5-androsten-3beta-ol-17-ona

Sinopsis

5-Androsten-3β-ol-17-ona (Dehidroepiandrosterona / DHEA): Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura Química y Formas

1.1 Nombres químicos e identificadores

La dehidroepiandrosterona (DHEA), también conocida como 3-beta-hidroxiandrost-5-en-17-ona, dehidroisoandrosterona, trans-dehidroandrosterona, Δ5-androsten-3-β-ol-17-ona, y prasterona, es un intermediario que se forma de manera natural en el curso de la síntesis de varios esteroides a partir del colesterol. El nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC, por sus siglas en inglés) más comúnmente utilizado en la literatura científica es (3β)-3-hidroxandrost-5-en-17-ona. La DHEA, la 5-androsten-3β-ol-17-ona y la DHEAS pertenecen a la familia de esteroides C19. Su fórmula molecular en forma libre es C₁₉H₂₈O₂, con un peso molecular de 288.42 g/mol.

La dehidroepiandrosterona (DHEA), también conocida como androstenolona, es un precursor hormonal esteroide endógeno y uno de los esteroides circulantes más abundantes en el ser humano. La DHEA se produce en las glándulas suprarrenales, las gónadas y el cerebro, y funciona como intermediario metabólico en la biosíntesis de los esteroides sexuales androgénicos y estrogénicos, tanto en las gónadas como en diversos otros tejidos. La DHEA también tiene una variedad de posibles efectos biológicos por sí misma, al unirse a una serie de receptores nucleares y de superficie celular, y al actuar como neuroesteroide y modulador de los receptores de factores neurotróficos.

1.2 Fuentes naturales y biosíntesis

La dehidroepiandrosterona (5-androsten-3β-ol-17-ona) es un esteroide suprarrenal C-19 de origen natural derivado del colesterol mediante una serie de reacciones catalizadas por monooxigenasas dependientes del citocromo P450 e hidroxiesteroide deshidrogenasas. La DHEA es secretada principalmente por la zona reticular de la corteza suprarrenal en humanos y otros primates. La secreción de DHEA está controlada por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y otros factores hipofisarios. La corteza suprarrenal sintetiza diariamente DHEA a partir del colesterol y secreta el 75–90% de la DHEA del organismo, mientras que el resto es producido por los testículos y los ovarios.

La biosíntesis de la dehidroepiandrosterona (DHEA) a partir del colesterol involucra solamente dos enzimas, ambas citocromos P450. La conversión de colesterol a pregnenolona está mediada por la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), que se encuentra en las mitocondrias. La escisión de la pregnenolona a DHEA requiere tanto la actividad 17alfa-hidroxilasa como la actividad 17,20-liasa de la CYP17, que se encuentra en el retículo endoplásmico. La DHEA puede convertirse posteriormente en DHEAS mediante la DHEA sulfotransferasa (SULT2A1). Los niveles circulantes de DHEA-S son aproximadamente 250 a 300 veces mayores que los de la DHEA.

La producción suprarrenal de DHEA comienza durante la pubertad, alcanza su punto máximo a los 20 años y declina con el envejecimiento a partir de los 25 años. Esta hormona disminuye progresivamente a una tasa del 2% por año. Después de alcanzar un nivel de estabilización durante la adultez temprana (16 a 24 años), la DHEA sérica total (DHEA + DHEA-S) disminuye de manera constante hasta alcanzar entre el 5 y el 10% de los valores máximos hacia los 60 a 70 años. Esta disminución relacionada con la edad se denomina adrenopausia. Los niveles de DHEA disminuyen significativamente con la edad, un fenómeno denominado "adrenopausia", lo que ha motivado el interés en la suplementación para mitigar los síntomas relacionados con la edad.

La DHEA y la DHEAS se producen de novo en el cerebro, de ahí su clasificación como neuroesteroides. En humanos, las relaciones cerebro-plasma para la DHEA y la DHEAS son de 4–6.5 y 8.5, respectivamente, lo que indica un papel neuroendocrino específico para estas hormonas.

1.3 Fuentes comerciales y preparaciones

La DHEA y sus metabolitos se sintetizan de forma natural en el cuerpo a través de la vía colesterol–pregnenolona y también pueden sintetizarse a partir de diversas otras fuentes, como la diosgenina, la genisteína, el ñame silvestre, la soja y el colesterol en el laboratorio. Muchas preparaciones de venta libre de DHEA se elaboran en China y es probable que contengan DHEA derivada de diosgenina extraída de la raíz de ñame silvestre (Dioscorea villosa). Otras preparaciones comerciales contienen DHEA de origen sintético.

