15,16-Dihidrotanshionona I

Otros Nombres

(-)-1,2-Dihydro-1,6-dimethylphenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione(1R)-1,2-dihydro-1,6-dimethyl-phenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione(1R)-1,6-dimethyl-1,2-dihydronaphtho[1,2-g][1]benzofuran-10,11-dione(R)-1,6-Dimethyl-1,2-dihydrophenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione1,6-Dimethyl-1,2,10,11-tetrahydrophenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione1,6-Dimethyl-1,2-dihydrophenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione4,17-Dimethyl-15-oxagona-1,3,5(10),6,8,13-hexene-11,12-dioneDHTDHTSDihydrotanshinone IPhenanthro[1,2-b]furan-10,11-dione, 1,2-dihydro-1,6-dimethyl-, (1R)-

Sinopsis

15,16-Dihidrotanshinona I

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres y Sinónimos

La 15,16-Dihidrotanshinona I (comúnmente abreviada DHTS o DHT) es un fitoquímico de origen natural que pertenece a la familia de tanshinonas de los diterpenoides abietánicos. Su nombre químico formal es (1R)-1,2-dihidro-1,6-dimetil-fenantro[1,2-b]furan-10,11-diona. También se denomina simplemente Dihidrotanshinona I y tiene el número de registro CAS 87205-99-0. Su fórmula molecular es C₁₈H₁₄O₃, con un peso fórmula de 278.3 g/mol.

Clase Química y Estructura

La 15,16-dihidrotanshinona I es un diterpenoide abietánico natural que se encuentra principalmente en las raíces de Salvia miltiorrhiza Bunge (Labiatae). Pertenece a una clase de diterpenoides abietánicos lipofílicos. Estructuralmente, las tanshinonas se caracterizan de manera única por la presencia de un anillo D de éter 14,16, siendo la 15,16-dihidrotanshinona uno de los miembros centrales de esta familia estructural. A diferencia de varias tanshinonas relacionadas, este heterociclo generalmente se oxida aún más para formar un anillo de furano en compuestos más oxidados como la tanshinona I y la tanshinona IIA. La DHTS es una molécula de quinona policíclica lipofílica, relativamente plana. Tiene solubilidad limitada en DMSO y DMF (aproximadamente 0.2 mg/ml cada uno). En forma pura se presenta como un sólido cristalino.

Fuente Natural y Abundancia en el Material Vegetal

La Dihidrotanshinona I es un compuesto de origen natural extraído de Salvia miltiorrhiza Bunge, también conocida como salvia china, raíz de salvia roja y la hierba china Dan Shen. Salvia miltiorrhiza Bunge, un miembro de la familia Lamiaceae, es valorada en la medicina tradicional china; su raíz seca (llamada Danshen) se ha utilizado durante cientos de años, principalmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. La DHTS es una de varias tanshinonas que coexisten en la raíz; los derivados de tanshinona contenidos en Danshen se componen de aproximadamente 0.29% de tanshinona IIA, 0.23% de criptotanshinona, 0.11% de tanshinona I y 0.054% de 15,16-dihidrotanshinona I. Los estudios fitoquímicos han identificado más de 100 compuestos en Danshen divididos en dos categorías: componentes hidrofílicos (principalmente ácidos fenólicos como el danshensu, los ácidos salvianólicos A–I y el ácido rosmarínico) y componentes lipofílicos (más de 40 tanshinonas, incluidas la tanshinona IIA, la tanshinona I, la criptotanshinona y la dihidrotanshinona).

De los compuestos de tanshinona, la criptotanshinona, la dihidrotanshinona I, la tanshinona I y la tanshinona IIA han sido ampliamente estudiadas por su potencial anticanceroso; se sabe que especies adicionales de Salvia contienen tanshinonas, principalmente aquellas del subgénero Glutinaria, del cual S. glutinosa es la única especie ampliamente presente en Europa.

Biosíntesis

Los derivados de tanshinona son compuestos diterpénicos orto-quinónicos. Su biosíntesis procede a partir de la criptotanshinona derivada de precursores diterpénicos, con derivados de tanshinona que incluyen la tanshinona IIA, la 15,16-dihidrotanshinona I y la tanshinona I producidos mediante procesos oxidativos como la desmetilación o deshidrogenación de la criptotanshinona. La criptotanshinona, la trijuganona B y la 15,16-dihidrotanshinona I han sido identificadas como marcadores químicos útiles para distinguir muestras de Danshen procesadas mediante diferentes métodos.

