3-Isomangostina
1. Identidad y caracterización química
Nombres químicos e identificadores
La 3-isomangostina es un derivado xantónico prenilado de origen natural clasificado dentro de la familia más amplia de las xantonas del mangostán. Según ChEBI, la 3-isomangostina es un miembro de las xantonas. Su nombre sistemático IUPAC es 3,4-dihydro-5,9-dihydroxy-8-methoxy-2,2-dimethyl-7-(3-methyl-2-butenyl)-2H,6H-pyrano[3,2-b]xanthen-6-one. El compuesto también se designa en bases de datos químicas bajo los sinónimos 5,9-dihydroxy-8-methoxy-2,2-dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-3,4-dihydro-2H,6H-pyrano[3,2-b]xanthen-6-one e ISOMANGOSTIN, 3-. Su fórmula molecular es C24H26O6 y está registrado en PubChem bajo el CID 13873655. El número de registro CAS es 19275-46-8. También existe una forma monohidratada (C24H28O7), catalogada bajo el CID 13873658 de PubChem.
Relación estructural con la α-mangostina
La α-mangostina es una xantona natural del pericarpio del mangostán; la 3-isomangostina es un derivado ciclado de la α-mangostina. La ciclación introduce un anillo de dihidropirano en la posición 3,4 del esqueleto xantónico, lo que la distingue estructuralmente del grupo prenilo de cadena abierta presente en la α-mangostina. La xantona en sí es un compuesto heterocíclico con un armazón dibenzo-γ-pirona, bien conocido por constituir estructuras privilegiadas en actividad biológica. La amplia actividad biológica de las xantonas se produce mediante activación de caspasas, unión al ARN, entrecruzamiento del ADN, así como inhibición de la P-gp, cinasas, aromatasa y topoisomerasa; esta actividad depende del tipo, número y posición de los grupos funcionales unidos al esqueleto xantónico.
Fuente botánica
Garcinia mangostana L. (Clusiaceae) es bien conocida en el sudeste asiático por sus frutos de sabor agradable, comúnmente llamados mangostán, que actualmente se utiliza ampliamente como suplemento dietético botánico. Se cultiva en las selvas tropicales de varias naciones del sudeste asiático, incluyendo Indonesia, Malasia, Sri Lanka, Filipinas y Tailandia. El origen del árbol de mangostán no se comprende con claridad; sin embargo, posiblemente se originó en Malasia y actualmente puede encontrarse en regiones cálidas y húmedas de todo el sudeste asiático, América Central y África.
Se han identificado al menos 68 xantonas distintas en diferentes partes de la planta G. mangostana, de las cuales 50 están presentes en el pericarpio del fruto en concentraciones más altas que en el arilo o parte comestible del fruto. Las xantonas del mangostán incluyen α-mangostina, β-mangostina, γ-mangostina, gartanina, 8-deoxigartanina, mangostinona, 11α-mangostina, mangostanol, 1-isomangostina, 3-isomangostina y garcinona E, siendo las xantonas más abundantes en el pericarpio y la corteza la α- y la γ-mangostina.
Partes de la planta que producen 3-isomangostina
La 3-isomangostina se ha aislado de múltiples partes anatómicas de Garcinia mangostana. La investigación química de extractos de diclorometano de la pulpa liofilizada de G. mangostana permitió el aislamiento de δ-tocotrienol, α-mangostina, 3-isomangostina, estigmasterol, triacilgliceroles y otros compuestos de la pulpa. Además, el fraccionamiento guiado por bioensayo de un extracto soluble en cloroformo de la corteza del tallo de Garcinia mangostana permitió el aislamiento de la 3-isomangostina junto con otras xantonas conocidas; los compuestos 2–4, 9 y 10 se aislaron como constituyentes de la corteza del tallo de esta planta por primera vez. También se ha reportado el aislamiento a partir del pericarpio de G. mangostana, la elucidación estructural y el ensayo antimicrobiano de la 3-isomangostina en colecciones filipinas de G. mangostana.
2. Uso tradicional e histórico
Contexto etnobotánico
Los primeros informes sobre los usos tradicionales de infusiones y decocciones de cáscaras y semillas de mangostán para tratar infecciones gastrointestinales y del tracto urinario, y como agentes antiescorbúticos, laxantes y antifebriles, datan de hace casi doscientos años, con referencias documentadas de Descourtilz et al. (1821), Lilly y Colman (1833), y Pardo de Tavera y Thomas (1901).
