el potencial terapéutico de la 7,8-DHF en varios tipos de enfermedades neurológicas, su uso para la LCT apenas ha comenzado a explorarse en modelos de LCT; hasta el momento, solo un puñado de estudios publicados han evaluado el efecto de la 7,8-DHF en modelos de LCT.
La administración de 7,8-DHF a ratones activó el TrkB en el cerebro, inhibió la toxicidad inducida por ácido kaínico y redujo los volúmenes de infarto en el accidente cerebrovascular de manera dependiente del TrkB. A nivel celular, el tratamiento con 7,8-DHF aumentó la viabilidad celular y redujo la apoptosis neuronal tras la privación de oxígeno y glucosa; el tratamiento con 7,8-DHF redujo la expresión de Bax y de caspasa-3 escindida, pero aumentó la de Bcl-2, y estos cambios se acompañaron de un aumento significativo en la fosforilación de TrkB y Akt.
Fuerza de la evidencia: Solo datos in vitro y en modelos de roedores; no hay evidencia clínica en humanos.
La 7,8-DHF se ha estudiado en modelos animales de varias afecciones neurodesarrollo. La administración de 7,8-DHF prolonga la esperanza de vida y alivia las condiciones patológicas del síndrome de Rett. Se ha encontrado que la 7,8-DHF mejora los síntomas en modelos animales de enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, lesión cerebral traumática, trastorno de estrés postraumático, depresión, síndrome de Wolfram, síndrome de Down y un modelo in vitro de accidente cerebrovascular isquémico. En modelos de ELA, se observó una mejora en los déficits motores en un modelo de ratón de ELA, junto con un aumento del número de neuronas motoras y de espinas dendríticas en la médula espinal lumbar.
En un modelo de esclerosis múltiple, ratones C57Bl/6 con EAE inducida por MOG fueron tratados diariamente con DHF a partir del día de la inducción de la enfermedad; la gravedad clínica del deterioro se redujo a lo largo del curso de la enfermedad.
Fuerza de la evidencia: Todos los hallazgos provienen de modelos animales o in vitro. En ningún caso se ha demostrado eficacia en ensayos clínicos en humanos para estas afecciones.
La activación crónica del TrkB es un método potencial para prevenir el desarrollo de obesidad, pero la vida media corta y la naturaleza no biodisponible del BDNF dificultan la validación de esta hipótesis. La activación del TrkB muscular por el mimético de BDNF 7,8-DHF es suficiente para proteger contra el desarrollo de obesidad inducida por la dieta en ratones hembra. Utilizando modelos in vitro e in vivo, el tratamiento con 7,8-DHF mejoró la expresión de la proteína desacopladora 1 (UCP1) y la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el músculo esquelético, lo que resultó en un aumento del gasto energético sistémico, una reducción de la adiposidad y una mejora de la sensibilidad a la insulina en ratones hembra alimentados con una dieta alta en grasas. Esta actividad antiobesidad de la 7,8-DHF depende del TrkB muscular, ya que la 7,8-DHF no puede mitigar la obesidad inducida por la dieta en ratones hembra con eliminación específica del TrkB muscular.
De manera importante, los efectos metabólicos fueron dependientes del sexo: la 7,8-DHF confiere protección contra las patologías metabólicas inducidas por dieta alta en grasas de manera selectiva en ratones hembra; esta protección metabólica se asocia con una remodelación temprana y estable del microbioma intestinal, evidente en ratones hembra pero no en machos suplementados con DHF. Los cambios tempranos en el microbioma intestinal de los ratones hembra alimentados con DHF fueron altamente predictivos de la posterior protección metabólica, lo que sugiere una asociación causal entre el microbioma intestinal y los efectos metabólicos de la DHF.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; efectos notablemente dependientes del sexo; no hay estudios en humanos publicados.
In vivo, en un modelo de hipoxia intermitente crónica en la retina, la DHF reduce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), activa las señales del TrkB y las vías de señalización descendentes AKT y ERK, y regula al alza la expresión de BDNF maduro, aliviando el daño a las células ganglionares de la retina (CGR). En un modelo de rata de axotomía del nervio óptico, la DHF tiene un potente efecto neuroprotector in vivo para las CGR contra la lesión, con una dosis óptima de 5 mg/kg administrada por vía intraperitoneal; los porcentajes de CGR Brn3a⁺ supervivientes en ratas tratadas con vehículo o con DHF una semana después de la lesión fueron del 60 y 94%, respectivamente.
Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica; no se han reportado ensayos oftalmológicos en humanos.
Todas las dosis a continuación se extraen directamente de estudios preclínicos e investigaciones farmacocinéticas publicados. No existe una dosis clínica establecida para humanos.
El grupo catecol de la 7,8-DHF se metaboliza intensamente en el hígado mediante glucuronidación, sulfatación y metilación, lo que resulta en una baja biodisponibilidad oral del 4,6%. La vida media promedio in vivo de las moléculas que contienen catecol es de solo aproximadamente 134 minutos. Después de una administración única, el efecto antidepresivo de la 7,8-DHF se disipa dentro de siete días.
El profármaco R13 se desarrolló específicamente para abordar estas limitaciones: el valor medio de biodisponibilidad oral para el R13 fue del 10,5%. La T½ de la 7,8-DHF liberada a partir del R13 fue de 219,6 min, frente a 134 min del compuesto original, lo que indica que el profármaco puede liberar de forma sostenida la 7,8-DHF en el sistema circulatorio.