Los extractos de ñame silvestre — específicamente el ñame mexicano — pueden procesarse en laboratorios para la producción de DHEA. Los ñames de varias especies pertenecientes a la familia Dioscoreaceae facilitan el aislamiento de la diosgenina, la cual conduce a la conversión en compuestos esteroideos. Aquí se aplica una distinción importante: la DHEA también puede sintetizarse a partir de precursores presentes en el ñame silvestre mexicano; sin embargo, el consumo de ñame silvestre puede no ser un suplemento eficaz, ya que el cuerpo es incapaz de convertir los precursores en DHEA. Se requiere la transformación química de laboratorio — desarrollada por primera vez comercialmente por el químico Russell Marker; en la década de 1940, Marker perfeccionó un método para sintetizar progesterona a partir de un componente del ñame silvestre llamado diosgenina; este proceso implicó varias transformaciones químicas realizadas en el laboratorio.

Estos suplementos no están regulados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y están exentos de las normas de calidad farmacéutica; se han descrito amplias variaciones en el contenido de DHEA entre productos. En contraste, el producto de prescripción Intrarosa (prasterona) es un fármaco aprobado por la FDA. Intrarosa es un óvulo vaginal de prescripción que contiene 6.5 mg de prasterona (dehidroepiandrosterona, o DHEA) y se utiliza para tratar los síntomas moderados a severos de la atrofia vulvovaginal (AVV) — también conocida como síndrome genitourinario de la menopausia (SGM) — en mujeres posmenopáusicas. Las formas de venta libre como suplemento dietético incluyen cápsulas y tabletas orales (que comúnmente varían de 5 mg a 200 mg por dosis), cremas tópicas y preparaciones sublinguales, aunque estas formulaciones no están aprobadas por la FDA para ninguna indicación específica.

2. Uso Histórico y Tradicional

2.1 Descubrimiento e historia de la investigación temprana

La DHEA fue aislada por primera vez por el bioquímico alemán Adolf Butenandt en la década de 1930. Durante varias décadas después de su descubrimiento, la DHEA permaneció como objeto de investigación bioquímica sin una aplicación humana generalizada, ya que el significado biológico de un esteroide circulante tan abundante no se comprendía bien inicialmente.

Desde la Ley de Salud y Educación de Suplementos Dietéticos de 1994 (Dietary Supplement Health and Education Act), la dehidroepiandrosterona (DHEA, 5-androsten-3β-ol-17-ona) se ha vuelto ampliamente disponible, y se ha desarrollado un mercado grande y creciente para esta "fuente de la juventud". Se ha demostrado que la DHEA tiene efectos beneficiosos significativos en animales, lo cual podría dar lugar a usos clínicos en humanos. Históricamente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos retiró la DHEA del mercado de venta libre en 1985 debido a que no había respaldo para las afirmaciones de salud que se hacían sobre este producto. La FDA prohibió la venta libre de DHEA en 1985; sin embargo, desde la aprobación de la Ley de Salud y Educación de Suplementos Dietéticos de 1994, la DHEA ha estado ampliamente disponible y se ha comercializado como suplemento dietético.

2.2 Contexto etnobotánico tradicional

La DHEA en sí misma — como esteroide aislado — no forma parte de ningún sistema tradicional de medicina herbal o botánica, ya que fue aislada y caracterizada químicamente solo en el siglo XX. La planta a partir de la cual se fabrica comercialmente con mayor frecuencia, la Dioscorea villosa (ñame silvestre), sí tiene una historia documentada de uso tradicional, aunque esto es conceptualmente distinto del uso de DHEA purificada. El ñame silvestre fue utilizado históricamente por herbolarios nativos americanos y mexicanos para los cólicos menstruales, el cólico y las molestias digestivas. La raíz de ñame silvestre contiene diosgenina — una saponina esteroidea de origen natural que sirve como precursor en la síntesis de laboratorio de hormonas como la progesterona y la DHEA.

El interés terapéutico en la suplementación con DHEA en sí misma surgió no de la herbolaria tradicional, sino de la endocrinología del siglo XX, particularmente de observaciones de que la DHEA disminuye marcadamente con la edad en paralelo con la aparición de diversos cambios degenerativos. La evidencia epidemiológica en humanos y los estudios en animales sugieren que la DHEA(S) puede tener propiedades cardioprotectoras, antiobesidad, antidiabéticas e inmunopotenciadoras. Estas observaciones llevaron a la propuesta de que restaurar la DHEA a niveles de adultos jóvenes podría tener efectos beneficiosos sobre afecciones relacionadas con la edad.

3. Componentes Clave, Metabolitos y Mecanismos de Acción

3.1 Vías metabólicas principales

Varios andrógenos y estrógenos se sintetizan en tejidos periféricos mediante enzimas, lo que permite su transformación desde la DHEA hacia hormonas sexuales, incluyendo testosterona, dihidrotestosterona, androstenediona y estrógenos. La DHEA es el precursor fisiológico en la síntesis de andrógenos y estrógenos a través de la androst-4-en-3,17-diona (4-adiona) en humanos. Esta conversión intracrina — que ocurre localmente dentro de los tejidos diana en lugar de ser distribuida centralmente por el torrente sanguíneo — se considera especialmente importante en mujeres posmenopáusicas y hombres de edad avanzada, en quienes la pérdida de precursores androgénicos suprarrenales resulta en una disminución significativa de los niveles periféricos de hormonas sexuales, y los andrógenos suprarrenales se convierten en la principal fuente de hormonas sexuales debido a la disminución natural de la producción de esteroides gonadales.