Las personas de los países del sudeste asiático han utilizado el pericarpio (cáscara, corteza, cubierta o fruto maduro) de Garcinia mangostana como medicina tradicional para el tratamiento del dolor abdominal, la diarrea, la disentería, las heridas infectadas, la supuración y las úlceras crónicas. Diferentes formulaciones de mangostán, incluidas infusiones, ungüentos, tinturas y otras preparaciones, se han utilizado en la medicina tradicional oriental para tratar infecciones cutáneas, infecciones del tracto urinario, disentería, inflamación, dolor abdominal, diarrea y fiebres.
Sistemas tradicionales específicos
En la medicina ayurvédica, el pericarpio se utiliza para aliviar problemas digestivos y promover la salud de la piel, mientras que en la medicina tradicional china se cree que tiene propiedades refrescantes y se utiliza para reducir la fiebre, aliviar el dolor y tratar la diarrea. Especies de Garcinia se han utilizado para combatir la malaria en las medicinas tradicionales africana y asiática.
Es importante señalar que estas aplicaciones históricas y tradicionales se atribuyen a preparaciones del extracto completo del pericarpio o preparaciones de la planta entera de G. mangostana — preparaciones que contienen una mezcla compleja de xantonas que incluyen α-mangostina, γ-mangostina, gartanina y 3-isomangostina, entre muchas otras. La 3-isomangostina como compuesto aislado y específico no fue objeto de la práctica medicinal tradicional; se identificó y caracterizó únicamente mediante métodos analíticos fitoquímicos modernos.
3. Contexto fitoquímico: xantonas de Garcinia mangostana
El esqueleto xantónico
Los principales fitoquímicos presentes en las especies de mangostán son xantonas isopreniladas, una clase de metabolitos secundarios con múltiples informes de efectos biológicos que incluyen actividades antioxidante, proapoptótica, antiproliferativa, antinociceptiva, antiinflamatoria, neuroprotectora, hipoglucemiante y antiobesidad. Los grupos isopreno, metoxilo e hidroxilo ubicados en diversas posiciones de los anillos A y B del esqueleto xantónico dan lugar a una diversa gama de compuestos xantónicos.
Los análogos xantónicos químicamente diversos son los metabolitos secundarios más característicos de esta planta, y su actividad se ha evaluado frente a una amplia variedad de dianas biológicas.
Posición de la 3-isomangostina entre las xantonas del mangostán
La 3-isomangostina se considera una xantona menor en comparación con la α- y la γ-mangostina, que son las más abundantes y más estudiadas. Las xantonas más abundantes en el pericarpio del fruto del mangostán son la α- y la γ-mangostina; otras xantonas del pericarpio del mangostán incluyen la β-mangostina, gartanina, 8-deoxigartanina, garcinonas A, B, C, D y E, mangostinona, 9-hidroxicalabaxantona e isomangostina, entre otras. A pesar de estar presente en concentraciones más bajas, la 3-isomangostina ha atraído un interés considerable en la investigación bioquímica debido a varias interacciones potentes y distintivas con dianas biológicas de alta prioridad.
4. Principales actividades biológicas y mecanismos de acción
4.1 Inhibición de MTH1 (MutT Homolog 1) — diana anticancerígena
La actividad farmacológicamente más notable atribuida específicamente a la 3-isomangostina es su inhibición excepcionalmente potente de la enzima MutT Homolog 1 (MTH1, también conocida como NUDT1). Las células cancerosas dependen de la actividad de MTH1 para sobrevivir debido al alto nivel de especies reactivas de oxígeno en dichas células; por lo tanto, se considera que MTH1 es una diana novedosa para el tratamiento de diversos cánceres.
Con el objetivo de descubrir nuevos inhibidores de MTH1, Yokoyama et al. realizaron un cribado cristalográfico por rayos X sumergiendo cristales del complejo MTH1–(R)-crizotinib en cócteles que contenían 62 productos naturales o 33 compuestos sintéticos, y primero identificaron a la α-mangostina, portadora de un fenol, como un compuesto candidato («hit»), con un IC50 de 0,47 μmol/L. Un ensayo de inhibición frente a nueve derivados xantónicos naturales adicionales reveló posteriormente que la 3-isomangostina era el inhibidor más potente, con un valor de IC50 de 52 nmol/L; se especuló que las mangostinas podrían ejercer sus actividades antitumorales frente a un amplio espectro de células cancerosas mediante la inhibición de la actividad de MTH1.