Preparaciones y Formas

Históricamente, la planta original se administra en varias formas. En la medicina tradicional china existían dos tipos principales de preparaciones de S. miltiorrhiza utilizadas por los pacientes: materias primas herbales preparadas directamente (decocciones, extractos, tinturas) y medicamentos patentados chinos (píldoras de agua, píldoras de miel); sin embargo, el uso de otros productos, como las inyecciones y el polvo granular ultrafino, está aumentando significativamente. En entornos experimentales y como material de calidad de investigación, desde que se descubrieron por primera vez los compuestos de tanshinona, se han aislado del Dan Shen más de 40 compuestos relacionados y más de 50 compuestos hidrofílicos. La DHTS en sí está disponible comercialmente como un aislado altamente purificado (típicamente ≥98% de pureza por HPLC) para fines de investigación y actualmente no se comercializa como suplemento dietético humano independiente en la mayoría de las jurisdicciones.

2. Uso Tradicional e Histórico

El Danshen en la Medicina Tradicional China

La DHTS es un componente del Danshen (Salvia miltiorrhiza), la hierba en la que se encuentra. El registro histórico y tradicional se aplica a esta hierba original, no al compuesto aislado. Salvia miltiorrhiza Bunge fue registrada por primera vez en el Shennong Bencao Jing (200–300 d. C., dinastía Han), la monografía medicinal más antigua de China. La raíz seca de Salvia miltiorrhiza ha sido durante mucho tiempo uno de los medicamentos herbales tradicionales más comunes; se denomina "Danshen" en China, documentada por primera vez en el Clásico de Materia Médica de Shennong.

Sus funciones tradicionales se registran como HuoXue HuaYu (promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea), YangXue AnShen (nutrir la sangre y tranquilizar la mente) y TiaoJing ZhiTong (regular la menstruación y aliviar el dolor). La raíz de S. miltiorrhiza se ha utilizado como medicina tradicional oriental en el tratamiento de la amenorrea, las enfermedades cardíacas coronarias, la angina de pecho, la inflamación y la dismenorrea.

En los libros de texto de la medicina tradicional china académica, la S. miltiorrhiza se caracteriza como un fármaco común para promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea. La hierba ha sido registrada oficialmente en la farmacopea china desde 1953. Se ha utilizado para el tratamiento de diversas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad cardíaca coronaria, el cáncer, la hepatocirrosis y la enfermedad de Parkinson.

El Danshen es una hierba tradicional china famosa que se ha utilizado clínicamente para el tratamiento de diversas enfermedades durante siglos. La medicina tradicional china danshen se ha utilizado desde hace tiempo para reducir tanto la presión arterial como la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La salvia roja (Salvia miltiorrhiza Bunge), también conocida como Danshen en chino, se ha utilizado históricamente y actualmente se emplea en combinación con otras hierbas para tratar enfermedades esqueléticas en la medicina tradicional china (MTC).

Es importante señalar que, dentro de la práctica tradicional, la DHTS nunca se aisló ni se usó como una entidad química única; más bien, era uno de los muchos componentes en preparaciones de raíz entera. La atribución de efectos tradicionales específicos a la DHTS en particular es una inferencia científica moderna derivada de estudios de fraccionamiento.

3. Constituyentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

Contexto Químico: La Familia de las Tanshinonas

Las tanshinonas son una clase de diterpenos abietánicos lipofílicos abundantes en el Danshen que poseen múltiples efectos biológicos en modelos in vitro e in vivo. Las tanshinonas son los principales ingredientes activos de la S. miltiorrhiza y exhiben actividades farmacológicas significativas, como actividad antioxidante, actividad antiinflamatoria, efectos cardiovasculares y actividad antitumoral. Las tanshinonas y sus derivados químicamente modificados poseen amplias acciones protectoras cardiovasculares y cerebrovasculares; por ejemplo, el sulfonato de sodio de la tanshinona IIA se utiliza ampliamente en la clínica para tratar a pacientes con enfermedad arterial coronaria; sus aplicaciones farmacéuticas también incluyen actividades antioxidante, antibacteriana, antiinflamatoria, antitumoral y anti-VIH.

Objetivos Moleculares de la DHTS

La DHTS tiene efectos anticancerosos, protectores cardiovasculares, antiinflamatorios, contra la enfermedad de Alzheimer y otros; se han identificado varias moléculas, como el factor inducible por hipoxia (HIF-1α), el antígeno humano R (HuR) y la acetilcolinesterasa (AChE), como posibles objetivos de la DHTS.

Inhibición de HuR (Antígeno Humano R)

Uno de los objetivos moleculares más precisamente caracterizados de la DHTS es la proteína de unión a ARN HuR. HuR es una proteína de unión a ARN que orquesta la estabilización y traducción de ARNm críticos en la inflamación y la progresión tumoral, incluido el factor de necrosis tumoral alfa (TNF). La DHTS se identificó mediante un cribado de alto rendimiento validado en un conjunto de agentes antiinflamatorios por su capacidad de evitar la formación del complejo HuR:ARN; interfiere con el paso de asociación entre HuR y el ARN con una constante de disociación en equilibrio en el rango nanomolar in vitro (Ki = 3.74 ± 1.63 nM). Es un potente inhibidor de la interacción HuR:ARN, activo en el rango bajo nanomolar, principalmente limitando la velocidad de asociación de HuR con el ARN. La DHTS impide la unión de HuR al ARN en un ensayo libre de células (Ki = 3.74 nM) e inhibe la producción de ARNm y proteína de TNF en células MCF-7.