3.2 Interacciones con receptores nucleares

La DHEA no se une ni activa los receptores de progesterona, glucocorticoides ni mineralocorticoides. Otros objetivos de receptores nucleares de la DHEA, además de los receptores de andrógenos y estrógenos, incluyen el PPARα, el PXR y el CAR. Sin embargo, mientras que la DHEA es un ligando del PPARα y del PXR en roedores, no lo es en humanos. Además de las interacciones directas, se piensa que la DHEA regula otras proteínas a través de mecanismos genómicos indirectos, incluidas las enzimas CYP2C11 y 11β-HSD1 — esta última esencial para la biosíntesis de los glucocorticoides como el cortisol y que se ha sugerido está implicada en los efectos antiglucocorticoides de la DHEA — y la proteína transportadora IGFBP1.

Se ha demostrado la activación del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARα), el receptor X de pregnano y el receptor de estrógenos por parte de la DHEA y sus metabolitos. También se han dilucidado varios receptores asociados a membrana, lo que ha llevado a la identificación de mecanismos adicionales mediante los cuales la DHEA podría ejercer sus efectos biológicos.

3.3 Mecanismos neuroesteroides

La DHEA y la DHEAS exhiben diversas propiedades neuroactivas mediante la modulación de los receptores GABA-A, NMDA y sigma-1. Estos neuroesteroides contribuyen a la neuroprotección, la plasticidad sináptica y la regulación del estado de ánimo. Específicamente, el éster sulfato de la DHEA (DHEA-S) es particularmente potente para antagonizar los receptores de ácido gamma-aminobutírico tipo A (GABA-A) y para potenciar la activación del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) a través de sus efectos agonistas en los receptores sigma-1. La DHEA y la DHEAS son ambas antagonistas no competitivas de los receptores GABA-A, aunque la DHEAS muestra una tendencia inhibitoria más potente.

La DHEA y la DHEA-S tienen efectos neuroprotectores, posiblemente a través de efectos sobre los receptores de glucocorticoides, y pueden estimular la neurogénesis. La DHEA/S estimula el crecimiento de neuritas, la neurogénesis y la supervivencia neuronal, la apoptosis, y la síntesis y secreción de catecolaminas. En el cerebro, la DHEA se clasifica como neuroesteroide y puede actuar como modulador de los receptores GABA-A y glutamato NMDA.

3.4 Mecanismos inmunomoduladores

Existe evidencia de que la DHEA tiene un efecto inmunomodulador además de un papel androgénico, ambos con potenciales beneficios en personas con LES. In vitro, la DHEA reduce mediadores inflamatorios circulantes como la interleucina-6 y regula al alza la interleucina-2. La DHEA/DHEAS sirven como precursores de esteroides sexuales y exhiben efectos neuroprotectores, antiinflamatorios e inmunomoduladores.

3.5 Complejidad del mecanismo

Se han realizado numerosos estudios en un intento de dilucidar el mecanismo o mecanismos responsables de estos efectos, pero los datos disponibles hasta ahora indican que la DHEA actúa en diversos sitios y niveles, en lugar de mediante un mecanismo unificador. El mecanismo por el cual la DHEA ejerce sus efectos pleiotrópicos en humanos y roedores no se comprende bien, pero podría involucrar el metabolismo de la DHEA en metabolitos oxigenados biológicamente activos.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Síndrome Genitourinario de la Menopausia / Atrofia Vulvovaginal

Esta es el área con la evidencia clínica de mayor calidad y la única indicación para la cual un producto basado en DHEA ha recibido aprobación regulatoria. Intrarosa es el primer agente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar a mujeres que experimentan dolor moderado a severo durante las relaciones sexuales (dispareunia), un síntoma de la atrofia vulvar y vaginal (AVV), debido a la menopausia. Durante la menopausia, los niveles de estrógeno en el tejido vaginal disminuyen, lo que puede provocar AVV. Intrarosa es el primer producto aprobado por la FDA que contiene el ingrediente activo prasterona, también conocido como dehidroepiandrosterona (DHEA).