Análisis estructurales detallados del complejo MTH1–3-isomangostina mostraron el nuevo modo de unión de la 3-isomangostina; los autores sugieren que la 3-isomangostina sería una herramienta química atractiva para el desarrollo de agentes anticancerígenos. Este estudio, publicado en 2019, representa la mayor potencia farmacológica reportada hasta ahora para la 3-isomangostina frente a cualquier diana molecular definida.
4.2 Citotoxicidad frente a líneas celulares cancerosas
La 3-isomangostina se aisló de la corteza del tallo de Garcinia mangostana y mostró citotoxicidad frente a la línea celular de cáncer de colon humano HT-29 con un valor de ED50 de 4,9 μM. Esto se determinó mediante fraccionamiento guiado por bioensayo utilizando un extracto soluble en cloroformo, en un estudio que evaluó simultáneamente la vía de NF-κB. Cabe destacar que, si bien la α-mangostina (ED50 1,7 μM) y la β-mangostina (ED50 1,7 μM) mostraron mayor potencia frente a esta línea celular, la citotoxicidad de la 3-isomangostina se mantuvo en un rango micromolar bajo.
La xantona como clase es un compuesto heterocíclico con un armazón dibenzo-γ-pirona bien conocido por poseer «estructuras privilegiadas» para actividades anticancerígenas frente a varias líneas celulares cancerosas. Los sustituyentes prenilo se reportan como un grupo funcional fundamental para la actividad anticancerígena de las xantonas; se ha demostrado que la introducción de un grupo prenilo en el esqueleto de la 1-hidroxixantona aumenta drásticamente la actividad anticancerígena frente a células MCF-7. La fracción prenilo ciclada (dihidropirano) de la 3-isomangostina representa una variante de este patrón de sustitución prenilo.
4.3 Inhibición de la aldosa reductasa humana
Investigadores que estudiaban la inhibición de la aldosa reductasa a partir de Garcinia mangostana de Indonesia encontraron que el extracto de diclorometano de la corteza de la raíz mostró un valor de IC50 de 11,98 μg/mL para la aldosa reductasa humana in vitro, y a partir de esta fracción se descubrió que la 3-isomangostina era el aislado más potente frente a la aldosa reductasa, con un IC50 de 3,48 μM. La aldosa reductasa es la enzima limitante en la vía metabólica de los polioles; se espera que un inhibidor de la aldosa reductasa sirva como medicamento para las complicaciones diabéticas — enfermedades derivadas de la diabetes como la neuropatía diabética, la cataracta diabética, la queratopatía diabética, la retinopatía diabética y la nefropatía diabética. Esta propiedad posiciona a la 3-isomangostina como un posible candidato principal para investigar la protección frente al daño orgánico asociado a la diabetes.
4.4 Inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE)
Un estudio que investigó las actividades inhibitorias de la acetilcolinesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE) del extracto de G. mangostana y sus componentes químicos mediante el método colorimétrico de Ellman encontró seis xantonas preniladas bioactivas que mostraron una inhibición de las colinesterasas de moderada a potente, con valores de IC50 inferiores a 20,5 μM. Entre las xantonas, mangostanol, 3-isomangostina, garcinona C y α-mangostina son inhibidores selectivos de AChE, mientras que la 8-deoxigartanina es un inhibidor selectivo de BChE y la γ-mangostina es un inhibidor dual. La inhibición selectiva de la AChE tiene relevancia para posibles aplicaciones en enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, ya que los inhibidores de la AChE constituyen una clase farmacológica importante en el manejo de la enfermedad de Alzheimer.
4.5 Actividad antiplasmodial
Las xantonas α-mangostina, β-mangostina y 3-isomangostina, conocidas a partir de G. mangostana, mostraron actividad antiplasmodial con valores de IC50 en el rango de 4,71–11,40 μM en el ensayo de lactato deshidrogenasa plasmodial. Se usaron artemisinina y cloroquina como controles positivos, y mostraron valores de IC50 en el rango de 0,01–0,24 μM. Aunque la actividad antiplasmodial está presente, es considerablemente más débil que la de los fármacos antimaláricos establecidos, y su importancia radica principalmente en servir como candidato para estudios de relación estructura-actividad. La identificación de compuestos xantónicos antiplasmodiales a partir de G. mangostana aporta evidencia de la actividad antiplasmodial de las especies de Garcinia y justifica una investigación adicional de estos frutos como fuentes dietéticas de compuestos quimiopreventivos.