Modulación de la Vía HIF-1α

La DHTS también modula la señalización del factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α). El análisis de la vía KEGG reveló una regulación negativa de la actividad de la vía de señalización de HIF-1α en células de endotelioma (EOMA) tras el tratamiento con DHTS. El tratamiento con DHTS causó una acumulación significativa de proteínas poliubiquitinadas y de HIF-1α, lo que indica que la DHTS podría ser un inhibidor del proteasoma que potencia la apoptosis causada por el mecanismo clásico dependiente del estrés del retículo endoplásmico (RE). La DHTS puede revertir la reprogramación metabólica en células de cáncer de colon a través de una vía de señalización mediada por PTEN/AKT/HIF-1α.

Inhibición de la Señalización de NF-κB

Se identificó a la Dihidrotanshinona I como un inhibidor de la activación de NF-κB; inhibió significativamente la expresión del gen reportero de NF-κB inducida por TNF-α de manera dependiente de la dosis, y también inhibió la fosforilación y degradación de IκBα inducida por TNF-α, así como la fosforilación y translocación nuclear de p65. Además, el pretratamiento de las células con DHTS impidió la expresión inducida por TNF-α de los genes objetivo de NF-κB, incluidos los antiapoptóticos (cIAP-1 y FLIP), de proliferación (COX-2), de invasión (MMP-9), de angiogénesis (VEGF) y de las principales citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-6 y MCP1).

Vías Apoptóticas

La DHTS induce principalmente la apoptosis intrínseca mediada por la regulación de proteínas de la familia Bcl-2 y la activación de caspasas, incluyendo la disminución del potencial de membrana mitocondrial, la inhibición de la expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-xL y Bcl-2, el aumento de proteínas proapoptóticas como p53, Bax y Bad, y la activación de las caspasas-3/7/8/9. También se involucran vías apoptóticas extrínsecas: el tratamiento con DHTS aumentó la expresión de las proteínas proapoptóticas Bax y Bad, y activó las caspasas-3, -8 y -9, lo que condujo a la escisión de PARP; la DHTS indujo una fosforilación sostenida de JNK y la expresión del ligando de Fas (FasL), y el anticuerpo bloqueante anti-Fas revirtió la muerte celular inducida por DHTS.

Estrés del Retículo Endoplásmico

La DHTS fue capaz de inducir estrés del retículo endoplásmico (RE), evidenciado por la regulación positiva de GRP78/Bip y CHOP/GADD153, así como por aumentos en las formas fosforiladas de eIF2α, JNK y las formas de empalme del ARNm de XBP1 en células de carcinoma prostático. La apoptosis inducida por DHTS se revirtió con salubrinal, un inhibidor del estrés del RE, lo que sugiere que la DHTS puede inducir la apoptosis de células de carcinoma prostático mediante la inducción de estrés del RE y/o la inhibición de la actividad del proteasoma.

Señalización AMPK/Akt/mTOR y MAPK

Un estudio investigó el efecto anticanceroso de la DHTS en términos de regulación del ciclo celular y de la vía de señalización AMPK/Akt/mTOR en células de carcinoma hepatocelular humano SK-HEP-1. El tratamiento con DHTS produjo aumentos en el número de células en la fase G0/G1, indicando un arresto del ciclo celular en G0/G1 en las células de carcinoma hepatocelular. La DHTS aumenta la fosforilación de AMPKα y la fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa, inhibiendo así la translocación de TORC2 y promoviendo la captación de glucosa.

Inhibición de la Acetilcolinesterasa

Las estructuras cristalinas de la acetilcolinesterasa humana recombinante en complejo con la dihidrotanshinona I revelan una unión específica solo al sitio periférico de la enzima. En ratones con deterioro del aprendizaje y la memoria inducido por escopolamina, la DHTS (2–4 mg/kg, p.o.) aumenta la latencia de paso en una prueba de evitación pasiva aproximadamente de 3 a 4 veces, e inhibe la acetilcolinesterasa en el homogenado cerebral (CI50 = 25 µM).

Desgranulación de Mastocitos

La DHTS inhibe la desgranulación de mastocitos RHL-2H3 con un valor de CI50 de 14.3 µM y reduce la fosforilación de tirosina de la fosfolipasa Cγ2 (PLCγ2) y de ERK.

Actividad Antiplaquetaria

La 15,16-Dihidrotanshinona I suprimió significativamente la liberación de [³H]ácido araquidónico inducida por colágeno a partir de plaquetas de conejo incorporadas, y a 50 µM inhibió ligera pero significativamente la producción de tromboxano B2 inducida por colágeno, lo que indica que la DHTS ejerce una potente actividad antiplaquetaria mediante la supresión de la movilización de calcio intracelular y la liberación de ácido araquidónico. También reduce la agregación de plaquetas de conejo lavadas inducida por colágeno (CI50 = 8.7 µM).