La prasterona está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la dispareunia moderada a severa, un síntoma de la atrofia vulvar y vaginal, debido a la menopausia. Se ha demostrado que la prasterona disminuye el dolor asociado con la dispareunia y mejora el pH vaginal, así como los recuentos de células superficiales y parabasales, manteniendo al mismo tiempo los niveles hormonales séricos dentro del rango observado en mujeres posmenopáusicas normales. La prasterona (Intrarosa) es un esteroide aprobado por la FDA de EE. UU. en 2016 a una dosis de 6.5 mg y una concentración de 0.50% para el tratamiento de la dispareunia moderada a severa, un síntoma de la atrofia vulvar y vaginal, debido a la menopausia. La prasterona se administra como un óvulo vaginal una vez al día a la hora de dormir, no lleva una advertencia recuadrada en su etiqueta, y no tiene restricciones en cuanto a la duración de uso.

Particularmente en mujeres posmenopáusicas, la DHEA ha mostrado beneficios potenciales en el tratamiento del síndrome genitourinario de la menopausia (SGM), incluyendo la mejora de la salud vaginal, la lubricación y la función sexual. Un estudio farmacocinético fundamental confirmó que la prasterona intravaginal proporciona una acción local sin cambios clínicamente significativos en las concentraciones séricas de estrógenos o andrógenos, lo que la distingue de la terapia hormonal sistémica.

Fuerza de la evidencia: Sólida — múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) de fase 3 respaldaron la aprobación de la FDA. La evidencia es específica para la vía intravaginal a 6.5 mg/día; la evidencia para la DHEA oral en el SGM es más limitada.

4.2 Insuficiencia Suprarrenal y Enfermedad de Addison

En la enfermedad de Addison, las deficiencias de glucocorticoides y mineralocorticoides requieren reemplazo de por vida, pero la falla casi total asociada en la síntesis de DHEA típicamente no se corrige. En un ensayo doble ciego, 106 sujetos (44 hombres, 62 mujeres) con enfermedad de Addison fueron aleatorizados para recibir 50 mg diarios de DHEA micronizada o placebo por vía oral durante 12 meses, con el fin de evaluar sus efectos a largo plazo sobre la densidad mineral ósea, la composición corporal y la función cognitiva, junto con el bienestar y la fatiga. La DHEAS y la androstenediona circulantes aumentaron significativamente en ambos sexos, con la testosterona aumentando a niveles normales bajos solo en mujeres. La DHEA revirtió la pérdida continua de densidad mineral ósea en el cuello femoral (P < 0.05) pero no en otros sitios; la DHEA mejoró las mediciones corporales totales y troncales. No hubo beneficio significativo del tratamiento con DHEA sobre la fatiga ni sobre la función cognitiva o sexual. Se alcanzaron niveles supraf isiológicos de DHEAS en algunas mujeres mayores, que experimentaron efectos secundarios androgénicos leves.

Un ECA cruzado más pequeño y anterior con 24 mujeres con insuficiencia suprarrenal primaria y secundaria (diseño doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y cruzado, con una dosis de DHEA de 50 mg/d; cada paciente recibió cuatro meses de tratamiento con DHEA y cuatro meses de placebo, con un período de lavado de un mes) encontró que el tratamiento con DHEA mejoró significativamente el bienestar general, así como las puntuaciones de depresión, ansiedad y sus correlatos físicos; además, la DHEA aumentó significativamente tanto el interés sexual como el nivel de satisfacción con la actividad sexual. El reemplazo con DHEA no tuvo influencia sobre el desempeño cognitivo.

Aunque existe evidencia proveniente de algunos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo de que la terapia de reemplazo con DHEA ha mostrado beneficios significativos sobre el estado de ánimo, la sexualidad y la calidad de vida en mujeres con insuficiencia suprarrenal, son deseables estudios adicionales con períodos de observación más prolongados y ajustes de dosis.

Fuerza de la evidencia: Moderada para el estado de ánimo y el bienestar en mujeres con insuficiencia suprarrenal. Mixta para la función sexual, la salud ósea y la cognición. La base de evidencia está limitada por tamaños de muestra pequeños e inconsistencias metodológicas entre los ensayos.

4.3 Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Los andrógenos y la DHEA se encuentran reducidos (en aproximadamente un 50%) en mujeres con LES, especialmente en aquellas con enfermedad activa, y se reducen aún más con la administración de corticosteroides. La DHEA ha mostrado potencial para el tratamiento del LES en tres ensayos clínicos controlados y varios no controlados, incluido un gran estudio multicéntrico que incluyó a casi 200 pacientes.

Una revisión de tipo Cochrane de siete ECA (842 participantes) encontró que la DHEA: tuvo poco efecto clínico sobre la actividad de la enfermedad en aquellos con enfermedad leve/moderada (medida mediante el SLEDAI o el SLAM), aunque un estudio demostró evidencia de estabilización o mejoría en un 8.3% más de pacientes en comparación con los tratados con placebo; produjo una mejora modesta pero clínicamente significativa en la calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante la Evaluación Global del Paciente, estimada en 11.5 mm en una escala de 100 mm mediante metanálisis; y resultó en un mayor número de pacientes que experimentaron eventos adversos, particularmente efectos androgénicos como el acné, donde el riesgo de los pacientes se duplicó en comparación con el placebo (RR 2.2; IC del 95% 1.65 a 2.83).