4.6 Inhibición de la amiloidogénesis de la transtiretina (TTR)
La transtiretina (TTR) es una proteína homotetramérica implicada en las amiloidosis hereditarias humanas; el descubrimiento y desarrollo de pequeñas moléculas que inhiben la formación de fibrillas amiloides de la TTR es una de las estrategias terapéuticas para estas enfermedades. Se resolvieron cinco estructuras cristalinas distintas del mutante V30M de la TTR en complejo con γ-M, α-M y 3-isomangostina. Los estabilizadores de la TTR más prometedores entre las xantonas evaluadas fueron la γ-M y la α-mangostina, mientras que la 3-isomangostina, el derivado ciclado de la α-M, mostró una capacidad significativamente menor para inhibir el proceso de fibrilización. Así, aunque la 3-isomangostina se ha caracterizado estructuralmente en el sitio de unión de la TTR, su actividad en este contexto es notablemente más débil que la de su compuesto de origen, la α-mangostina.
4.7 Captación de radicales libres (actividad antioxidante)
La 3-isomangostina tiene actividad de captación de radicales libres. Se ha encontrado que el exceso de especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno está relacionado con diversas enfermedades, entre ellas el cáncer, los trastornos cardiovasculares, la diabetes mellitus, la inflamación y las enfermedades neurodegenerativas. La actividad antioxidante de la 3-isomangostina se ha reportado en la literatura, atribuible a los grupos hidroxilo fenólicos del esqueleto xantónico, capaces de donar átomos de hidrógeno para neutralizar especies reactivas. Se trata de una propiedad compartida a nivel de clase con otras xantonas del mangostán.
4.8 Actividad antiinflamatoria
La mangostina, una xantona de origen natural presente en las cáscaras de los frutos de Garcinia mangostana Linn. (Guttiferae), y sus derivados, incluidos la 1-isomangostina, el triacetato de mangostina y otros, fueron evaluados en cuanto a diversos efectos farmacológicos en animales experimentales. La mangostina, la 1-isomangostina y el triacetato de mangostina produjeron una actividad antiinflamatoria pronunciada tanto por vía intraperitoneal como oral en ratas, según se evaluó mediante el edema de la pata trasera inducido por carragenina, la implantación de bolitas de algodón y las técnicas de bolsa de granuloma. Aunque este estudio temprano (PubMed PMID 314790) examinó la 1-isomangostina en lugar de la 3-isomangostina directamente, proporciona un contexto farmacológico importante para la subclase de las isomangostinas. Se observó actividad antiinflamatoria incluso en ratas adrenalectomizadas bilateralmente, lo que sugiere un mecanismo independiente de las vías corticosteroides adrenales.
En farmacéutica y química medicinal, la 3-isomangostina se estudia como candidato bioactivo y esqueleto para el descubrimiento de fármacos basados en xantonas, con actividades antimicrobianas y antiinflamatorias reportadas en estudios preclínicos.
4.9 Actividad antimicrobiana
El aislamiento a partir del pericarpio de G. mangostana, la elucidación estructural y el ensayo antimicrobiano de la 3-isomangostina han sido reportados por investigadores en Filipinas. Las pruebas antimicrobianas de extractos que contienen xantonas y de xantonas aisladas del mangostán han sido un tema recurrente en la literatura desde la década de 1980. La 3-isomangostina se ha evaluado junto con otras xantonas en estos ensayos, aunque la actividad antibacteriana más potente dentro de la clase de las xantonas se atribuye típicamente a la α-mangostina.
5. Evidencia científica por área — resumen y solidez de la evidencia
5.1 Oncología / investigación del cáncer
Base de evidencia: in vitro (basada en células) y bioquímica (inhibición enzimática); no se han realizado estudios en humanos ni en animales específicamente con 3-isomangostina aislada.
La evidencia anticancerígena principal para la 3-isomangostina se basa en dos líneas mecanísticas. Primero, su citotoxicidad frente a células de cáncer de colon humano HT-29 (ED50 4,9 μM), demostrada en un estudio de Journal of Natural Products (2010, PMID 19839614) mediante fraccionamiento guiado por bioensayo. Segundo, y más convincente desde el punto de vista farmacológico, es su potente inhibición de la enzima MTH1. En el estudio de Yokoyama et al., el cribado cristalográfico por rayos X utilizando cócteles de productos naturales identificó a la α-mangostina como un candidato inicial frente a MTH1 con un IC50 de 0,47 μmol/L. Ensayos de inhibición posteriores frente a derivados xantónicos naturales adicionales revelaron a la 3-isomangostina como el inhibidor de MTH1 más potente, con un valor de IC50 de 52 nmol/L.