La absorción en el intestino está significativamente limitada por el eflujo de P-glicoproteína. La proteína de eflujo P-glicoproteína (P-gp) afecta significativamente el transporte transepitelial de la 7,8-DHF en el intestino, lo que resulta en su baja biodisponibilidad oral. El kaempferol y la quercetina mostraron el mejor efecto en la promoción del transporte transepitelial de la 7,8-DHF, especialmente cuando se utilizaron en proporciones de concentración molar de 1:1 y 1:2 con la 7,8-DHF. Se descubrió que la 7,8-DHF mantiene la estabilidad estructural en saliva, jugo gástrico y jugo intestinal simulados.
En estudios preclínicos, la 7,8-DHF se ha administrado mediante inyección intraperitoneal (i.p.), sonda oral y disuelta en agua de bebida. No se ha establecido ni validado clínicamente una forma de dosificación oral estandarizada para humanos. Existen productos de suplementos comercializados para el consumo humano, pero no están respaldados por datos de dosificación de ensayos clínicos.
La 7,8-DHF tiene un perfil de bioseguridad favorable y no muestra toxicidad observable incluso tras un uso oral prolongado. Esta evaluación, sin embargo, se basa en estudios preclínicos; no se ha publicado ningún estudio sistemático de seguridad o toxicología en humanos. La 7,8-DHF tiene solo una biodisponibilidad oral modesta y un perfil farmacocinético (PK) moderado, lo cual constituye una limitación reconocida más que una ventaja de seguridad per se.
La 7,8-DHF presenta ciertas desventajas debido a que incluye grupos catecol con anomalías farmacocinéticas inherentes; el grupo catecol de la 7,8-DHF es procesado intensamente en el hígado mediante glucuronidación, sulfatación y metilación, lo que resulta en una baja biodisponibilidad oral del 4,6%. El metabolismo de la 7,8-DHF involucra a la catecol-O-metiltransferasa (COMT): el bloqueo de la transferasa COMT inhibe la metilación de la 7,8-DHF y reduce la actividad agonista de la 7,8-DHF en el cerebro de ratón. Esto implica que la coadministración de inhibidores de la COMT —una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson— podría alterar la actividad farmacológica de la 7,8-DHF al interferir con la formación de su metabolito activo.
Se han identificado interacciones de absorción a nivel del transportador de eflujo P-glicoproteína. El kaempferol y la quercetina, actuando como inhibidores de la P-gp, podrían potenciar el transporte de la 7,8-DHF en células Caco-2; la quercetina, como inhibidor de la P-gp, podría promover el transporte de la 7,8-DHF. Esto plantea la posibilidad de que la ingesta conjunta de alimentos o suplementos ricos en quercetina o kaempferol pueda aumentar la absorción intestinal de la 7,8-DHF, una consideración farmacocinéticamente relevante que aún no se ha estudiado en humanos.
La evidencia preclínica indica diferencias dependientes del sexo en la respuesta. La farmacocinética plasmática y cerebral de la 7,8-DHF en ratones neonatos fue similar entre machos y hembras; los efectos neuroprotectores sesgados por el sexo de la 7,8-DHF observados en estudios previos probablemente se deban a diferencias farmacodinámicas más que farmacocinéticas. Los efectos metabólicos/antiobesidad solo se han reproducido en ratones hembra, no en machos, lo cual requiere consideración en la planificación de la investigación traslacional.
Actualmente no se dispone de ensayos aleatorizados y controlados publicados, estudios de seguridad con escalado de dosis ni datos de farmacovigilancia en humanos para la 7,8-DHF como suplemento aislado o fármaco en investigación. El conocimiento farmacocinético puede ayudar a seleccionar los regímenes de dosificación necesarios para lograr las exposiciones objetivo que maximicen la eficacia y minimicen la toxicidad, avanzando en la traslación de la terapia con 7,8-DHF de los estudios preclínicos a los clínicos, lo que indica que se anticipa una traslación clínica, pero aún no se ha logrado. Más de 190 publicaciones preclínicas han explorado la eficacia de la 7,8-DHF en modelos animales; esta amplitud de datos en animales aún no se ha visto correspondida por evidencia en humanos.
Debido a que la 7,8-DHF activa al TrkB —un receptor tirosina quinasa involucrado en la señalización de crecimiento y supervivencia celular—, se han planteado consideraciones oncológicas teóricas en la literatura científica respecto a la activación sostenida y a largo plazo del TrkB. Esta es una preocupación general reconocida en relación con la señalización de factores tróficos, pero no se ha sustentado en ningún estudio de toxicidad publicado sobre la 7,8-DHF. De manera similar, dado que la señalización BDNF/TrkB afecta el comportamiento apetitivo, el estado de ánimo y la homeostasis energética, son posibles efectos pleiotrópicos más allá del objetivo previsto en el uso en humanos, pero permanecen sin estudiar.
El reconocimiento de las limitaciones farmacocinéticas de la 7,8-DHF ha impulsado una investigación activa en modificación estructural y estrategias de profármacos. Un profármaco de la tropoflavina con potencia y farmacocinética muy mejoradas, R13 (y, anteriormente, R7), se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Una estrategia de profármaco para aumentar la biodisponibilidad oral y la exposición cerebral de la 7,8-DHF identificó al profármaco óptimo R13; se sintetizó un gran número de derivados de la 7,8-DHF mediante modificación de grupos éster o carbamato en el anillo de catecol del compuesto original, y, utilizando ensayos de absorción, distribución, metabolismo y excreción in vitro combinados con estudios farmacocinéticos in vivo, se identificó al R13 como el compuesto que regula al alza de manera destacada los perfiles farmacocinéticos de la 7,8-DHF.
Condiciones de salud que 7,8-Dihidroxiflavona puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que 7,8-Dihidroxiflavona puede ayudar a apoyar.
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