Los beneficios podrían incluir una mejora de la actividad de la enfermedad, la disminución de los requerimientos de corticosteroides, la disminución de los brotes de LES, la mejora de la función cognitiva y, posiblemente, cierto grado de protección contra la osteoporosis inducida por corticosteroides. En cuanto a los resultados óseos específicamente, varios estudios han examinado el uso de DHEA (prasterona) a una dosis de 200 mg/día en pacientes con LES; un ensayo demostró que la prasterona proporcionó una protección leve contra la pérdida ósea en pacientes femeninas con LES bajo esteroides crónicos. Sin embargo, en mujeres premenopáusicas con LES en fase inactiva, el uso de DHEA no tiene un efecto significativo sobre la DMO; la DHEA puede aumentar la DMO en pacientes posmenopáusicas con LES si no están ya protegidas de la pérdida ósea mediante el uso de estrógenos o bisfosfonatos.

Fuerza de la evidencia: Moderada para la mejora en la calidad de vida en el LES; débil a moderada para la protección ósea en pacientes con LES tratados con glucocorticoides. Los efectos sobre la actividad de la enfermedad son modestos e inconsistentes.

4.4 Estado de Ánimo y Depresión

Un ensayo cruzado aleatorizado y controlado con placebo del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) encontró que tanto hombres como mujeres que tomaban DHEA mostraron una mejora significativa en la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HAM-D) en la gravedad de la depresión, en comparación tanto con el valor basal (p < 0.01) como con las condiciones de placebo (p < 0.01). Durante la fase de placebo, no hubo diferencia significativa en los síntomas depresivos respecto al valor basal. Los investigadores también observaron efectos beneficiosos sobre los síntomas de pérdida de libido; la administración de DHEA resultó en una mejora general en el funcionamiento sexual en comparación con el valor basal y el placebo, y esta mejora ocurrió en paralelo con las mejoras en el estado de ánimo.

Un ECA independiente en pacientes con VIH/SIDA con depresión subsindrómica incluyó a 145 pacientes aleatorizados a DHEA o placebo. Según las calificaciones de los clínicos, la DHEA fue superior en el análisis por intención de tratar, donde la tasa de respuesta fue del 56% para el grupo de DHEA frente al 31% para el grupo de placebo. En el análisis de quienes completaron el estudio, la tasa de respuesta fue del 62% para el grupo de DHEA, en comparación con el 33% para el grupo de placebo. La depresión no mayor pero persistente es común en pacientes con VIH/SIDA, y la DHEA parece ser un tratamiento útil que es superior al placebo en la reducción de los síntomas depresivos.

Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. La evidencia de ECA de tamaño pequeño a mediano sugiere un efecto de mejora del estado de ánimo, particularmente en individuos con niveles bajos de DHEA/DHEAS o en poblaciones clínicas específicas (insuficiencia suprarrenal, depresión relacionada con el VIH). La evidencia en la población general es insuficiente.

4.5 Función Cognitiva

Una revisión de los ensayos clínicos disponibles que tenían dominios cognitivos como resultado principal o secundario encontró que, aunque la evidencia transversal sugiere una asociación positiva entre la DHEA/S y la función cognitiva, los estudios longitudinales y los ECA que utilizaron tratamiento oral con DHEA (50 mg/día) en adultos normales o adultos mayores, con o sin demencia, produjeron resultados conflictivos e inconsistentes. En resumen, los datos actuales no proporcionan evidencia clara de la utilidad del tratamiento con DHEA para mejorar la función cognitiva en sujetos adultos-mayores.

El ensayo DHEA and Well-Ness (DAWN), un ECA de un año de duración, confirmó este hallazgo: no hubo efectos beneficiosos de la suplementación con DHEA sobre la calidad de vida, incluyendo el estado de ánimo, las percepciones de la salud física y emocional, la satisfacción con la vida o la función sexual. Los resultados de este ensayo clínico de un año concuerdan con otros estudios de más corta duración y con muestras más pequeñas que tampoco encontraron efectos de la suplementación con DHEA sobre la función cognitiva. No se encontraron efectos de la DHEA sobre la función cognitiva en una muestra no clínica de 46 hombres de entre 62 y 76 años que recibieron 50 mg de DHEA diariamente durante 13 semanas; de manera similar, un ensayo clínico de 60 mujeres perimenopáusicas sintomáticas de entre 45 y 55 años aleatorizadas a 50 mg/día de DHEA o placebo durante 3 meses no encontró diferencias en la función cognitiva.

Fuerza de la evidencia: Débil. A pesar de las asociaciones epidemiológicas entre niveles más altos de DHEA/S y el rendimiento cognitivo, la evidencia de ECA no respalda un beneficio de la suplementación con DHEA sobre la cognición en la población general que envejece.