Solidez de la evidencia: preliminar — enteramente in vitro y bioquímica. No existen datos en modelos animales ni datos clínicos específicos para la 3-isomangostina como agente anticancerígeno. A pesar de los hallazgos preclínicos consistentemente prometedores en toda la investigación anticancerígena sobre las xantonas del mangostán en general, casi ningún ensayo clínico bien diseñado ha confirmado beneficios terapéuticos para ninguna afección en humanos.
5.2 Complicaciones diabéticas (vía de la aldosa reductasa)
Base de evidencia: únicamente ensayo de inhibición enzimática in vitro.
La demostración de que la 3-isomangostina es el inhibidor más potente de la aldosa reductasa humana aislado del extracto de diclorometano de la corteza de la raíz de G. mangostana (IC50 3,48 μM) proviene de un único estudio in vitro publicado. La aldosa reductasa está implicada como enzima limitante cuya inhibición podría proteger frente a complicaciones diabéticas, entre ellas la neuropatía diabética, la cataracta diabética, la queratopatía diabética, la retinopatía diabética y la nefropatía diabética. No existen datos in vivo ni en humanos para la 3-isomangostina en este contexto.
Solidez de la evidencia: muy preliminar — un único hallazgo bioquímico in vitro; no se ha publicado validación animal ni clínica específicamente para la 3-isomangostina.
5.3 Neurociencia — inhibición de la colinesterasa (posible relevancia para el Alzheimer)
Base de evidencia: inhibición enzimática in vitro, con análisis de acoplamiento molecular (docking).
En un estudio que investigó las actividades inhibitorias de la AChE y la BChE del extracto de G. mangostana y sus componentes mediante el método colorimétrico de Ellman, los enfoques guiados por inhibición de colinesterasas llevaron a la identificación de seis xantonas preniladas bioactivas que mostraban una inhibición de moderada a potente, con valores de IC50 inferiores a 20,5 μM. La 3-isomangostina se encontraba entre los inhibidores selectivos de AChE identificados. Los estudios de acoplamiento molecular acompañaron a los hallazgos experimentales. No existen datos in vivo ni clínicos para la 3-isomangostina en indicaciones neurológicas.
Solidez de la evidencia: muy preliminar — únicamente in vitro y computacional.
5.4 Antiparasitario (malaria)
Base de evidencia: ensayo de lactato deshidrogenasa plasmodial in vitro.
La 3-isomangostina mostró actividad antiplasmodial con valores de IC50 en el rango de 4,71–11,40 μM frente a Plasmodium falciparum. Estos valores son sustancialmente más débiles que los de los fármacos de referencia artemisinina y cloroquina (IC50 0,01–0,24 μM), y no se han reportado estudios antimaláricos in vivo con 3-isomangostina aislada.
Solidez de la evidencia: muy preliminar — in vitro; la potencia relativa del compuesto es considerablemente menor que la de los antimaláricos establecidos.
5.5 Enfermedad amiloide (amiloidosis por TTR)
Base de evidencia: ensayos de unión in vitro y datos estructurales cristalográficos por rayos X.
Se resolvieron cinco estructuras cristalinas distintas del mutante V30M de la TTR en complejo con γ-M, α-M y 3-isomangostina, estableciendo datos estructurales para los tres compuestos en el sitio de unión de la TTR. Sin embargo, entre las xantonas evaluadas, la 3-isomangostina mostró una capacidad significativamente menor para inhibir el proceso de fibrilización de la TTR en comparación con la γ-M y la α-mangostina. Esto posiciona a la 3-isomangostina como un candidato estructuralmente informativo, pero farmacológicamente más débil en esta área particular en comparación con xantonas relacionadas.
Solidez de la evidencia: muy preliminar — únicamente datos estructurales e in vitro; la 3-isomangostina no es el compuesto principal en esta área.
5.6 Actividad antioxidante
Base de evidencia: ensayos in vitro de captación de radicales libres; no existen estudios en humanos.