Antagonismo de los Receptores Metabólicos y Endocrinos

La DHTS del danshen antagonizó potentemente tanto los receptores de mineralocorticoides como los de glucocorticoides, e inhibió eficientemente la expresión de sus genes objetivo, como la ATPasa Na⁺/K⁺, la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa) y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK). Este antagonismo dual de receptores proporciona una base mecanicista propuesta para los efectos sobre la presión arterial y la glucosa en sangre.

Nrf2/HO-1 e Inhibición de la Ferroptosis

La Dihidrotanshinona I puede activar la transducción de señales Nrf2/HO-1, reducir los niveles de Fe²⁺, especies reactivas de oxígeno (ROS) y MDA, y mejorar la función mitocondrial. Una investigación in vitro mostró que la ferroptosis se redujo con la DHTS, evidenciado por una disminución en la generación de ROS lipídicas, un aumento en la expresión de GPX4 y en la relación GSH/GSSG, y una mejora en la función mitocondrial; el efecto inhibitorio de la DHTS sobre la ferroptosis disminuyó después del silenciamiento de Nrf2.

Efectos Antiangiogénicos y Vasculares

La DHTS aumentó la expresión de varias proteínas relacionadas con la apoptosis, incluidas la caspasa9, la caspasa3, PARP, AIF, BAX, el citocromo c, la caspasa8 y FADD, e inhibió significativamente la angiogénesis, según lo indicado por la reducción de la formación de tubos y la disminución de la expresión del receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR2) y de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9).

4. Evidencia Científica por Área de Uso

Nota importante de contextualización: La evidencia científica sobre la DHTS es casi en su totalidad preclínica, derivada de modelos de cultivo celular (in vitro) y animales (in vivo). Según la literatura disponible, no se han publicado ensayos clínicos registrados que investiguen específicamente la DHTS aislada en seres humanos. Todos los hallazgos mecanicistas descritos a continuación deben entenderse como generadores de hipótesis y no como evidencia de eficacia clínica establecida.

4.1 Oncología / Actividad Anticancerosa

Cáncer de Mama

La DHTS reduce la viabilidad de las células de cáncer de mama MCF-7, MDA-MB-231 y SK-BR-3 con valores de CI50 de 0.84, 0.92 y 1.2 µM, respectivamente. La DHTS es un compuesto lipofílico que ha demostrado inducir efectos antiproliferativos y apoptóticos en células de cáncer de mama. En el cáncer de mama triple negativo (CMTN), se ha demostrado que la DHTS induce efectos antiproliferativos y apoptóticos, y se estudió un efecto antimigratorio en líneas celulares de CMTN examinando los cambios en la transición epitelio-mesenquimal (EMT).

En cuanto a las células madre de cáncer de mama (CSC), la DHTS inhibe la formación de CSC, inhibió la formación de mamosferas de manera dependiente de la dosis, mostró una inhibición significativa del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto, y redujo la población de células que expresan CD44^alto/CD24^bajo y aldehído deshidrogenasa (ALDH), así como los genes relacionados con la autorrenovación Nanog, SOX2, OCT4, C-Myc y CD44. La DHTS indujo la activación de NOX5 al aumentar el calcio, y la activación de NOX5 indujo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).

En un modelo de metástasis, la DHT inhibió con mayor fuerza el crecimiento de células de cáncer de mama (MDA-MB-231, 4T1, MCF-7 y SKBR-3) que el de células epiteliales mamarias (MCF-10a); la DHT reprimió la cicatrización de heridas, la invasión y las actividades de migración de las células 4T1; y en el modelo de metástasis espontánea 4T1, la DHT (20 mg/kg) bloqueó la progresión y distribución de la metástasis en el tejido pulmonar en un 74.9%. La DHT revirtió la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) inducida por el acetato de forbol 12-miristato 13-acetato, y mejoró la metástasis inducida por NETs.

Fortaleza de la evidencia: Estos hallazgos provienen exclusivamente de estudios in vitro con líneas celulares y modelos de xenoinjerto en roedores. No existen ensayos clínicos en humanos para esta aplicación específica.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

La DHTS se extrae de Salvia miltiorrhiza Bunge, que es un alimento funcional en Asia; se investigó su efecto apoptótico en la línea celular humana de leucemia mieloide aguda (LMA) tipo III HL-60. El tratamiento con 1.5 µg/mL de DHTS aumentó la expresión de las proteínas proapoptóticas Bax y Bad, y activó las caspasas-3, -8 y -9, lo que condujo a la escisión de PARP y a la apoptosis celular; la DHTS indujo una fosforilación sostenida de JNK y la expresión de FasL; y el inhibidor específico de JNK SP600125 inhibió la escisión de caspasa-3, -8, -9 y PARP inducida por DHTS. En un modelo de ratones desnudos con xenoinjerto, 25 mg/kg de DHTS mostraron un efecto significativo en la atenuación del crecimiento tumoral de HL-60. In vivo, la DHTS a 25 mg/kg por día redujo el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón de leucemia HL-60 en un 68% en relación con el control, sin disminuir el peso corporal.