4.6 Función Sexual y Libido

La investigación sobre los efectos de la DHEA en la disfunción sexual es contradictoria. En poblaciones con insuficiencia suprarrenal documentada, la evidencia es más consistente: las mujeres con insuficiencia suprarrenal tratadas con reemplazo oral de DHEA mostraron una mejora significativa en el bienestar general, así como en la frecuencia de pensamientos sexuales, el interés sexual y la satisfacción. Algunos ensayos aleatorizados tempranos que sufrieron problemas metodológicos, como un número reducido de participantes, una duración corta del tratamiento y dosis suprafisiológicas, demostraron efectos positivos del reemplazo con DHEA sobre la función sexual y el bienestar. Sin embargo, otros estudios no lograron mostrar ningún beneficio del reemplazo con DHEA sobre la función sexual, el bienestar y los síntomas menopáusicos en mujeres peri y posmenopáusicas.

En general, las mujeres posmenopáusicas no se benefician de la DHEA oral, y las mujeres con función suprarrenal intacta no necesariamente se benefician de la suplementación con DHEA.

Fuerza de la evidencia: Moderada para mujeres con insuficiencia suprarrenal; débil para la población posmenopáusica general que utiliza DHEA oral. Sólida para la DHEA intravaginal en el contexto específico de la dispareunia asociada al SGM (ver Sección 4.1).

4.7 Densidad Mineral Ósea y Osteoporosis

La evidencia sobre la DHEA y la densidad ósea existe principalmente en tres poblaciones: adultos mayores (población general), pacientes con enfermedad de Addison y pacientes con LES tratados con corticosteroides. En el ECA de la enfermedad de Addison, la DHEA revirtió la pérdida continua de densidad mineral ósea en el cuello femoral (P < 0.05) pero no en otros sitios. En pacientes posmenopáusicas y con LES tratadas con glucocorticoides, se han demostrado niveles bajos de DHEAS sérica, que se asocian con una DMO baja, en pacientes con LES. Estudios en pacientes posmenopáusicas con LES tratadas con glucocorticoides y enfermedad activa han mostrado que el tratamiento con DHEA ofrece una protección leve contra la pérdida ósea. Sin embargo, el uso terapéutico de este suplemento hormonal es limitado, ya que la DHEA no está aprobada para la prevención de la pérdida ósea en pacientes con LES tratados con glucocorticoides.

Fuerza de la evidencia: Débil a moderada y específica de la condición. Los beneficios parecen limitarse a subpoblaciones con estados de deficiencia (insuficiencia suprarrenal, LES bajo esteroides). La evidencia es insuficiente para recomendar la DHEA para la protección ósea en la población general.

4.8 Envejecimiento General y Bienestar

Durante las últimas décadas, varios estudios epidemiológicos y de cohortes han mostrado los niveles circulantes de DHEA/DHEAS relacionados con la edad; estos primero aumentan en la niñez (adrenarquia), alcanzan su máximo en la tercera década de vida, y disminuyen progresivamente en la mediana edad (adrenopausia). Los posibles papeles clínicos y terapéuticos de la DHEA/DHEAS se han estudiado extensamente, pero los datos siguen siendo controvertidos y en gran medida no concluyentes. Casi todos los datos biológicos provienen de animales y ha habido una falta de eficacia demostrada en humanos. Recientemente ha habido varios ensayos clínicos pequeños en humanos, pero los resultados no han sido tan positivos como en las pruebas con animales.

Fuerza de la evidencia: Débil para la afirmación general contra el envejecimiento. Ningún ECA grande, bien diseñado y de largo plazo en adultos mayores sanos ha establecido que la suplementación con DHEA reduzca de manera significativa el deterioro relacionado con la edad en una amplia gama de resultados.

4.9 Áreas Cardiometabólicas

La evidencia epidemiológica en humanos y los estudios en animales sugieren que la DHEA(S) puede tener propiedades cardioprotectoras, antiobesidad y antidiabéticas. En modelos animales, se han reportado efectos notables sobre la aterosclerosis. Los hombres con niveles más bajos de DHEA presentaron un mayor bloqueo de las arterias del corazón según la literatura, y existe evidencia creciente de que el aumento de los niveles de DHEA puede reducir la aterosclerosis y el bloqueo de las arterias del corazón. Experimentalmente, se reportó que la suplementación con DHEA redujo la aterosclerosis en conejos en casi un 50%. Sin embargo, la evidencia sólida de ensayos clínicos aleatorizados en humanos para resultados cardiovasculares es actualmente insuficiente para respaldar recomendaciones clínicas.