Se ha reportado actividad de captación de radicales libres para la 3-isomangostina, lo cual es consistente con las propiedades antioxidantes conocidas de la clase de las xantonas del mangostán en general. Numerosos investigadores han descrito diversas actividades promotoras de la salud de las xantonas del pericarpio del fruto del mangostán utilizando modelos celulares in vitro; durante los últimos años se han demostrado actividades antitumorigénicas y antiinflamatorias de las xantonas en roedores de laboratorio; los ensayos de intervención controlados sobre la eficacia de las xantonas en voluntarios humanos siguen siendo bastante limitados.
Solidez de la evidencia: únicamente in vitro para la 3-isomangostina en particular; la clase más amplia de xantonas del mangostán cuenta con datos limitados de biodisponibilidad en humanos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociados con la 3-isomangostina
- Oncología/biología del cáncer: respuesta al daño del ADN dirigida a MTH1; citotoxicidad en cáncer de colon (células HT-29).
- Metabólico/endocrino: inhibición de la aldosa reductasa relevante para la vía de los polioles y las complicaciones diabéticas.
- Neurológico: inhibición de la acetilcolinesterasa (sistema colinérgico); interacción estructural con la TTR, una proteína implicada en las amiloidosis hereditarias.
- Enfermedades infecciosas: actividad antiplasmodial (Plasmodium falciparum); propiedades antimicrobianas en modelos preclínicos.
- Inmunológico/inflamatorio: propiedades antiinflamatorias reportadas para la clase de las isomangostinas en modelos animales; captación de radicales libres.
- Cardiovascular: existen estudios cardioprotectores a nivel de clase sobre las xantonas del mangostán, pero los datos específicos para la 3-isomangostina son escasos.
7. Formas de dosificación y concentraciones reportadas en estudios
No se han realizado ensayos clínicos ni presentaciones regulatorias para la 3-isomangostina como suplemento aislado de un solo compuesto. Por lo tanto, el compuesto no está asociado con ninguna dosis terapéutica o suplementaria establecida. Las concentraciones utilizadas en la investigación preclínica publicada son las siguientes (según se indican directamente en los informes de los estudios):
- Inhibición de MTH1 (ensayo bioquímico): la 3-isomangostina fue el inhibidor más potente de MTH1, con un valor de IC50 de 0,052 μM (52 nM).
- Citotoxicidad en cáncer de colon HT-29 (in vitro): la 3-isomangostina mostró citotoxicidad frente a la línea celular HT-29 con un valor de ED50 de 4,9 μM.
- Inhibición de la aldosa reductasa (in vitro, ensayo enzimático): la 3-isomangostina fue el aislado más potente frente a la aldosa reductasa humana, con un IC50 de 3,48 μM.
- Actividad antiplasmodial (in vitro): la 3-isomangostina mostró actividad antiplasmodial con valores de IC50 en el rango de 4,71–11,40 μM.
- Inhibición de la acetilcolinesterasa (in vitro): seis xantonas preniladas bioactivas, incluida la 3-isomangostina, mostraron inhibición de las colinesterasas de moderada a potente, con valores de IC50 inferiores a 20,5 μM.
En cuanto a la biodisponibilidad más amplia de las xantonas del mangostán —que aporta contexto relevante—, las partículas del pericarpio representan el 1% de la masa pero el 99% del contenido total de xantonas en el jugo de mangostán; en un estudio en humanos, una porción de 2 onzas de jugo de mangostán 100% proporcionó 130 ± 2 mg de xantonas totales. Un estudio que investigó la absorción de un líquido de mangostán rico en xantonas en voluntarios humanos sanos tras el consumo agudo de 59 mL de un suplemento que contenía mangostán, aloe vera, té verde y multivitamínicos encontró que la α-mangostina era biodisponible y que la capacidad antioxidante (ensayo ORAC) aumentó hasta un 18% después de 2 horas, manteniéndose el nivel antioxidante elevado durante al menos 4 horas. Sin embargo, este estudio evaluó la mezcla de xantonas, no la 3-isomangostina aislada específicamente.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Ausencia de datos de seguridad específicos en humanos para la 3-isomangostina
No se han publicado ensayos clínicos en humanos, estudios farmacocinéticos ni informes toxicológicos formales para la 3-isomangostina como compuesto aislado. El compuesto está disponible comercialmente solo como reactivo de investigación (típicamente en forma de polvo, o disuelto en DMSO a una concentración de 10 mM para uso en laboratorio). No está disponible como suplemento dietético comercializado en forma aislada.