Fortaleza de la evidencia: Únicamente preclínica (in vitro y xenoinjerto murino). No hay datos en humanos.

Carcinoma Hepatocelular (CHC)

Un estudio publicado investigó el efecto anticanceroso de la DHTS en células de carcinoma hepatocelular humano SK-HEP-1, evaluando los efectos antiproliferativos mediante el ensayo de sulforodamina B. El tratamiento con DHTS resultó en un notable aumento en el número de células en la fase G0/G1. En cuanto a la señalización AMPK/mTOR, el estudio investigó el efecto anticanceroso de la DHTS en términos de regulación del ciclo celular y de la vía de señalización AMPK/Akt/mTOR en células SK-HEP-1. Trabajos anteriores demostraron que la DHTS induce la apoptosis de células de CHC HepG2 mediante la producción de especies reactivas de oxígeno y la activación de quinasas relacionadas.

Fortaleza de la evidencia: Preclínica, in vitro e in vivo. No hay datos en humanos.

Cáncer Colorrectal

La DHTS es un componente de la planta medicinal tradicional china Salvia miltiorrhiza; a una concentración tan baja como 2.5 µg/mL, inhibió significativamente la proliferación de células de cáncer colorrectal humano benignas (SW480) y malignas (SW620), según se demostró mediante análisis MTT y citometría de flujo. Se descubrió que el factor de transcripción activador (ATF)-3, un factor de transcripción de tipo cremallera de leucina básica, estaba predominantemente regulado positivamente en las células SW480 y SW620 tratadas con DHTS; esta regulación positiva fue bloqueada por un inhibidor de JNK o p38.

Fortaleza de la evidencia: Solo in vitro. No hay datos en humanos.

Cáncer de Próstata

La DHTS inhibió significativamente la proliferación de células de carcinoma de próstata humano DU145 e indujo apoptosis. La DHTS fue capaz de inducir estrés del retículo endoplásmico, evidenciado por la regulación positiva de GRP78/Bip y CHOP/GADD153, así como por aumentos en las formas fosforiladas de eIF2α, JNK y las formas de empalme del ARNm de XBP1.

Fortaleza de la evidencia: Solo in vitro. No hay datos en humanos.

Hemangioma

Se examinaron catorce compuestos principales extraídos del Danshen por su capacidad de inhibir células de hemangioma; de los 14 compuestos investigados, la DHTS fue el modulador más potente de la biología de las células EOMA. La DHTS pudo disminuir significativamente la proliferación de células EOMA induciendo apoptosis celular, lo cual fue mucho más eficaz que el propranolol in vitro. En un experimento de xenoinjerto en ratones desnudos, la DHTS (10 mg/kg) pudo inhibir significativamente el crecimiento tumoral de las células EOMA a una dosis comparable al propranolol (40 mg/kg).

Mecánicamente, la DHTS fue significativamente más eficaz en la inhibición de la proliferación del hemangioma in vitro e in vivo que el tratamiento de primera línea, el propranolol. El análisis de la vía KEGG reveló una regulación negativa de la actividad de la vía de señalización de HIF-1α en las células EOMA tras el tratamiento con DHTS.

Fortaleza de la evidencia: Solo modelos in vitro y de xenoinjerto murino. No hay ensayos clínicos en humanos.

4.2 Protección Cardiovascular y Cerebrovascular

Efectos Antiplaquetarios

La 15,16-Dihidrotanshinona I, como componente principal del Danshen, inhibe la agregación plaquetaria de conejo al suprimir la movilización de calcio intracelular (publicado en Archives of Pharmacal Research, 2008). Este mecanismo —la supresión de la liberación de ácido araquidónico dependiente de calcio y la generación de tromboxano B2— se ha caracterizado en preparaciones de plaquetas de conejo lavadas.

Fortaleza de la evidencia: Modelo de plaquetas ex vivo. No hay estudios farmacodinámicos en humanos disponibles para este compuesto aislado.

Accidente Cerebrovascular Isquémico / Neuroprotección

La DHT es una tanshinona lipofílica extraída del Danshen con diversos efectos farmacológicos; su efecto específico contra el accidente cerebrovascular isquémico se examinó utilizando ratas con isquemia cerebral inducida por oclusión permanente de la arteria cerebral media (pMCAO) y células PC12 dañadas con hidroperóxido de terc-butilo. In vitro, la ferroptosis se redujo con la DHTS, evidenciado por una disminución en la generación de ROS lipídicas, un aumento en la expresión de GPX4 y una mejora en la relación GSH/GSSG, y una mejora en la función mitocondrial; el efecto inhibitorio de la DHTS sobre la ferroptosis disminuyó después del silenciamiento de Nrf2; la DHTS aumentó significativamente la expresión de GPX4 en el modelo pMCAO.