5. Sistemas Corporales y Ámbitos de Salud

Sistema endocrino: La DHEA y la DHEAS son las hormonas esteroides circulantes más abundantes, sintetizadas en la zona reticular de la corteza suprarrenal, en las gónadas y en el cerebro. Estas hormonas esteroides pueden actuar como andrógenos, estrógenos y neuroesteroides, y desempeñan muchas funciones en el cuerpo humano.
Sistema reproductivo: La DHEA es un precursor primario para la biosíntesis de esteroides sexuales a través de vías intracrinas. La DHEA intravaginal tiene un papel aprobado por la FDA en el síndrome genitourinario de la menopausia.
Sistema nervioso central: La DHEA exhibe efectos biológicos independientes al unirse a una serie de receptores nucleares y de superficie celular. Además, la DHEA actúa como neuroesteroide y modula los receptores de factores neurotróficos, lo que la hace relevante en el sistema nervioso central.
Sistema inmunológico y autoinmune: Existe evidencia de que la DHEA tiene un efecto inmunomodulador además de un papel androgénico, ambos con potenciales beneficios en personas con LES.
Sistema musculoesquelético: La evidencia sugiere efectos leves de protección ósea en poblaciones específicas con deficiencia y tratadas con corticosteroides, como se revisó anteriormente.
Sistema metabólico: La DHEA se ha estudiado en relación con la sensibilidad a la insulina, la composición corporal y el metabolismo lipídico, con resultados mixtos en ensayos en humanos.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

6.1 Forma de prescripción (Prasterona / Intrarosa)

La prasterona (Intrarosa) es un esteroide aprobado por la FDA de EE. UU. en 2016 a una dosis de 6.5 mg y una concentración de 0.50% para el tratamiento de la dispareunia moderada a severa, un síntoma de la atrofia vulvar y vaginal, debido a la menopausia. La prasterona se administra como un óvulo vaginal una vez al día a la hora de dormir, no lleva una advertencia recuadrada en su etiqueta, y no tiene restricciones en cuanto a la duración de uso.

6.2 Dosis orales utilizadas en la investigación clínica

Las siguientes dosis se han utilizado en los estudios clínicos descritos anteriormente y se reportan aquí únicamente tal como fueron observadas en la investigación citada en las fuentes:

50 mg diarios de DHEA micronizada por vía oral durante 12 meses en un ensayo doble ciego con 106 sujetos con enfermedad de Addison.
Se utilizó una dosis de DHEA de 50 mg/día en un ensayo cruzado de insuficiencia suprarrenal; cada paciente recibió cuatro meses de tratamiento con DHEA y cuatro meses de placebo, con un período de lavado de un mes.
50 mg de DHEA oral diariamente durante 12 semanas, seguidos de un período de lavado de 4 semanas, se estudió en 39 pacientes con enfermedad de Addison en un estudio aleatorizado, doble ciego.
200 mg/día de DHEA oral durante 1 año se evaluó en pacientes femeninas con lupus eritematoso sistémico en fase inactiva.
25 mg de DHEA diariamente durante un año se evaluó para el estado de ánimo, la fatiga y el dolor articular en hombres mayores con deficiencia hormonal.
50 mg/día de DHEA se utilizó en un ensayo clínico con 60 mujeres perimenopáusicas sintomáticas de entre 45 y 55 años durante 3 meses.
Ciento cuarenta y cinco pacientes con depresión subsindrómica o distimia fueron asignados aleatoriamente para recibir DHEA o placebo en un ensayo de 8 semanas.

La mayoría de los estudios han utilizado dosis que van de 25 a 200 mg diarios, aunque algunos han utilizado cantidades más altas. La DHEA está disponible como suplemento dietético en una amplia gama de dosis. Existe una amplia variación de dosis en la literatura de investigación y entre los productos comerciales.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Medicamentosas

7.1 Efectos adversos documentados

Los efectos secundarios comunes incluyen acné, aumento del crecimiento de vello y problemas sexuales. Los efectos secundarios graves son raros e incluyen alucinaciones o psicosis. En los ensayos de insuficiencia suprarrenal, los efectos secundarios menores asociados con la toma de DHEA en estos estudios incluyen piel grasa, crecimiento de vello con patrón masculino en mujeres, acné, picazón del cuero cabelludo y aumento de la sudoración. En los ensayos de LES, la DHEA resultó en un mayor número de pacientes que experimentaron eventos adversos, particularmente efectos androgénicos como el acné, donde el riesgo de los pacientes se duplicó en comparación con el placebo (RR 2.2; IC del 95% 1.65 a 2.83).

Otros efectos secundarios pueden incluir ligeros cambios en los niveles de colesterol, insulina y triglicéridos en sangre. Los efectos secundarios adicionales que pueden presentarse incluyen erupción cutánea, sensibilidad o agrandamiento de las mamas (tanto en hombres como en mujeres), piel grasa, menstruación irregular o anormal (solo en mujeres) y presión arterial más baja. También existe un riesgo posible de hiperplasia prostática benigna (HPB), ya que se ha demostrado que la DHEA aumenta una hormona que puede favorecer la HPB.