Consideraciones de biodisponibilidad relevantes para la clase de las xantonas
El primer informe sobre la bioaccesibilidad de las xantonas utilizó un modelo acoplado de digestión in vitro/células intestinales humanas Caco-2; la bioaccesibilidad óptima de las xantonas del mangostán dependía de su incorporación en micelas mixtas de sales biliares, y la α-mangostina se transportó a través de la superficie apical de células similares a enterocitos Caco-2 y se convirtió parcialmente en metabolitos de fase II; el transporte transepitelial se vio potenciado por la adición de productos de la digestión de lípidos, lo que sugiere que la absorción dependía del ensamblaje y la secreción de quilomicrones. La liposolubilidad de las xantonas sugiere que su absorción puede verse afectada de manera significativa por la coingestión con grasa dietética.
Vacíos generales de evidencia e incertidumbre en materia de seguridad
Los ensayos de intervención controlados sobre la eficacia de las xantonas en voluntarios humanos, así como la caracterización de la absorción, el metabolismo y la eliminación de estos compuestos, siguen siendo bastante limitados; la potencial toxicidad de la ingesta crónica de formulaciones que contienen pericarpio de mangostán y sus extractos ha recibido una atención mínima.
A pesar de las numerosas afirmaciones de salud en sitios publicitarios de fabricantes y minoristas de productos y bebidas que contienen mangostán, en la actualidad no existe suficiente evidencia científica que respalde el uso de suplementos que contienen mangostán como potenciadores de la salud ni como coadyuvantes útiles para el tratamiento de diversas enfermedades fisiopatológicas. Esta conclusión, proveniente de una revisión crítica revisada por pares (Nutrients, 2013), se aplica con aún mayor fuerza a la 3-isomangostina como compuesto aislado, para la cual ni la eficacia ni la seguridad a largo plazo se han caracterizado en humanos.
Efectos sobre el SNC reportados en estudios en animales con derivados de la xantona
Con la excepción de un derivado dimetilado, todos los compuestos evaluados en un estudio de perfilado farmacológico (incluidos derivados de la mangostina) produjeron depresión del sistema nervioso central caracterizada por ptosis, sedación, disminución de la actividad motora, potenciación del tiempo de sueño inducido por pentobarbital y anestesia con éter en ratones y ratas. Aunque esto se refiere principalmente a la 1-isomangostina y a otros derivados, y no directamente a la 3-isomangostina, plantea una preocupación a nivel de clase respecto a los efectos sobre el SNC que debería evaluarse específicamente para la 3-isomangostina.
Situación regulatoria
La 3-isomangostina no ha recibido una clasificación regulatoria formal por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ni la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) como ingrediente de suplemento o fármaco en su forma aislada. El fruto del mangostán y los extractos del pericarpio completo se han utilizado en productos alimenticios y bebidas en algunas jurisdicciones. No existe una monografía para la 3-isomangostina en las referencias de la OMS, ESCOP, la Comisión E alemana ni la Farmacopea Europea.
9. Resumen de la calidad de la evidencia
La totalidad de la evidencia sobre la 3-isomangostina se caracteriza por lo siguiente:
- Todos los hallazgos hasta la fecha provienen de ensayos bioquímicos in vitro, modelos de cultivo celular o cristalografía de rayos X; no se han publicado estudios de eficacia en animales realizados específicamente con 3-isomangostina aislada, y no existen datos clínicos en humanos.
- El hallazgo farmacológico más convincente es la inhibición de MTH1 por debajo de 100 nM (IC50 52 nM), de gran interés para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer, pero que aún se encuentra en la etapa de identificación de compuestos candidatos («hit»/«lead»).
- La potente inhibición de la aldosa reductasa por parte del compuesto (IC50 3,48 μM) y su inhibición selectiva de la AChE ofrecen un fundamento mecanístico plausible para investigaciones adicionales en modelos de enfermedad metabólica y neurológica.
- Los ensayos de intervención controlados sobre la eficacia de las xantonas en voluntarios humanos, así como la caracterización de la absorción, el metabolismo y la eliminación de estos compuestos, siguen siendo bastante limitados.
- La 3-isomangostina funciona principalmente como herramienta de investigación y candidato para el descubrimiento de fármacos dentro del espacio químico de las xantonas, más que como un suplemento dietético establecido con eficacia clínica demostrada.
Referencias
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