Fortaleza de la evidencia: Modelo de accidente cerebrovascular isquémico en roedores y cultivo celular. No hay datos clínicos en humanos.

Cardioprotección

Las tanshinonas protegen a las células endoteliales vasculares al aliviar el estrés oxidativo y el daño inflamatorio y al regular los niveles de NO/ET-1; también mejoran la capacidad anticoagulante y fibrinolítica e inhiben la activación y agregación plaquetaria. A nivel de la hierba original, desde 2000 se han identificado 39 ensayos clínicos que utilizaron la S. miltiorrhiza en prescripciones de MTC sola o con otras hierbas para el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, estos ensayos evaluaron preparaciones de planta entera y no la DHTS aislada.

Fortaleza de la evidencia para la DHTS aislada: Únicamente preclínica. Existe evidencia clínica para la preparación de la hierba original, pero no para el compuesto aislado.

4.3 Actividad Antiinflamatoria

Se verificó que la DHTS ejerce un efecto antiinflamatorio a través de las cascadas de señalización TLR4/MyD88/NF-κB/MAPK en células de macrófagos RAW264.7 estimuladas con lipopolisacárido. Mediante la inhibición de HuR, la DHTS suprime la estabilización de ARNm proinflamatorios, incluido el TNF-α. La DHTS inhibe la desgranulación de mastocitos RHL-2H3 y reduce la fosforilación de tirosina de PLCγ2 y ERK, proporcionando un mecanismo antiinflamatorio antialérgico adicional.

Fortaleza de la evidencia: Solo modelos celulares in vitro. No hay evidencia clínica en humanos específica para la DHTS como agente antiinflamatorio.

4.4 Síndrome Metabólico, Diabetes y Presión Arterial

La DHTS del danshen antagonizó potentemente tanto los receptores de mineralocorticoides como los de glucocorticoides, e inhibió eficientemente la expresión de sus genes objetivo, como la ATPasa Na⁺/K⁺, la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa) y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK). Se informó que la DHTS podría ejercer efectos terapéuticos contra el síndrome metabólico; la DHTS aumenta la fosforilación de AMPKα y de la acetil-CoA carboxilasa, inhibiendo así la translocación de TORC2 y promoviendo la captación de glucosa.

Un pequeño ensayo clínico investigó el extracto de Danshen más amplio, en lugar de la DHTS aislada: en un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con hiperlipidemia e hipertensión (N=20), una dosis de extracto de raíz de S. miltiorrhiza de 1 g tres veces al día, administrada durante 28 días, no afectó los parámetros metabólicos. Sin embargo, este resultado se refiere a un extracto de raíz estandarizado y no puede atribuirse específicamente a la DHTS.

Fortaleza de la evidencia para la DHTS aislada: Principalmente trabajo mecanicista in vitro. El único ensayo cruzado pequeño evaluó el extracto completo y arrojó un resultado negativo para los resultados metabólicos; no existen ensayos en humanos específicos para la DHTS.

4.5 Enfermedad de Alzheimer y Neuroprotección

La acetilcolinesterasa es una enzima crítica que regula la neurotransmisión al degradar la acetilcolina en las sinapsis del sistema nervioso; es un objetivo importante para los fármacos terapéuticos que tratan la enfermedad de Alzheimer. Las estructuras cristalinas de la acetilcolinesterasa humana recombinante en complejo con la dihidrotanshinona I revelan que la unión de la DHTS es específica solo al sitio periférico de la enzima. En ratones con deterioro del aprendizaje y la memoria inducido por escopolamina, la DHTS (2–4 mg/kg, p.o.) aumentó la latencia de paso en una prueba de evitación pasiva en aproximadamente 3 a 4 veces e inhibió la acetilcolinesterasa en el homogenado cerebral (CI50 = 25 µM).

Fortaleza de la evidencia: Modelo conductual murino y cristalografía estructural. No hay datos clínicos en humanos para la DHTS en la enfermedad de Alzheimer.

4.6 Actividad Antibacteriana, Incluida contra Helicobacter pylori

Un estudio evaluó los efectos in vitro e in vivo de la DHTS contra cepas estándar y clínicas de H. pylori; la DHTS demostró una actividad antibacteriana eficaz contra H. pylori in vitro (CMI_50/90, 0.25/0.5 µg/mL), sin desarrollo de resistencia durante pases seriales continuos; las curvas de tiempo-muerte mostraron una fuerte actividad bactericida dependiente del tiempo para la DHTS. Entre los derivados de tanshinona, también se ha demostrado que la DHTS exhibe actividad antibacteriana moderada contra algunas bacterias grampositivas, como Bacillus subtilis y Staphylococcus aureus. La DHTS posee fuertes actividades antibacterianas y antibiopelícula in vitro contra diversas cepas estándar y resistentes a fármacos de H. pylori; los estudios de eficacia in vivo demostraron una eliminación significativa de H. pylori multirresistente, con toxicidad inhibida contra los tejidos normales, tras una dosificación de terapia dual con DHTS y un inhibidor de la bomba de protones.