Se alcanzaron niveles supraf isiológicos de DHEAS en algunas mujeres mayores que experimentaron efectos secundarios androgénicos leves.

7.2 Condiciones sensibles a las hormonas

La DHEA puede afectar los niveles de estrógeno y podría empeorar condiciones sensibles a las hormonas como el cáncer de mama, el cáncer de ovario y la endometriosis. Tomar dosis altas de DHEA o usarla durante mucho tiempo podría aumentar el riesgo de cánceres sensibles a las hormonas, como el cáncer de próstata y de mama, pero se necesita más investigación. Si tiene un tipo de cáncer sensible a las hormonas, no use DHEA. El producto de prescripción Intrarosa lleva de manera similar una advertencia: dado que existen datos mínimos sobre la seguridad en el contexto de tumores malignos hormonosensibles, la FDA advierte contra el uso de prasterona si existe antecedente de, o cáncer de mama conocido o sospechado. Aunque la evidencia definitiva que vincula los suplementos de DHEA con un mayor riesgo de cáncer es limitada, las personas con antecedentes de cánceres sensibles a las hormonas o aquellas con alto riesgo deben evitar la suplementación con DHEA. El potencial de la DHEA para estimular el crecimiento de tumores hormonosensibles existentes es una preocupación importante.

7.3 Consideraciones cardiovasculares y metabólicas

Considere evitar el uso de DHEA si tiene el colesterol alto o una afección que afecte el suministro de sangre al corazón (cardiopatía isquémica). La DHEA podría reducir los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL), o colesterol "bueno". La DHEA puede interferir con la insulina.

7.4 Consideraciones neuropsiquiátricas

El uso de DHEA también podría empeorar las condiciones de salud mental y aumentar el riesgo de manía en personas que tienen trastornos del estado de ánimo.

7.5 Interacciones medicamentosas

La DHEA puede interactuar con ciertos medicamentos, incluyendo anticoagulantes, terapias hormonales, ciertos tratamientos contra el cáncer y antidepresivos. Las interacciones específicas clave incluyen:

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: La DHEA podría retardar la coagulación de la sangre. Tomar DHEA junto con medicamentos que también retardan la coagulación podría aumentar las probabilidades de hematomas y sangrado. Los medicamentos que retardan la coagulación de la sangre incluyen la aspirina, el clopidogrel (Plavix), los AINE como el diclofenaco, el ibuprofeno y el naproxeno, la dalteparina, la enoxaparina, la heparina y la warfarina, entre otros.
Inhibidores de la aromatasa: El exemestano (Aromasin) se utiliza para ayudar a disminuir el estrógeno en el cuerpo. Tomar DHEA junto con exemestano podría disminuir la eficacia del exemestano. No tome DHEA si está tomando exemestano. Algunos medicamentos de quimioterapia para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama funcionan reduciendo los niveles de estrógeno, incluido el anastrozol (Arimidex). Dado que la DHEA es un precursor del estrógeno, puede aumentar los niveles de estrógeno, potencialmente disminuyendo la eficacia del anastrozol.
Fulvestrant: El fulvestrant (Faslodex) se utiliza para cánceres sensibles al estrógeno. La DHEA podría aumentar el estrógeno en el cuerpo y disminuir la eficacia del fulvestrant para tratar el cáncer. No tome DHEA si está tomando fulvestrant.
Compuestos herbales con propiedades anticoagulantes: Ciertas hierbas también pueden retardar la coagulación de la sangre y deben usarse con precaución si se toma DHEA; estas incluyen la angélica, el clavo, el danshen, el ajo, el jengibre, el ginkgo y el ginseng Panax.
Anticonceptivos hormonales y terapias con estrógeno/testosterona: Las interacciones son motivo de preocupación con las píldoras anticonceptivas, los parches, los anillos vaginales, los implantes, las inyecciones o los dispositivos intrauterinos que contienen hormonas, así como con los estrógenos exógenos.

7.6 Consideraciones regulatorias y de calidad

La FDA prohibió la venta libre de DHEA en 1985; sin embargo, desde la aprobación de la Ley de Salud y Educación de Suplementos Dietéticos de 1994, la DHEA ha estado ampliamente disponible y se ha comercializado como suplemento dietético. Otras formas de DHEA se utilizan en suplementos dietéticos que no están aprobados por la FDA. Como con otros suplementos, la DHEA no está regulada por la FDA. Como resultado, la calidad y el contenido de estos productos pueden variar. Estos suplementos están exentos de las normas de calidad farmacéutica, y se han descrito amplias variaciones en el contenido de DHEA entre productos.

Aunque su uso está prohibido bajo el Código Mundial Antidopaje y la Asociación Nacional Universitaria de Atletismo (NCAA), varios atletas de alto perfil han dado positivo por DHEA.