No se observaron señales evidentes de seguridad o toxicidad para la DHTS en las evaluaciones tempranas de toxicidad y seguridad de dicho estudio; la DHTS podría ser un candidato principal prometedor para el desarrollo de una terapia contra H. pylori.

Fortaleza de la evidencia: Datos de concentración mínima inhibitoria in vitro y un modelo de infección murino. No hay datos clínicos en humanos. Esta representa una de las aplicaciones potenciales más interesantes desde el punto de vista biológico, dada la limitación de la resistencia a los antibióticos.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

Oncología: La DHTS ha mostrado inhibición de la proliferación celular en diversas células cancerosas, como las de colon, mama e hígado. Además, la DHT tiene una potente actividad antitumoral contra el cáncer de mama, pulmón, hígado, próstata y ovario.
Sistema cardiovascular: Se ha documentado actividad antiplaquetaria, protección endotelial vascular e inhibición de la angiogénesis en modelos preclínicos. La raíz seca del Danshen se ha utilizado durante cientos de años, principalmente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
Sistema nervioso central: La DHTS inhibe la acetilcolinesterasa y ha demostrado efectos protectores de la memoria en roedores con deterioro inducido por escopolamina, y protege contra la ferroptosis relacionada con el accidente cerebrovascular isquémico.
Sistema inmunológico/inflamatorio: La supresión de las vías NF-κB, TLR4/MyD88/MAPK, la desgranulación de mastocitos y la estabilización del TNF-α mediada por HuR sitúan a la DHTS entre los compuestos estudiados por su modulación inflamatoria.
Sistema metabólico: El antagonismo de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides y la activación de AMPK sugieren una relevancia potencial en el síndrome metabólico, aunque falta validación clínica para el compuesto aislado.
Gastrointestinal/antibacteriano: Actividad demostrada in vitro e in vivo contra H. pylori, incluidas cepas resistentes a fármacos.
Hueso: La salvia roja se ha utilizado históricamente y actualmente se emplea en combinación con otras hierbas para tratar enfermedades esqueléticas en la medicina tradicional china.

6. Dosis Reportadas en Estudios Preclínicos

No existen pautas de dosificación clínica en humanos para la DHTS aislada. Las siguientes dosis son las reportadas en estudios preclínicos específicos revisados por pares y se presentan únicamente como parámetros experimentales documentados, no como dosis recomendadas para humanos:

Xenoinjerto en roedores (modelo de leucemia): La DHTS a 25 mg/kg por día redujo el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón de leucemia HL-60 en un 68% sin disminuir el peso corporal.
Xenoinjerto de hemangioma en roedores: En un experimento de xenoinjerto en ratones desnudos, la DHTS a 10 mg/kg pudo inhibir significativamente el crecimiento tumoral de las células EOMA, comparable al propranolol a 40 mg/kg.
Modelo de memoria con escopolamina en roedores (oral): La DHTS a 2–4 mg/kg administrada oralmente aumentó la latencia de paso aproximadamente de 3 a 4 veces en ratones con deterioro de la memoria inducido por escopolamina.
Modelo de metástasis de cáncer de mama en roedores: En el modelo de metástasis espontánea 4T1, la DHTS a 20 mg/kg bloqueó la progresión de la metástasis pulmonar en un 74.9%.
Anticanceroso in vitro (cáncer de mama): Los valores de CI50 contra células MCF-7, MDA-MB-231 y SK-BR-3 fueron de 0.84, 0.92 y 1.2 µM, respectivamente.
Cáncer colorrectal in vitro: La DHTS, a una concentración tan baja como 2.5 µg/mL, inhibió significativamente la proliferación de las células de cáncer colorrectal SW480 y SW620.
Leucemia in vitro: El tratamiento con 1.5 µg/mL de DHTS activó la maquinaria apoptótica en células HL-60.
Inhibición de mastocitos in vitro: CI50 de 14.3 µM para la inhibición de la desgranulación de mastocitos.
Antiplaquetario in vitro: CI50 de 8.7 µM para la agregación plaquetaria de conejo inducida por colágeno.
Inhibición de la acetilcolinesterasa in vitro: CI50 de 25 µM en homogenado cerebral.
Antibacteriano in vitro (H. pylori): CMI50/90 contra H. pylori de 0.25/0.5 µg/mL.
Inhibición de HuR in vitro: Constante de disociación en equilibrio Ki = 3.74 ± 1.63 nM para la disrupción del complejo HuR:ARN.

En cuanto a la hierba original en un estudio en humanos, se utilizó una dosis de extracto de raíz de S. miltiorrhiza de 1 g tres veces al día durante 28 días en un pequeño ensayo clínico cruzado, aunque esto, nuevamente, se aplica al extracto complejo y no a la DHTS aislada.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

Toxicología Preclínica

En las evaluaciones tempranas de toxicidad y seguridad realizadas en el contexto de la investigación anti-H. pylori, no se observaron señales evidentes de seguridad o toxicidad para la DHTS; los autores señalaron que podría ser un candidato principal prometedor para su desarrollo. En el estudio de xenoinjerto HL-60, la DHTS a 25 mg/kg por día redujo el crecimiento tumoral sin disminuir el peso corporal en los animales tratados, lo que sugiere una ausencia de toxicidad sistémica manifiesta a esa dosis en el modelo, aunque no se han publicado datos exhaustivos de perfilado toxicológico en la literatura accesible.

Limitaciones de Lipofilicidad y Solubilidad

La DHTS tiene una solubilidad acuosa limitada, con valores de aproximadamente 0.2 mg/mL tanto en DMSO como en DMF, lo que indica una baja solubilidad en agua. Esto presenta desafíos de formulación y significa que la biodisponibilidad sistémica a partir de preparaciones orales requiere una cuidadosa consideración farmacéutica. Esta es una limitación significativa para cualquier uso futuro en humanos y una limitación reconocida en el desarrollo de fármacos a base de DHTS.

Antagonismo de los Receptores de Mineralocorticoides y Glucocorticoides

La DHTS antagonizó potentemente tanto los receptores de mineralocorticoides como los de glucocorticoides, e inhibió eficientemente la expresión de sus genes objetivo, incluidos la ATPasa Na⁺/K⁺, la G6Pasa y la PEPCK. Este amplio perfil de antagonismo de receptores implica un potencial de interacciones clínicamente relevantes que afectan el equilibrio hídrico y electrolítico, la regulación de la glucosa en sangre y la acción de las hormonas adrenocorticales. Las personas en tratamiento con corticosteroides, antagonistas de mineralocorticoides, o con insuficiencia adrenal podrían teóricamente verse afectadas, aunque ningún estudio clínico ha confirmado esto en humanos.

Potencial de Interacciones Anticoagulantes

Dada su actividad antiplaquetaria —potente actividad antiplaquetaria mediante la supresión de la movilización de calcio intracelular y la liberación de ácido araquidónico—, la DHTS, si se consume como parte de preparaciones de Danshen, podría potenciar teóricamente los efectos de los fármacos anticoagulantes y antiplaquetarios. Esta preocupación está bien documentada para la hierba original: las preparaciones que contienen Danshen tienen interacciones farmacocinéticas conocidas con la warfarina en la práctica clínica, atribuidas al metabolismo compartido por enzimas CYP, aunque estos datos de interacción farmacocinética derivan de la hierba original y de estudios con el extracto completo.

Consideraciones Antiestrogénicas / Endocrinas

Las tanshinonas como clase, incluida la DHTS, se han investigado por sus interacciones con los receptores de hormonas sexuales. La dihidrotanshinona (DHTS) es un componente de la reconocida planta medicinal tradicional china Salvia miltiorrhiza y se utiliza para tratar la enfermedad cardiovascular, la hepatitis, la inflamación y el cáncer. Dado que la DHTS actúa tanto en las vías del receptor de mineralocorticoides como en las del receptor de glucocorticoides, y dadas las similitudes estructurales dentro de la clase de los diterpenos abietánicos, su interacción con los receptores de hormonas esteroideas en un sentido más amplio merece seguimiento en cualquier desarrollo clínico futuro.

Ausencia de Datos de Seguridad en Humanos

No se han identificado estudios dedicados de seguridad de Fase I, tolerabilidad o escalada de dosis en humanos para la DHTS aislada en la literatura publicada. Todas las inferencias de seguridad actuales derivan de modelos preclínicos y de la experiencia clínica con preparaciones completas de Danshen. La brecha entre las observaciones preclínicas y los datos de seguridad validados en humanos es sustancial y representa una limitación principal de la base de evidencia actual.

Resumen de la Madurez de la Evidencia

La preponderancia de la investigación sobre la DHTS es in vitro o en modelos animales, publicada predominantemente entre 2000 y 2025. Entre los compuestos de tanshinona, la 15,16-dihidrotanshinona I ha recibido mucha atención en los últimos años; una revisión sistemática seleccionó, analizó y resumió cuidadosamente publicaciones de alta calidad relacionadas con sus efectos farmacológicos y mecanismos subyacentes. A pesar de este creciente cuerpo de literatura preclínica, la traducción a resultados clínicos en humanos aún no se ha producido para el compuesto aislado.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que 15,16-Dihidrotanshionona I puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que 15,16-Dihidrotanshionona I puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.